孤獨(dú)癥譜系障礙的神經(jīng)免疫學(xué)研究進(jìn)展,免疫學(xué)論文

孤獨(dú)癥譜系障礙的神經(jīng)免疫學(xué)研究進(jìn)展,免疫學(xué)論文內(nèi)容摘要：孤單癥譜系障礙(autismspectrumdisorder,ASD)是一組以持續(xù)的社會(huì)溝通及社會(huì)交往缺失和限制性的、重復(fù)的行為形式為特征的疾病譜。ASD病因及發(fā)病機(jī)制至今不明,宮內(nèi)感染和出生后神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育早期多種感染后可造成ASD發(fā)病的增加。病理學(xué)與血清學(xué)研究結(jié)果表示清楚在ASD患者中神經(jīng)免疫細(xì)胞、免疫分子和免疫系統(tǒng)相關(guān)基因存在分布、數(shù)量和構(gòu)造的異常,而引起神經(jīng)免疫功能失調(diào)和異常激活的免疫應(yīng)答。當(dāng)前神經(jīng)免疫系統(tǒng)功能紊亂被以為可能與ASD發(fā)病存在明顯相關(guān)性。亦有免疫治療研究有效的報(bào)道。本綜述立足于ASD神經(jīng)免疫學(xué)領(lǐng)域研究,介紹了ASD的免疫學(xué)治療方式方法,為ASD的治療提供了新的思路。本文關(guān)鍵詞語(yǔ)：孤單癥譜系障礙,神經(jīng)免疫學(xué),發(fā)病機(jī)制,免疫治療近年來(lái),孤單癥譜系障礙(autismspectrumdisorder,ASD)發(fā)病率在全球急劇上升,在美國(guó),每88名兒童中就有1名ASD兒童,但其病因和發(fā)病機(jī)制當(dāng)前仍不清楚。越來(lái)越多的研究證實(shí)ASD患者存在免疫系統(tǒng)異常,包括感染后異常免疫應(yīng)答、腦部激活的進(jìn)行性炎癥反響和免疫細(xì)胞、分子分布及數(shù)量異常。因而,ASD被以為是一種異常免疫應(yīng)答造成的系統(tǒng)性障礙。本文通過(guò)綜述ASD與免疫系統(tǒng)損傷的關(guān)系,試圖以ASD發(fā)病與神經(jīng)免疫學(xué)的相關(guān)性為出發(fā)點(diǎn),討論治療ASD的免疫學(xué)新靶點(diǎn)。1免疫因素對(duì)ASD發(fā)病的影響1.1感染與ASD的關(guān)系感染可增加ASD的發(fā)生率,且這種感染多發(fā)生在神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育早期(18月齡前),有多種病原體感染被以為是ASD發(fā)病的觸發(fā)因素。早在1964年,風(fēng)疹病毒的流行使人們初次意識(shí)到ASD與感染之間存在關(guān)聯(lián)。在風(fēng)疹病毒流行時(shí)出生的兒童,在1971年和1977年追蹤發(fā)現(xiàn)ASD發(fā)病率遠(yuǎn)高于預(yù)期。隨后,巨細(xì)胞病毒感染后和皰疹病毒腦炎后的ASD病例均相繼被報(bào)道[1,2]。另一方面,一系列回首研究發(fā)現(xiàn)ASD兒童的體內(nèi)血清中皰疹病毒抗體的滴度顯著高于普通兒童[3]。對(duì)ASD兒童在胚胎期的感染史進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn),ASD的發(fā)病很大程度上與宮內(nèi)感染相關(guān),尤其是在孕期母親感染過(guò)麻疹、腮腺炎和流感病毒后,其子代ASD發(fā)病率會(huì)顯著增高。1.2本身免疫性疾病與ASD的關(guān)系很多ASD兒童都合并一種或多種本身免疫性疾病,幾乎涵蓋了所有常見(jiàn)的本身免疫性疾病,如本身免疫性淋巴組織增生綜合征、青少年系統(tǒng)性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡。ASD兒童的家庭成員本身免疫性疾病的平均發(fā)生率遠(yuǎn)高于正常兒童的家庭成員。例如,ASD兒童母親身身免疫性疾病的患病率遠(yuǎn)高于其他育齡婦女;孕期過(guò)敏和哮喘的發(fā)病頻率也明顯增高,在妊娠中期,甚至到達(dá)普通孕婦的2倍[4]。1.3胃腸免疫學(xué)異常與ASD的發(fā)病ASD兒童存在上、下消化道的炎癥反響均有報(bào)道,在ASD兒童十二指腸活檢中粘膜淋巴細(xì)胞的密度增加和陷窩細(xì)胞增生的現(xiàn)象很常見(jiàn),有些甚至存在結(jié)腸處的免疫細(xì)胞浸潤(rùn),且消化道黏膜上皮細(xì)胞內(nèi)有IgG和補(bǔ)體C1q的沉積[5]。高達(dá)73.2%的ASD兒童存在回腸和結(jié)腸的淋巴濾泡增生(lymphonodularhyperplasia,LNH),詳細(xì)表現(xiàn)為增大的淋巴濾泡數(shù)量增加,并具有極度活潑踴躍的生發(fā)中心,且這一病理現(xiàn)象在年幼的患病兒童中更為多見(jiàn),LNH的出現(xiàn)表示清楚腸道粘膜有明顯的炎癥反響[6]。同時(shí),ASD兒童通常伴有腸道菌群失調(diào)的異常感覺(jué)和狀態(tài),在有胃腸功能異常的ASD患兒空腸處發(fā)現(xiàn)了在正常人群中不存在的薩特氏菌屬[7],這間接驗(yàn)證了ASD發(fā)病與免疫失調(diào)相關(guān)的觀點(diǎn)。2ASD發(fā)病的免疫學(xué)損傷機(jī)制2.1免疫組織細(xì)胞水平ASD兒童病理解剖提示在腦組織中有大量的炎細(xì)胞浸潤(rùn),尤其在軟腦膜和大腦半球的稀疏血管周圍有淋巴袖套構(gòu)成;同時(shí),在紋狀體和內(nèi)囊處也散在少量的淋巴袖套,但在深部白質(zhì)鮮見(jiàn);其他ASD患者在中腦平面和腦干的血管周圍也發(fā)現(xiàn)有淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)和少量的小膠質(zhì)細(xì)胞結(jié)節(jié)。而在有明顯皮質(zhì)硬化的ASD患者的病灶處可見(jiàn)充斥著豐富含鐵血核黃素的巨噬細(xì)胞和異位的增生膠質(zhì)。ASD患者的大腦皮層、白質(zhì)和小腦等部發(fā)現(xiàn)小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞均有顯著激活的表現(xiàn),且膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子水平也相應(yīng)增高,提示了神經(jīng)炎癥的存在[8],這些異常激活的膠質(zhì)細(xì)胞極大地影響了神經(jīng)元構(gòu)成和功能,這可能是導(dǎo)致ASD兒童異常行為出現(xiàn)和持續(xù)的主要原因。在ASD兒童的外周血中,無(wú)論是介入固有免疫反響還是適應(yīng)性免疫反響的免疫細(xì)胞均存在數(shù)量和比例的失調(diào)。華而不實(shí),輔助T細(xì)胞增加,細(xì)胞因子的變化提示以Th2型的輔助T細(xì)胞增加為主,而CD8+T細(xì)胞則更多的表現(xiàn)為表示出CD26的效應(yīng)T細(xì)胞[9];單核細(xì)胞對(duì)刺激和上調(diào)的活化物的反響愈加敏感,進(jìn)而分泌細(xì)胞因子增加;ASD兒童外周循環(huán)中髓樣樹(shù)突狀細(xì)胞的增加也使患兒的固有免疫反響加強(qiáng)[10]。這些免疫細(xì)胞的異常,導(dǎo)致了本身免疫和神經(jīng)免疫的失調(diào),進(jìn)而增加了ASD譜系疾病在人群中的易感性。2.2免疫分子學(xué)水平ASD的發(fā)病可能是由于抗體攻擊一種或多種腦蛋白造成的。在ASD兒童血清中存在抗腦抗體,在基底節(jié)區(qū)和前額葉同時(shí)有本身免疫復(fù)合物;另一方面,在這些兒童的母體內(nèi)發(fā)現(xiàn)有能夠攻擊其子代淋巴細(xì)胞的相關(guān)抗體和攻擊胎腦表位的抗體。而這些抗體則包括抗髓鞘堿性蛋白抗體、抗神經(jīng)軸索纖維蛋白抗體、抗膠質(zhì)纖維酸性蛋白抗體、抗神經(jīng)生長(zhǎng)因子抗體、抗腦神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子抗體、抗核抗體、抗大腦內(nèi)皮細(xì)胞抗體、抗小腦浦肯野細(xì)胞抗體等多種攻擊抗體[11]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中,孕鼠血清中存在可攻擊各階段大鼠腦組織的30kDa和一系列大于250kDa蛋白的抗體[12]。在大鼠胚鼠皮質(zhì)和小鼠腦組織中發(fā)現(xiàn)了可使小膠質(zhì)細(xì)胞受損的母體抗體[13]。ASD兒童體內(nèi)相關(guān)神經(jīng)遞質(zhì)及調(diào)質(zhì)的受體抗體含量均高于正常對(duì)照組,常見(jiàn)的有上調(diào)抗5-羥色胺受體抗體、抗多巴胺受體抗體和抗2腎上腺素能受體抗體[14]。ASD患者的額葉、頂葉和小腦皮質(zhì)中膠質(zhì)纖維酸性蛋白含量上升,同時(shí)可能存在增加的抗額葉、顳葉、尾狀核及小腦的IgG和IgM類型抗體[15]。ASD患者血漿免疫球蛋白水平降低,且各型免疫球蛋白比例是改變的[16]。ASD發(fā)病與白介素1-(Interleukin-1beta,IL1)及其受體表示出水平異常有關(guān)。ASD兒童靜息狀態(tài)下血清中IL1水平比正常兒童高,遭到不同刺激時(shí),其細(xì)胞內(nèi)IL1水平表示出紊亂[17]。接受LPS刺激后,IL1的水平高于正常兒童;接受toll樣受體9沖動(dòng)劑刺激時(shí),IL1水平卻低于正常兒童。ASD兒童還存在IL1受體拮抗劑(interleukin-1receptorantagonist,IL-1ra)增加的現(xiàn)象[18]。IL1表示出紊亂可誘導(dǎo)中樞神經(jīng)前體細(xì)胞異常增殖,使ASD兒童腦區(qū)中出現(xiàn)一些特定的神經(jīng)增生和發(fā)育不全[19]。同時(shí),IL1受體和其受體相關(guān)蛋白的表示出水平在興奮性神經(jīng)突觸的構(gòu)成中起到部分決定作用[20]。IL-1ra增加對(duì)神經(jīng)發(fā)生、大腦構(gòu)成、記憶穩(wěn)固和行為構(gòu)成具有抑制作用?？傊?ASD兒童IL1和IL-1ra異常表示出,影響學(xué)習(xí)記憶功能和神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育,是ASD發(fā)病的一個(gè)重要機(jī)制。轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子1(transforminggrowthfactor,TGF-1)是一種調(diào)控性的細(xì)胞因子,并在控制免疫應(yīng)答中起到重要作用,而ASD患兒TGF-1的表示出異?？赡苁瞧渲虏〉闹饕?。在ASD兒童和成年人患者的血清學(xué)研究中發(fā)現(xiàn)TGF-1水平較正常人是降低的,且其降低的程度與ASD的嚴(yán)重程度成正相關(guān)[21]。與之構(gòu)成明顯比照的是,腦部病理結(jié)果提示ASD兒童腦組織TGF-1水平高于正常對(duì)照組。盡管該因子不能通過(guò)血腦屏障,但其受體卻遍布整個(gè)神經(jīng)系統(tǒng)。TGF-1水平在ASD患者是動(dòng)態(tài)變化的,遭到時(shí)間和各方面因素的影響,在大腦可能表現(xiàn)為對(duì)疾病狀態(tài)的一種保衛(wèi)性反射,可以能就是疾病的致病因素。2.3免疫相關(guān)基因水平介入編碼免疫系統(tǒng)發(fā)育和功能的重要基因假如發(fā)生拷貝數(shù)變異或單核苷酸多態(tài)性,可能會(huì)導(dǎo)致ASD發(fā)病。在ASD相關(guān)拷貝數(shù)變異和連接位點(diǎn)的紊亂途徑檢測(cè)中發(fā)現(xiàn)編碼干擾素的基因突變?yōu)榫幋aC-C趨化因子配體的基因,因此極大地影響了免疫系統(tǒng)功能[22]。在對(duì)ASD相關(guān)的單核苷酸多態(tài)性分析中,發(fā)如今免疫相關(guān)基因中,基因CD99L2、JARID2和TPO與ASD的發(fā)病關(guān)系最為密切。CD99L2編碼CD99抗原樣蛋白2,該蛋白是一種連接分子,在調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞滲出的經(jīng)過(guò)中發(fā)揮重要作用。JARID2和TPO分別編碼轉(zhuǎn)錄Jumonji同系物和甲狀腺過(guò)氧化物酶,這兩種物質(zhì)在本身免疫性疾病和炎癥反響中具有免疫調(diào)節(jié)抑制的作用[23]。一系列免疫相關(guān)基因在ASD人群中被發(fā)現(xiàn),如巨噬細(xì)胞游走抑制因子相關(guān)基因,蛋氨酸編碼酪氨酸激酶基因,絲蘇氨酸激酶C相關(guān)基因PRKCB(又稱PRKCBI),磷酸酶及張力蛋白同源基因(PTEN)和RELN基因,它們?cè)诿庖叩男盘?hào)傳遞、激活和表示出中起到關(guān)鍵的作用。3ASD的免疫療法通過(guò)研究證明由于免疫系統(tǒng)中相關(guān)基因、免疫分子數(shù)量及分布的改變,最終導(dǎo)致了免疫功能的失調(diào),引起了ASD的發(fā)病,但同時(shí)也為ASD的治療提供了一種新思路。ASD兒童在接受糖皮質(zhì)激素、轉(zhuǎn)移因子、丙球治療后其異常行為均有不同程度的糾正,表現(xiàn)為社會(huì)行為的增加、出現(xiàn)眼神溝通、鸚鵡式語(yǔ)言的消失和對(duì)指令的正確接受,語(yǔ)言能力也有顯著提高。甚至對(duì)于一些重度自閉癥患者療效更佳,但治療有效率只到達(dá)20%,且一旦停止丙球治療一些孤單癥的核心異常感覺(jué)和狀態(tài)則會(huì)再次出現(xiàn),甚至倒退至治療之前的程度[24]。具有神經(jīng)免疫調(diào)節(jié)功能的的一些抗抑郁和抗精神病藥物近來(lái)被廣為使用。利培酮和阿立哌唑作為美國(guó)食品及藥品管理局唯一被批準(zhǔn)治療ASD的兩種藥物均具有改變T細(xì)胞分化、降低小膠質(zhì)細(xì)胞激活和改善細(xì)胞因子水平等多種免疫學(xué)效應(yīng)[25]。其他諸如5-羥色胺再攝取抑制劑、乙酰膽堿酯酶抑制劑、乙酮可可堿、二甲胺四環(huán)素、D-環(huán)絲氨酸等其他藥物也對(duì)ASD的一些社會(huì)逃避行為和刻板行為有改善的作用。本文綜述了ASD神經(jīng)免疫學(xué)領(lǐng)域的新進(jìn)展,證實(shí)了免疫學(xué)因素是ASD發(fā)病的一個(gè)重要機(jī)制,同時(shí)說(shuō)明了ASD的免疫學(xué)治療方式方法,為ASD的臨床康復(fù)治療提供新的思路。以下為參考文獻(xiàn)[1]SweetenTL,PoseyDJ,McDougleCJ.Autisticdisorderinthreechildrenwithcytomegalovirusinfection[J].JournalofAutismandDevelopmentalDisorders,2004,34(5):583-586.[2]GhaziuddinM,Al-KhouriI,GhaziuddinN.Autisticsymptomsfollowingherpesencephalitis[J].EuropeanChildAdolescentPsychiatry,2002,11(3):142-146.[3]JorgensenOS,GoldschmidtVV,VestergaardBF.Herpessimplexvirus(HSV)antibodiesinchildpsychiatricpatientsandnormalchildren[J].ActaPsychiatricaScandinavica,1982,66(1):42-49.[4]CroenLA,GretherJK,YoshidaK,etal.Maternalautoimmunediseases,asthma,andallergies,andchildhoodautismspectrumdisorders:Acase-controlstudy[J].ArchivesofPediatricAdolescentMedicine,2005,159(2):151-157.[5]TorrenteF,AshwoodP,DayR,etal.SmallintestinalenteropathywithepithelialIgGandcomplementdepositioninchildrenwithregressiveautis