結(jié)合文獻(xiàn)資料和循證醫(yī)學(xué)證據(jù)介紹GEP-NELM的治療策略,腫瘤學(xué)論文

結(jié)合文獻(xiàn)資料和循證醫(yī)學(xué)證據(jù)介紹GEP-NELM的治療策略,腫瘤學(xué)論文胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤〔gastroenteropancreaticneuro-endocrineneoplasms，GEP-NENs〕肝轉(zhuǎn)移〔GEP-NELM〕發(fā)生率為20%～50%，嚴(yán)重影響病人的生活質(zhì)量與長(zhǎng)期生存。本文結(jié)合既往文獻(xiàn)資料和當(dāng)前的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)就GEP-NELM的治療策略做一介紹。1、GEP-NENs肝轉(zhuǎn)移的流行病學(xué)信息固然所有的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤〔NENs〕均有發(fā)生肝轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)，但SEER數(shù)據(jù)顯示原發(fā)于小腸、胰腺、結(jié)腸NENs出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的比例更高層次。高中分化及低分化的肝轉(zhuǎn)移病人的中位生存時(shí)間分別為33、5個(gè)月，5年總存活率＜50%，大大低于既往的預(yù)期。與歐美人群小腸NENs最為多見不同，我們國(guó)家及日本的數(shù)據(jù)顯示胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤〔pNENs〕的比例可高達(dá)29.0%～34.8%，這樣的差異為我們國(guó)家GEP-NELM的治療帶來了更多挑戰(zhàn)。2GEP-NELM的主要預(yù)后影響因素腫瘤的生物學(xué)行為是決定病人預(yù)后的最主要因素，而組織學(xué)分級(jí)和腫瘤分化程度仍然是當(dāng)前對(duì)于腫瘤生物學(xué)行為的最佳評(píng)價(jià)指標(biāo)。除此之外，TNM分期、多種臨床病理因素、治療的規(guī)劃和施行也均影響病人預(yù)后。除此之外，病人基本情況乃至醫(yī)療機(jī)構(gòu)的全面評(píng)估，對(duì)于做出恰當(dāng)?shù)闹委煵呗砸簿哂刑貏e重要的意義〔表1〕。3、GEP-NELM的治療原則除G3級(jí)病變外，在初診時(shí)所有GEP-NELM肝轉(zhuǎn)移的病人均不應(yīng)除外通過手術(shù)為主的多學(xué)科綜合治療到達(dá)治愈的可能。但單純手術(shù)治療適應(yīng)證范圍較窄，應(yīng)充分評(píng)價(jià)多種治療手段聯(lián)合應(yīng)用的可行性，在這里經(jīng)過中強(qiáng)調(diào)整體規(guī)劃，以保存病人功能性肝體積和肝功能為基礎(chǔ)，緩解病人不適異常感覺和狀態(tài)，延長(zhǎng)無病及無進(jìn)展生存時(shí)間，最終到達(dá)改善病人生存的目的。對(duì)于沒有治愈可能的病變應(yīng)根據(jù)腫瘤原發(fā)部位、神經(jīng)內(nèi)分泌異常感覺和狀態(tài)、肝臟轉(zhuǎn)移瘤負(fù)荷、病人一般狀況及既往治療等因素合理選擇姑息性治療手段，并在必要時(shí)借助局部消融、外科減瘤等手段有效緩解和控制臨床異常感覺和狀態(tài)，提高病人生活質(zhì)量。十分應(yīng)該注意的是NENs即使出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移仍有時(shí)機(jī)獲得長(zhǎng)期生存，因而，對(duì)于生物學(xué)行為良好、進(jìn)展緩慢的NENs肝轉(zhuǎn)移病例應(yīng)十分注意評(píng)價(jià)有創(chuàng)治療帶給病人的風(fēng)險(xiǎn)/獲益比，避免過度治療。4、根治性治療策略根治性手術(shù)切除為GEP-NELM病人帶來唯一的治愈時(shí)機(jī)。對(duì)于生物學(xué)行為較好的G1，G2級(jí)可切除及潛在可切除肝轉(zhuǎn)移病例應(yīng)積極采取根治性治療手段。隨著肝臟外科技術(shù)和理念的不斷進(jìn)步，肝轉(zhuǎn)移瘤可切除的指征也在逐步擴(kuò)大〔表2〕。對(duì)于復(fù)雜病例，應(yīng)結(jié)合各個(gè)中心的經(jīng)歷體驗(yàn)和手術(shù)安全性考慮，充分利用多學(xué)科治療手段，在保存足夠的功能性肝體積的前提下為病人爭(zhēng)取R0或R1手術(shù)的時(shí)機(jī)，有望明顯改善病人的預(yù)后。4.1外科手術(shù)根治性切除根治性的手術(shù)切除包括原發(fā)病變、轉(zhuǎn)移淋逢迎、肝轉(zhuǎn)移瘤和可切除的肝外轉(zhuǎn)移。固然當(dāng)前尚缺乏前瞻性的隨機(jī)對(duì)照研究來支持手術(shù)治療神經(jīng)內(nèi)分泌癌肝轉(zhuǎn)移的有效性，但多個(gè)大樣本的回首性研究及Meta分析結(jié)果均已證實(shí)，手術(shù)治療不僅能夠緩解病人異常感覺和狀態(tài)，可以有效改善病人生存，肝切除術(shù)后5年存活率46%～86%，95%的病人異常感覺和狀態(tài)可得到完全緩解。Saxena等回首性總結(jié)了29項(xiàng)研究中的1469例接受手術(shù)治療的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤肝轉(zhuǎn)移病人的臨床資料后發(fā)現(xiàn)，術(shù)后3、5、10年的總生存和無病存活率分別為83.0%、70.5%、42.0%和32.0%、29.0%、1.0%，可見固然術(shù)后復(fù)發(fā)率較高，但部分病人仍可從中獲益，到達(dá)長(zhǎng)期帶瘤生存。4.2肝移植對(duì)于高度選擇的病例，肝移植應(yīng)成為治愈性手段之一。2018年，Gedaly等對(duì)全美器官移植數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行檢索及分析后發(fā)現(xiàn)，過去20年間，共有150例神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤肝轉(zhuǎn)移病人接受了肝移植治療，5年總體存活率為49%，無復(fù)發(fā)存活率為32%，是迄今為止最大的回首性研究。肝移植的適應(yīng)證包括：G1腫瘤，肝臟轉(zhuǎn)移瘤負(fù)荷＜50%，輔助治療有效，無進(jìn)展存活期至少6個(gè)月。肝移植的禁忌證包括Ki67指數(shù)＞10%的G2、G3腫瘤，非門靜脈系統(tǒng)回流腫瘤、肝外轉(zhuǎn)移以及類癌心臟病。4.3射頻消融射頻消融等多種肝臟局部治療手段可單獨(dú)使用，亦可作為外科手術(shù)的有益補(bǔ)充，Elias等應(yīng)用手術(shù)聯(lián)合術(shù)中射頻消融治療16例病人，通過手術(shù)切除的腫瘤數(shù)目平均為15個(gè)，對(duì)于直徑＜2.5cm的散發(fā)腫瘤進(jìn)行消融治療，平均數(shù)目為10個(gè)，3年存活率可達(dá)84%。Taner等對(duì)94例神經(jīng)內(nèi)分泌癌肝轉(zhuǎn)移病人行肝切除術(shù)聯(lián)合術(shù)中射頻消融治療，消融病灶中位數(shù)目為3個(gè)，中位直徑為1.4cm，5年存活率達(dá)80%。因而，把握不同消融手段的優(yōu)勢(shì)，同時(shí)嚴(yán)格把握射頻適應(yīng)證，與手術(shù)有機(jī)結(jié)合將有助于提高根治性切除的比例，改善病人的預(yù)后。5、姑息性治療策略姑息性治療無論對(duì)于控制腫瘤負(fù)荷還是緩解神經(jīng)內(nèi)分泌異常感覺和狀態(tài)均有重要的意義。華而不實(shí)外科減瘤在緩解消化道局部異常感覺和狀態(tài)、預(yù)防和處理腹部并發(fā)癥等方面具有不可替代的價(jià)值。在系統(tǒng)治療方面，對(duì)于pNENs，可將系統(tǒng)化療、依維莫司、舒尼替尼等納入治療選擇。對(duì)于中腸來源的腫瘤則可考慮使用長(zhǎng)效生長(zhǎng)抑素類似物進(jìn)行長(zhǎng)期控制。其他局部治療手段如消融、動(dòng)脈參與治療［肝動(dòng)脈化療栓塞〔TACE〕或肝動(dòng)脈栓塞〔TAE〕］、PRRT等的合理選擇和應(yīng)用可能有助于改善病人的生存質(zhì)量，延長(zhǎng)帶瘤生存時(shí)間。5.1減瘤手術(shù)〔debulkingsurgery〕可有效改善神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤病人的異常感覺和狀態(tài)，也有報(bào)道可改善病人總生存時(shí)間。減瘤手術(shù)的指征為：非手術(shù)療法〔局部消融或參與治療〕無法緩解或治療失敗的神經(jīng)內(nèi)分泌異常感覺和狀態(tài)，并須明確病人一般情況良好，沒有手術(shù)禁忌證，在確保肝功能可耐受的情況下，估計(jì)可切除的整體腫瘤負(fù)荷的90%以上。充分進(jìn)行術(shù)前準(zhǔn)備有助于避免術(shù)中類癌危象的發(fā)生。對(duì)于大部分肝轉(zhuǎn)移灶無法獲得根治性切除的病人來講，怎樣處理原發(fā)病變是一個(gè)值得深切進(jìn)入討論的問題。對(duì)于中腸和后腸來源的腫瘤，十分是小腸原發(fā)的NENs，即使肝轉(zhuǎn)移灶不可切除時(shí)可以以考慮在必要時(shí)切除原發(fā)病變和局部轉(zhuǎn)移淋逢迎，這種積極的外科干涉可能在改善消化道異常感覺和狀態(tài)，緩解系膜轉(zhuǎn)移造成的系膜缺血等方面使病人獲益。甚至有多篇文獻(xiàn)提示積極切除原發(fā)灶可改善病人的長(zhǎng)期生存。固然一項(xiàng)系統(tǒng)綜述研究顯示切除胰腺原發(fā)腫瘤可以到達(dá)類似的獲益，但由于其對(duì)于手術(shù)技巧的特殊要求，以及對(duì)于手術(shù)并發(fā)癥和病死率的考慮，當(dāng)前僅能在有條件的中心選擇性的開展，無法做為常規(guī)推薦。5.2動(dòng)脈參與治療包括選擇性動(dòng)脈化療栓塞/動(dòng)脈栓塞〔TACE/TAE〕以及選擇性動(dòng)脈內(nèi)放射性微球治療〔SIRT〕。異常感覺和狀態(tài)緩解率分別達(dá)53%、100%，腫瘤有效率為35%～74%。能否聯(lián)合細(xì)胞毒性藥物其5年存活率并無顯著變化〔50%～83%vs.40%～67%〕。動(dòng)脈參與治療具有可重復(fù)、低風(fēng)險(xiǎn)的優(yōu)勢(shì)，因而具有廣闊的應(yīng)用空間。肝肺動(dòng)脈短路，門靜脈腫瘤栓塞，肝功能嚴(yán)重受損，肝轉(zhuǎn)移瘤負(fù)荷宏大以及胰十二指腸切除術(shù)后等因素為動(dòng)脈參與治療的禁忌證。5.3受體特異性的放射性核素治療〔PRRT〕該項(xiàng)治療早在1999年起便在歐洲開展，回首性研究發(fā)現(xiàn)高達(dá)70%的病例可到達(dá)穩(wěn)定病變，部分緩解率可達(dá)37%，在歐洲已經(jīng)成為生長(zhǎng)抑素受體陽性的不可切除G1～2NENs的一線治療，但該項(xiàng)治療僅在歐洲和部分美國(guó)、日本的中心可用，因而，對(duì)我們國(guó)家病人沒有實(shí)際意義。5.4系統(tǒng)化療GEP-NENs肝轉(zhuǎn)移對(duì)化療能否敏感這一問題答案:取決于對(duì)于病人的挑選或稱系統(tǒng)化療適應(yīng)證的選擇。一般來講系統(tǒng)化療對(duì)于轉(zhuǎn)移性及局部進(jìn)展期胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤具有較高的有效率〔39%～70%〕，而來自中腸的NEN對(duì)于化療反響較差。轉(zhuǎn)移性G3級(jí)腫瘤無論其組織來源于何處均首選系統(tǒng)化療，方案則參照小細(xì)胞肺癌的EP方案〔依托泊苷+順鉑〕，可獲得高達(dá)67%的緩解率，而對(duì)于高分化的類癌，其緩解率僅為7%。5.5靶向藥物治療當(dāng)前兩項(xiàng)多中心、隨機(jī)、對(duì)照、雙盲Ⅲ期靶向藥物臨床研究均以進(jìn)展期不能手術(shù)切除或轉(zhuǎn)移性的G1～2級(jí)胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤作為研究對(duì)象。Raymond等的研究納入171例病人，對(duì)照了舒尼替尼〔37.5mg/d〕與安心撫慰劑治療發(fā)現(xiàn)，治療組病人的中位無進(jìn)展生存時(shí)間為11.4個(gè)月，而安心撫慰劑組僅為5.5個(gè)月〔P0.001〕。RADI-ANT-3研究納入410例病人，對(duì)照了依維莫司〔10mg/d〕與安心撫慰劑治療發(fā)現(xiàn)，依維莫司組和安心撫慰劑組的中位無進(jìn)展生存時(shí)間分別為11.0個(gè)月和4.6個(gè)月〔P0.001〕。5.6生物活性藥物治療生物治療包括干擾素和生長(zhǎng)抑素類似物兩大類。當(dāng)前僅有少量的臨床證據(jù)提示干擾素在神經(jīng)內(nèi)分泌異常感覺和狀態(tài)方面具有一定的控制作用，但其不良反響發(fā)生率較高，應(yīng)用和推廣遭到限制。PROMID研究顯示：與安心撫慰劑相比，長(zhǎng)效奧曲肽組無疾病進(jìn)展時(shí)間顯著延長(zhǎng)〔14.3vs.6.0個(gè)月，P=0.000037〕，初次證實(shí)了長(zhǎng)效奧曲肽除了能夠很好的控制腫瘤的神經(jīng)內(nèi)分泌異常感覺和狀態(tài)外還抑制中腸來源的高分化的轉(zhuǎn)移性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的生長(zhǎng)。6、術(shù)后輔助治療進(jìn)展當(dāng)前沒有關(guān)于術(shù)后輔助治療的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，各個(gè)中心多根據(jù)自個(gè)的臨床經(jīng)歷體驗(yàn)和習(xí)慣形式進(jìn)行，當(dāng)前沒有術(shù)后使用長(zhǎng)效奧曲肽或化療藥物進(jìn)行輔助治療的經(jīng)歷體驗(yàn)值得推薦。7、隨訪對(duì)于病理分級(jí)為G1、G2的GEP-NELM病人來講，根治性切除術(shù)后仍有必要每3～6個(gè)月接受復(fù)查。G3腫瘤惡性程度極高，易于早期復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，因而，推薦更為積極的每2～3個(gè)月進(jìn)行1次術(shù)后復(fù)查。檢查手段主要包括B超、CT或MRI等斷層掃描、必要時(shí)能夠應(yīng)用生長(zhǎng)抑素受體顯像〔SRI〕。胃鏡對(duì)于易于局部復(fù)發(fā)的胃神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤具有重要意義。同時(shí)，血漿CgA水平被以為與腫瘤負(fù)荷、治療效果和復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移等因素關(guān)系密切。但由于干擾因素較多、檢測(cè)困難等因素，當(dāng)前還不能大規(guī)模應(yīng)用于臨床。在CgA正常的病例能夠考慮NSE的監(jiān)測(cè)。總之，GEP-NENs的發(fā)病率近年來顯著增高，但與之相應(yīng)的臨床和基礎(chǔ)研究仍缺乏高等級(jí)的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。總體來講GEP-NENs的生物學(xué)行為相對(duì)較好，但根據(jù)原發(fā)部位不同和病理分級(jí)的差異其腫瘤異質(zhì)性較強(qiáng)。發(fā)生肝轉(zhuǎn)移的NENs病人仍有獲得長(zhǎng)期生存甚至治愈的時(shí)機(jī)。迄今為止外科手術(shù)仍然是NENs肝轉(zhuǎn)移唯一的治愈性手段。接受根治性手術(shù)后，多數(shù)病人仍將出現(xiàn)肝臟局部復(fù)發(fā)和肝外臟器轉(zhuǎn)移。因而，選擇性動(dòng)脈參與、消