失眠診斷與思諾思臨床應用

失眠診斷與思諾思臨床應用睡眠基本知識睡眠一種意識相對不清以及隨意運動肌肉處于靜息情況下的生理狀態(tài)，需要進行周期性循環(huán)睡眠是健康的重要組成部分機體復原大腦對白天的經(jīng)歷進行整合和鞏固(記憶、學習)我們并非為了睡眠而睡眠，而是為了第二天能保持清醒和活力睡眠影響人們的健康和生活質量睡眠結構正常睡眠周期分5個階段非快動眼睡眠(NREM)淺睡眠，1/2期睡眠深睡眠，3/4期睡眠快動眼睡眠(REM)每個周期90-110分鐘每晚有4-5個周期睡眠結構

1期睡眠，占總睡眠時間約5%處于半睡半醒之間眼球活動緩慢肌肉活動放緩易被喚醒2期睡眠，占總睡眠時間約50%大腦活動減慢呼吸均勻眼動停止睡眠結構

3/4期睡眠，占總睡眠時間約25%對恢復體力起重要作用肌肉活動消失很難喚醒快動眼睡眠，占總睡眠時間約20%大腦對白天的經(jīng)驗進行整合呼吸加快、變淺、不規(guī)則眼球向各方向快速跳動，肢體肌肉暫時癱瘓CCMD-3失眠癥狀標準(1)以失眠為唯一癥狀(2)極度關注失眠結果優(yōu)勢觀念嚴重標準:因對睡眠數(shù)量,質量不滿引起苦惱及社會功能受損.病程標準:至少每周三次已一個月失眠分類一過性失眠短期失眠慢性失眠一過性失眠

持續(xù)少于1周常由突然的壓力或環(huán)境改變引起常見的突發(fā)因素包括陌生的睡眠環(huán)境情景壓力突然患病工作倒班跨時區(qū)旅行藥物作用，如尼古丁、咖啡因短期失眠

多于1周、少于3周常由下列較嚴重的因素引起喪偶身體疾病/住院感情創(chuàng)傷疼痛較大的生活壓力婚姻遷居慢性失眠

持續(xù)時間超過3周常與身體或精神疾病有關由酒精或藥物濫用引起對全科醫(yī)生處持續(xù)失眠患者的2年隨訪1多數(shù)失眠是慢性疾病020406080100%慢性失眠者輕度失眠嚴重失眠失眠(DSM-III-R)老年，入睡難老年，維持睡眠難Gangulietal.1996;Hohagenetal.1993;KatzandMcHorney199859%83%53%75%69%失眠問題 2/3的(53to83%)失眠為慢性疾病，需要長期治療

Gangulietal.1996;Hohagenetal.1993;KatzandMcHorney19981 長期每日用催眠藥(>4周)增加產(chǎn)生藥物依賴的危險

WorldPsychiatricAssociation1992

72%的失眠者有非夜間的睡眠訴說

Jooste2000 2/3的失眠(49to83%)患者的訴說多變

Hohagenetal.1994

23關注不必要的每日和長期服用催眠藥

服用催眠藥

按照患者的睡眠訴說服用

?僅在出現(xiàn)癥狀時

?

每日,不提倡

非每日/間斷

=按需治療治療的新方法Hajak2001WHO失眠藥物的治療原則最小有效劑量間隙治療短期使用失眠的處理原則

藥物按需治療

與心理行為治療聯(lián)合

改善60-70%

有效治愈20-30%

長期療效>1年Espieetal.1989;Lacks&Morin1992;Morinetal.1989,1994;Murtagh&Greenwood1995長期心理行為治療有效非藥物治療的薈萃分析和綜述全球性廣泛應用的促進睡眠的藥物1. 非苯二氮卓類催眠藥 –咪唑吡啶[唑吡坦] –扎來普隆 –環(huán)吡咯酮2. 苯二氮卓類催眠藥[Lormetazepam,Temazepam,Midazolam,Estazolam,Flunitrazepametc.]3. 其他

催眠性抗抑郁劑,神經(jīng)安定劑,抗組氨劑,激素,草藥有效和安全的藥是什么？?服用

催眠藥

感到可能睡不好，上床前15分鐘

上床后30分鐘不能入睡

夜間醒后不能再入睡，在預定起床時間前5小時按需用催眠藥治療原則Hajak20011.促進

如睡2.保持睡眠3.長期療效無耐受性4.廣的治療范圍(過量無中毒)5.改善睡眠質量6.保持或恢復正常的睡眠結構7.提高白天的

良好感和競爭性8.無殘留效應9.無

不良反應10.無藥物相互作用11.不引起濫用

或依賴12.沒有撤藥

或反跳效應EuropeanExpertsEvaluationofSleepPromotingAgents,Germany1999理想的安眠藥標準催眠藥物依賴和撤藥反應處理1.撤藥綜合癥(>6個月者占20%)(1)尋藥行為(2)知覺過敏(光,聽,痛)(3)全身不適(酸痛,厭食,體重減輕)(4)心理反應失眠-焦慮,緊張和不安(5)嚴重者出現(xiàn)抽搐或精神病2.預防(1)使用時間限制在2-4周之內(2)存在焦慮,憂郁者撤藥前使用抗抑郁藥(3)撤藥過程8-12周(4)重復解釋,保證,監(jiān)督(5)改用非苯二氮卓類藥

思諾思?的化學結構咪唑吡啶類酒石酸唑吡坦思諾思?的藥代學特點迅速從腸胃道吸收：Tmax=1.6小時半衰期短：T1/2=2.5小時代謝產(chǎn)物無活性下列人群使用時注意老年人：劑量減少腎功能障礙：無需劑量調整肝功能障礙：減量使用思諾思?臨床藥理學非苯二氮卓類的化學結構快速起效，短半衰期藥物，僅2.4小時不影響睡眠結構有利于GABA能傳遞唑吡坦特異性選擇GABA-A受體復合物的中產(chǎn)生催眠作用的1受體亞型催眠作用遠遠大于其他藥理學作用極小的依賴及耐受反復用藥不產(chǎn)生蓄積作用思諾思?作用機制選擇性作用于-氨基丁酸/苯二氮卓復合物上的1受體1受體：催眠作用2受體：肌肉松弛、抗焦慮、抗驚厥作用3受體：作用至今不明，估計與肌肉松弛作用相關使-氨基丁酸受體對-氨基丁酸位點A的親和力得到增強來自腦的興奮性沖動得以抑制導入睡眠****%改變-15-55152535451-23-45-67-8唑比坦按需治療對慢性失眠者很有效*

p<0.008

唑比坦按需治療

安慰劑按需用研究周數(shù)治療效果(CGI)Walshetal.,200002468101-23-45-67-8每2周的藥片數(shù)研究周數(shù)

唑比坦按需治療安慰劑按需用服用藥片Walshetal.,Sleep,2000患者長期用藥量少57020406080100

無改善睡眠困難的患者評估%患者412396523安慰劑按需用唑比坦按需治療P<0.0001Krystaletal.,SleepSuppl,20023月:唑比坦按需治療有效明顯改善輕-中度改善唑比坦

有效好/很好一般/差/很差87.6%12.4%有效性(CGI)4周治療;5mg(12.1%),10mg(74.8%),20mg(2.4%)HajakandBandelow,1998上市后觀察(N=16,944)惡心無力頭暈總體惡夢頭痛激越致命事件1.50.20.20.10.10.10.10.0%

不良反應發(fā)生率>0.099%唑比坦

安全上市后觀察(N=16,944)HajakandBandelow,1998思諾思有效性分鐘睡眠滯后期總睡眠時間分鐘J.K.Walshetal.HumanPsychopharmacology1998;13:191-198?思諾思有效性

女性失眠患者(PSG)分鐘睡眠滯后期夜醒次數(shù)次數(shù)總睡眠時間分鐘A.Bessetetal.,DrugsExpClinRes1995,21;(4):161-169(n=1188)?思諾思不影響自然的睡眠結構

老年失眠患者安慰劑思諾思第30天思諾思第90天思諾思第180天*******************p<0.001**p<0.005***p<0.02D.Legeretal.ArchivesofGerontologyandGeriatrics,1999;29:165-173

????思諾思保持白天認知功能字數(shù)立即回憶延遲回憶字數(shù)A.Vermeerenetal.ActaTherapeutica1995;21:47-64(n=1112)?思諾思?與安定類藥物療效比較

暫時性失眠效果客觀評定(PSG)：單次使用藥物后7.5小時Erman,SleepReseach,1995*與安慰劑相比,具有顯著性差異(p<0.01)思諾思?：失眠治療的療效好/非常好一般/不好/壞87.6%12.4%醫(yī)師對療效的評估4周治療;5mg(12.1%),10mg(74.8%),20mg(2.4%)Hajak&Bandelow,IntClinPsychopharmacol13,1999%上市后臨床研究（N=16，944）>10年的臨床使用經(jīng)驗>80多個國家上市76,000多例參加140項臨床試驗

全球已使用約100億的失眠治療夜唑比坦

被廣泛證明Darcourtetal.,1999;HolmandGoa,2000

“唑吡坦在失眠病人中具有非常好的耐受性”

Review:Holm&Goa,Drugs59,2000

(inrecommendeddose)

自發(fā)的副反應報道主要集中在--鎮(zhèn)靜(睡意,頭暈)

-2/3的情況發(fā)生在治療的第一個星期增加劑量僅產(chǎn)生很少的療效增加，卻會增加副反應發(fā)生風險老年人中的劑量必須減少唑吡坦安全特性結論安定類藥物依賴性的產(chǎn)生失眠焦慮癲癇耐受性依賴性反跳性失眠藥物治療繼續(xù)治療加大劑量無法終止

全球報道發(fā)生依賴性的數(shù)例報道(總共接近：20)在德國應用10年的報告：濫用(6例),戒斷癥狀(12例),依賴性（19例)

CommissionoftheGermanMedicalProfession,AdverseEventReportList,DAZ12,1999

唑吡坦不包括在全美83種最易濫用藥物的排行榜中

DepartmentofHealthandHumanServicesSubstanceAbuseandMental

HealthServicesAdminstration,1997唑吡坦依賴性/濫用可能性思諾思?與其他安眠藥物的比較藥物名稱作用受體半衰期(小時)影響睡眠結構殘余作用記憶影響耐受性依賴性反跳性失眠思諾思12.5------三唑侖1+2+32.4++++++艾司唑侖1+2+36.8-+-+++氟安定1+2+352-100+++++-咪噠唑侖1+2+32--+-+-佐匹克隆1+25-++---安定1+2+320-60++++++?思諾思?與安定類藥物比較優(yōu)勢

(如：艾司唑侖)不影響睡眠周期較少的早晨鎮(zhèn)靜作用較少的記憶影響替代安定類藥物方案GodderisJ,CluydtsR.,JSleepRes1992;I:83基線第2晚第8晚第9晚第14晚BZD1/2BZD+思諾思5mg思諾思10mgBZD:三唑侖0.25mg氯甲西泮1mg氟硝西泮1mg短期治療替代方案思諾思?與其它藥物的相互作用中樞神經(jīng)系統(tǒng)活性藥物思諾思與作用氟哌啶醇單劑量研究無藥代學和搖動