失眠診斷與思諾思臨床應(yīng)用

失眠診斷與思諾思臨床應(yīng)用睡眠基本知識睡眠一種意識相對不清以及隨意運(yùn)動(dòng)肌肉處于靜息情況下的生理狀態(tài)，需要進(jìn)行周期性循環(huán)睡眠是健康的重要組成部分機(jī)體復(fù)原大腦對白天的經(jīng)歷進(jìn)行整合和鞏固(記憶、學(xué)習(xí))我們并非為了睡眠而睡眠，而是為了第二天能保持清醒和活力睡眠影響人們的健康和生活質(zhì)量睡眠結(jié)構(gòu)正常睡眠周期分5個(gè)階段非快動(dòng)眼睡眠(NREM)淺睡眠，1/2期睡眠深睡眠，3/4期睡眠快動(dòng)眼睡眠(REM)每個(gè)周期90-110分鐘每晚有4-5個(gè)周期睡眠結(jié)構(gòu)

1期睡眠，占總睡眠時(shí)間約5%處于半睡半醒之間眼球活動(dòng)緩慢肌肉活動(dòng)放緩易被喚醒2期睡眠，占總睡眠時(shí)間約50%大腦活動(dòng)減慢呼吸均勻眼動(dòng)停止睡眠結(jié)構(gòu)

3/4期睡眠，占總睡眠時(shí)間約25%對恢復(fù)體力起重要作用肌肉活動(dòng)消失很難喚醒快動(dòng)眼睡眠，占總睡眠時(shí)間約20%大腦對白天的經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行整合呼吸加快、變淺、不規(guī)則眼球向各方向快速跳動(dòng)，肢體肌肉暫時(shí)癱瘓CCMD-3失眠癥狀標(biāo)準(zhǔn)(1)以失眠為唯一癥狀(2)極度關(guān)注失眠結(jié)果優(yōu)勢觀念嚴(yán)重標(biāo)準(zhǔn):因?qū)λ邤?shù)量,質(zhì)量不滿引起苦惱及社會(huì)功能受損.病程標(biāo)準(zhǔn):至少每周三次已一個(gè)月失眠分類一過性失眠短期失眠慢性失眠一過性失眠

持續(xù)少于1周常由突然的壓力或環(huán)境改變引起常見的突發(fā)因素包括陌生的睡眠環(huán)境情景壓力突然患病工作倒班跨時(shí)區(qū)旅行藥物作用，如尼古丁、咖啡因短期失眠

多于1周、少于3周常由下列較嚴(yán)重的因素引起喪偶身體疾病/住院感情創(chuàng)傷疼痛較大的生活壓力婚姻遷居慢性失眠

持續(xù)時(shí)間超過3周常與身體或精神疾病有關(guān)由酒精或藥物濫用引起對全科醫(yī)生處持續(xù)失眠患者的2年隨訪1多數(shù)失眠是慢性疾病020406080100%慢性失眠者輕度失眠嚴(yán)重失眠失眠(DSM-III-R)老年，入睡難老年，維持睡眠難Gangulietal.1996;Hohagenetal.1993;KatzandMcHorney199859%83%53%75%69%失眠問題 2/3的(53to83%)失眠為慢性疾病，需要長期治療

Gangulietal.1996;Hohagenetal.1993;KatzandMcHorney19981 長期每日用催眠藥(>4周)增加產(chǎn)生藥物依賴的危險(xiǎn)

WorldPsychiatricAssociation1992

72%的失眠者有非夜間的睡眠訴說

Jooste2000 2/3的失眠(49to83%)患者的訴說多變

Hohagenetal.1994

23關(guān)注不必要的每日和長期服用催眠藥

服用催眠藥

按照患者的睡眠訴說服用

?僅在出現(xiàn)癥狀時(shí)

?

每日,不提倡

非每日/間斷

=按需治療治療的新方法Hajak2001WHO失眠藥物的治療原則最小有效劑量間隙治療短期使用失眠的處理原則

藥物按需治療

與心理行為治療聯(lián)合

改善60-70%

有效治愈20-30%

長期療效>1年Espieetal.1989;Lacks&Morin1992;Morinetal.1989,1994;Murtagh&Greenwood1995長期心理行為治療有效非藥物治療的薈萃分析和綜述全球性廣泛應(yīng)用的促進(jìn)睡眠的藥物1. 非苯二氮卓類催眠藥 –咪唑吡啶[唑吡坦] –扎來普隆 –環(huán)吡咯酮2. 苯二氮卓類催眠藥[Lormetazepam,Temazepam,Midazolam,Estazolam,Flunitrazepametc.]3. 其他

催眠性抗抑郁劑,神經(jīng)安定劑,抗組氨劑,激素,草藥有效和安全的藥是什么？?服用

催眠藥

感到可能睡不好，上床前15分鐘

上床后30分鐘不能入睡

夜間醒后不能再入睡，在預(yù)定起床時(shí)間前5小時(shí)按需用催眠藥治療原則Hajak20011.促進(jìn)

如睡2.保持睡眠3.長期療效無耐受性4.廣的治療范圍(過量無中毒)5.改善睡眠質(zhì)量6.保持或恢復(fù)正常的睡眠結(jié)構(gòu)7.提高白天的

良好感和競爭性8.無殘留效應(yīng)9.無

不良反應(yīng)10.無藥物相互作用11.不引起濫用

或依賴12.沒有撤藥

或反跳效應(yīng)EuropeanExpertsEvaluationofSleepPromotingAgents,Germany1999理想的安眠藥標(biāo)準(zhǔn)催眠藥物依賴和撤藥反應(yīng)處理1.撤藥綜合癥(>6個(gè)月者占20%)(1)尋藥行為(2)知覺過敏(光,聽,痛)(3)全身不適(酸痛,厭食,體重減輕)(4)心理反應(yīng)失眠-焦慮,緊張和不安(5)嚴(yán)重者出現(xiàn)抽搐或精神病2.預(yù)防(1)使用時(shí)間限制在2-4周之內(nèi)(2)存在焦慮,憂郁者撤藥前使用抗抑郁藥(3)撤藥過程8-12周(4)重復(fù)解釋,保證,監(jiān)督(5)改用非苯二氮卓類藥

思諾思?的化學(xué)結(jié)構(gòu)咪唑吡啶類酒石酸唑吡坦思諾思?的藥代學(xué)特點(diǎn)迅速從腸胃道吸收：Tmax=1.6小時(shí)半衰期短：T1/2=2.5小時(shí)代謝產(chǎn)物無活性下列人群使用時(shí)注意老年人：劑量減少腎功能障礙：無需劑量調(diào)整肝功能障礙：減量使用思諾思?臨床藥理學(xué)非苯二氮卓類的化學(xué)結(jié)構(gòu)快速起效，短半衰期藥物，僅2.4小時(shí)不影響睡眠結(jié)構(gòu)有利于GABA能傳遞唑吡坦特異性選擇GABA-A受體復(fù)合物的中產(chǎn)生催眠作用的1受體亞型催眠作用遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于其他藥理學(xué)作用極小的依賴及耐受反復(fù)用藥不產(chǎn)生蓄積作用思諾思?作用機(jī)制選擇性作用于-氨基丁酸/苯二氮卓復(fù)合物上的1受體1受體：催眠作用2受體：肌肉松弛、抗焦慮、抗驚厥作用3受體：作用至今不明，估計(jì)與肌肉松弛作用相關(guān)使-氨基丁酸受體對-氨基丁酸位點(diǎn)A的親和力得到增強(qiáng)來自腦的興奮性沖動(dòng)得以抑制導(dǎo)入睡眠****%改變-15-55152535451-23-45-67-8唑比坦按需治療對慢性失眠者很有效*

p<0.008

唑比坦按需治療

安慰劑按需用研究周數(shù)治療效果(CGI)Walshetal.,200002468101-23-45-67-8每2周的藥片數(shù)研究周數(shù)

唑比坦按需治療安慰劑按需用服用藥片Walshetal.,Sleep,2000患者長期用藥量少57020406080100

無改善睡眠困難的患者評估%患者412396523安慰劑按需用唑比坦按需治療P<0.0001Krystaletal.,SleepSuppl,20023月:唑比坦按需治療有效明顯改善輕-中度改善唑比坦

有效好/很好一般/差/很差87.6%12.4%有效性(CGI)4周治療;5mg(12.1%),10mg(74.8%),20mg(2.4%)HajakandBandelow,1998上市后觀察(N=16,944)惡心無力頭暈總體惡夢頭痛激越致命事件1.50.20.20.10.10.10.10.0%

不良反應(yīng)發(fā)生率>0.099%唑比坦

安全上市后觀察(N=16,944)HajakandBandelow,1998思諾思有效性分鐘睡眠滯后期總睡眠時(shí)間分鐘J.K.Walshetal.HumanPsychopharmacology1998;13:191-198?思諾思有效性

女性失眠患者(PSG)分鐘睡眠滯后期夜醒次數(shù)次數(shù)總睡眠時(shí)間分鐘A.Bessetetal.,DrugsExpClinRes1995,21;(4):161-169(n=1188)?思諾思不影響自然的睡眠結(jié)構(gòu)

老年失眠患者安慰劑思諾思第30天思諾思第90天思諾思第180天*******************p<0.001**p<0.005***p<0.02D.Legeretal.ArchivesofGerontologyandGeriatrics,1999;29:165-173

????思諾思保持白天認(rèn)知功能字?jǐn)?shù)立即回憶延遲回憶字?jǐn)?shù)A.Vermeerenetal.ActaTherapeutica1995;21:47-64(n=1112)?思諾思?與安定類藥物療效比較

暫時(shí)性失眠效果客觀評定(PSG)：單次使用藥物后7.5小時(shí)Erman,SleepReseach,1995*與安慰劑相比,具有顯著性差異(p<0.01)思諾思?：失眠治療的療效好/非常好一般/不好/壞87.6%12.4%醫(yī)師對療效的評估4周治療;5mg(12.1%),10mg(74.8%),20mg(2.4%)Hajak&Bandelow,IntClinPsychopharmacol13,1999%上市后臨床研究（N=16，944）>10年的臨床使用經(jīng)驗(yàn)>80多個(gè)國家上市76,000多例參加140項(xiàng)臨床試驗(yàn)

全球已使用約100億的失眠治療夜唑比坦

被廣泛證明Darcourtetal.,1999;HolmandGoa,2000

“唑吡坦在失眠病人中具有非常好的耐受性”

Review:Holm&Goa,Drugs59,2000

(inrecommendeddose)

自發(fā)的副反應(yīng)報(bào)道主要集中在--鎮(zhèn)靜(睡意,頭暈)

-2/3的情況發(fā)生在治療的第一個(gè)星期增加劑量僅產(chǎn)生很少的療效增加，卻會(huì)增加副反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)老年人中的劑量必須減少唑吡坦安全特性結(jié)論安定類藥物依賴性的產(chǎn)生失眠焦慮癲癇耐受性依賴性反跳性失眠藥物治療繼續(xù)治療加大劑量無法終止

全球報(bào)道發(fā)生依賴性的數(shù)例報(bào)道(總共接近：20)在德國應(yīng)用10年的報(bào)告：濫用(6例),戒斷癥狀(12例),依賴性（19例)

CommissionoftheGermanMedicalProfession,AdverseEventReportList,DAZ12,1999

唑吡坦不包括在全美83種最易濫用藥物的排行榜中

DepartmentofHealthandHumanServicesSubstanceAbuseandMental

HealthServicesAdminstration,1997唑吡坦依賴性/濫用可能性思諾思?與其他安眠藥物的比較藥物名稱作用受體半衰期(小時(shí))影響睡眠結(jié)構(gòu)殘余作用記憶影響耐受性依賴性反跳性失眠思諾思12.5------三唑侖1+2+32.4++++++艾司唑侖1+2+36.8-+-+++氟安定1+2+352-100+++++-咪噠唑侖1+2+32--+-+-佐匹克隆1+25-++---安定1+2+320-60++++++?思諾思?與安定類藥物比較優(yōu)勢

(如：艾司唑侖)不影響睡眠周期較少的早晨鎮(zhèn)靜作用較少的記憶影響替代安定類藥物方案GodderisJ,CluydtsR.,JSleepRes1992;I:83基線第2晚第8晚第9晚第14晚BZD1/2BZD+思諾思5mg思諾思10mgBZD:三唑侖0.25mg氯甲西泮1mg氟硝西泮1mg短期治療替代方案思諾思?與其它藥物的相互作用中樞神經(jīng)系統(tǒng)活性藥物思諾思與作用氟哌啶醇單劑量研究無藥代學(xué)和搖動(dòng)