抗甲狀腺藥物和肝損害

抗甲狀腺藥物和肝損害藥物性肝病,又稱為藥物性肝損害（Druginducedliverinjury,DILI）

1、流行病學(xué)2、藥物性肝病的發(fā)病機(jī)理3、藥物性肝病的臨床特點(diǎn)和類型4、藥物性肝病的診斷5、抗甲狀腺藥物與肝損害6、治療原則損肝藥物高達(dá)1000多種，幾乎遍及各類藥物包括抗生素、抗結(jié)核藥、抗真菌藥、降血脂藥、解熱鎮(zhèn)痛藥以及中草藥。進(jìn)入21世紀(jì)，藥品+保健品>3萬種；加上食品添加劑和環(huán)境污染物，人類暴露于6萬種以上化學(xué)物質(zhì)威脅中。藥物性肝病占住院黃疸患者的2～5%、急性肝炎的10%、急性肝衰的25%，占中老年肝炎患者的40%。接受藥物治療患者住院期間約1%可發(fā)生Dili，實(shí)際人數(shù)推測(cè)可能為報(bào)道數(shù)的10-16倍以上。

EurJClinPharmacol2005,61:135

藥物性肝病—流行病學(xué)肝臟的藥物代謝藥藥物物代謝激活代謝激活（第（第11相反應(yīng)）相反應(yīng)）修復(fù)機(jī)制修復(fù)機(jī)制CYP450CYP450細(xì)胞凋亡細(xì)胞凋亡細(xì)胞死亡細(xì)胞死亡遺傳因素遺傳因素脂質(zhì)過氧化脂質(zhì)過氧化膜功能損害膜功能損害活性中間體活性中間體共價(jià)結(jié)合共價(jià)結(jié)合蛋白質(zhì)蛋白質(zhì)酶功能損害酶功能損害細(xì)胞壞死細(xì)胞壞死環(huán)境因素環(huán)境因素蛋白質(zhì)蛋白質(zhì)獲得抗原性獲得抗原性變態(tài)反應(yīng)變態(tài)反應(yīng)滅活、解毒滅活、解毒核酸核酸基因突變基因突變癌變癌變··致畸致畸（第（第22相反應(yīng)）相反應(yīng)）谷胱甘肽谷胱甘肽SS轉(zhuǎn)移酶轉(zhuǎn)移酶葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶環(huán)氧化物水解酶環(huán)氧化物水解酶穩(wěn)定代謝物穩(wěn)定代謝物藥物/毒物→氧化/還原（1相酶類）→結(jié)合反應(yīng)（2相酶類）→膽汁排泄（3相反應(yīng)）一、非免疫機(jī)制

1、毒性代謝產(chǎn)物的作用：CYP450途徑：如自由基、氧基或脂質(zhì)過氧化導(dǎo)致細(xì)胞壞死和凋亡。2、藥物性肝內(nèi)膽汁淤積：主要是肝細(xì)胞基底膜和毛細(xì)膽管的轉(zhuǎn)運(yùn)體、離子交換、鈉鉀ATP酶、肝細(xì)胞膜脂膜結(jié)構(gòu)的完整性發(fā)生改變。二、免疫機(jī)制1、藥物引起變態(tài)反應(yīng)：與肝特異性蛋白結(jié)合，ADCC2、藥物誘發(fā)CYP抗體：藥物與CYP共價(jià)結(jié)合修飾蛋白，激活TH，刺激B細(xì)胞產(chǎn)生抗體藥物性肝病—發(fā)病機(jī)理

(一)藥物性肝損害的診斷分類

1989年國(guó)際醫(yī)學(xué)科學(xué)組織理事會(huì)（CouncilforInternationalOrganizationsofMedicalScrences,CIOMS)建立，最近由FDA藥物肝毒性委員會(huì)（DrugHepatoloxicitySteeringCommittee)修訂/cder/livertor/presentations2005

肝細(xì)胞損傷型：ALT≥3ULN且≥5

膽汁淤積型：ALP≥2ULN且≤

2

混合型：ALT≥3ULN，ALP≥2ULN，2<<5

藥物性肝損害分類ALT/ULNALP/ULNALT/ULNALP/ULNALT/ULNALP/ULN藥物性肝病臨床分類

急性、亞急性慢性其它肝細(xì)胞性損傷膽汁淤積性損傷單純性炎癥性混合性損傷亞臨床性肝損傷慢性肝實(shí)質(zhì)損傷

慢性肝炎脂肪變性磷脂沉積癥肝纖維化、肝硬化慢性膽汁淤積肝內(nèi)膽汁淤積膽管硬化血管病變肝靜脈血栓靜脈閉塞性疾病紫癜性肝病 非肝硬化性門脈高壓腫瘤 Ⅰ型 Ⅱ型Ⅲ型Ⅳ型國(guó)際上有兩個(gè)常用的評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)RUCAM(RousselUclafCausalityAssesmentMethod)和CDS（ClinicalDiagnosisScale）1、了解詳細(xì)病史2、排除其他疾病3、確定病例的臨床特征4、潛伏期5、是否伴有過敏或變態(tài)反應(yīng)的表現(xiàn)

6、停藥后肝生化功能的改善

7、再度服藥是否出現(xiàn)藥物性肝病的診斷引起肝損的藥物1687起藥物性肝病起因藥分類抗生素371(21.99%）解熱鎮(zhèn)痛劑200(11.86%)消化病藥物124(7.35%)化療藥122(7.23%)心血管用藥109(6.46%)精神科用藥101(5.99%)一般市售藥97(5.75%)中藥80(4.74%)激素制劑78(4.62%)其它68(4.03%)抗過敏劑63(3.73%)抗凝藥61(3.62%)抗癌劑48(2.85%)糖尿病用藥47(2.79%)神經(jīng)科用藥30(1.78%)維生素制劑13(0.77%)抗真菌劑13(0.77%)保健藥12(0.71%)痛風(fēng)用藥12(0.71%)降血脂藥11(0.65%)非治療藥9(0.53%)呼吸病用藥6(0.36%)免疫抑制劑6(0.36%)泌尿生殖系用藥4(0.24%)骨代謝改善藥2(0.12%)多種藥物均可導(dǎo)致藥物性肝損傷抗結(jié)核藥異煙肼、利福平中草藥白蘚皮、何首烏、土三七頭孢菌素類頭孢曲松抗真菌類氟康唑、酮康唑解熱鎮(zhèn)痛藥對(duì)乙酰氨基酚、阿司匹林抗甲狀腺藥丙硫氧嘧啶、甲巰嘧啶降血脂藥阿托伐他汀、煙酸口服降糖藥阿卡波糖婦產(chǎn)科用藥乙烯雌酚、炔雌醇、他莫昔芬鎮(zhèn)痛及抗精神病藥安定、苯巴比妥、氯丙嗪、奮乃靜、丙戊酸、丙咪嗪、苯妥因、三氯雙酮抗腫瘤藥物卡莫司汀、司莫司汀、環(huán)磷酰胺王玉華.常見的引起肝損害藥與與臨床治療.中國(guó)醫(yī)刊.2007；42（11）:16－18.方新華等。細(xì)胞色素P450與藥物所致的肝損傷。肝臟2001（1）藥物性肝損傷發(fā)病基礎(chǔ)

肝毒性藥物細(xì)胞結(jié)構(gòu)破壞細(xì)胞膜破壞、膜流動(dòng)性下降膽鹽攝取下降谷胱甘肽合成下降肝細(xì)胞肝損傷膽流異常超聲CT掃描MRI、MRCP、ERCP代謝和遺傳性肝病鐵蛋白水平血漿銅藍(lán)蛋白Α1抗胰蛋白酶病毒性肝炎抗－HAVIgM、HBsAg抗HCV、抗HEV血流動(dòng)力學(xué)低血壓、休克心力衰竭脈管閉塞Dili可能酒精性肝病飲酒史酒精水平AST/ALT>2:1自身免疫性疾病抗核抗體抗平滑肌抗體Y－球蛋白甲亢是伴發(fā)肝損害發(fā)生率高的疾病1268例甲亢患者進(jìn)行的分析，其中503例患者合并甲亢性肝損害，其中甲亢性肝損害的發(fā)生率為39.7%1文獻(xiàn)報(bào)道的甲亢性肝損害發(fā)生率為45%-90%2甲亢性肝損害的發(fā)生率為39.7%Graves病是在遺傳的基礎(chǔ)上因精神和環(huán)境而誘發(fā)的器官特異性自身免疫性甲狀腺疾病，可累及包括肝臟在內(nèi)的全身多個(gè)器官，引起肝腫大，肝功能異常甚至發(fā)生黃疸、肝硬化等，統(tǒng)稱為甲亢性肝損害1.張曉霞.標(biāo)記免疫分析與臨床,2004;11(3):145-147 2.張芳,等.中國(guó)醫(yī)學(xué)研究與臨床,2008;6(8):49-54甲亢性肝損害的發(fā)病機(jī)制甲狀腺激素的直接毒性作用甲亢高代謝導(dǎo)致肝臟相對(duì)的缺氧和肝臟營(yíng)養(yǎng)不良心力衰竭及感染、休克甲亢不同程度影響肝內(nèi)各種酶的活力肝損害的發(fā)生率隨甲亢病程的延長(zhǎng)而增加病程≥6個(gè)月的肝損害患者占整體肝損害的69.0%病程≥6個(gè)月69.0%病程<6個(gè)月31.0%張曉霞.標(biāo)記免疫分析與臨床,2004;11(3):145-147甲亢性肝損害的發(fā)生率隨年齡增加而增加張曉霞.標(biāo)記免疫分析與臨床,2004;11(3):145-147甲亢治療藥物可誘發(fā)肝損害1.MalozowskiS,ChiesaA.JClinEndocrinolMetab,2010;95(7):3161-31632.AydemirS,etal.IntJClinPract,2005;59(11):1304-1308PTU是美國(guó)第三位導(dǎo)致患者肝移植的藥物對(duì)美國(guó)器官共享網(wǎng)（UNOS）數(shù)據(jù)庫(kù)中1990-2002年間270例藥物誘導(dǎo)急性肝壞死的肝移植受者進(jìn)行Cohort分析PTU誘導(dǎo)肝移植占整體藥物誘導(dǎo)肝移植的9.5%RussoMw,etal.LiverTransplantation,2004;10(8):1018-1023PTU肝毒性發(fā)生率顯著高于MMIWernerMC,etal.TheAmericanJournalofthemedicalsciences,1989;297(4):216-219MMI誘導(dǎo)肝損傷多為輕度，而PTU多為重度RivkeesSA,SzarfmanA.JClinEndocrinolMetab,2010;95:3260-3267FDA對(duì)PTU的安全性提出黑框警告！FDA建議其他治療方式（如甲巰咪唑、放射性碘或外科手術(shù)）不耐受的患者，可選擇使用丙硫氧嘧啶。因?yàn)橐延^察到在妊娠早期使用甲巰咪唑會(huì)引起先天畸形，所以丙硫氧嘧啶成為妊娠早期3個(gè)月或妊娠前患者的治療選擇。FDA藥物不良事件報(bào)告系統(tǒng)1969-2009年間報(bào)告的重度肝損害病例數(shù)藥物性肝病治療治療：立即停用有關(guān)藥物和可疑藥物（一）內(nèi)在毒性迅速促進(jìn)藥物排泄和代謝,保護(hù)肝機(jī)能。大量服用可洗胃，血透或血漿置換

(二）過敏特異性最初可有瘙癢和皮疹，嗜酸細(xì)胞＞6%

癥狀重者甚用皮質(zhì)激素黃疸患者可用UDCA(三）代謝特異性可選用抗氧化劑多個(gè)肝病防治指南中強(qiáng)調(diào)“肝保護(hù)”肝炎防治指南、酒精性肝病防治指南、藥物性肝病防治指南、非酒精性脂肪肝防治指南中均提出：保肝藥物有不同程度的抗炎、抗氧化以及保護(hù)肝細(xì)胞膜和細(xì)胞器等作用，臨床應(yīng)用這些制劑可改善肝臟生化學(xué)指標(biāo)。不宜同時(shí)應(yīng)用多種抗炎保肝藥物,以免加重肝臟負(fù)擔(dān)和因藥物問相互作用而引起的不良效應(yīng)。常見保肝藥物及其作用機(jī)制常用保肝藥物作用機(jī)制還原型谷胱甘肽解毒、抗過氧化物、抗氧自由基多烯磷脂酰膽堿生物膜（細(xì)胞膜和細(xì)胞器膜）修復(fù)甘草甜素制劑控制肝臟炎癥硫普羅寧解毒保肝、清除自由基熊去氧膽酸*促進(jìn)膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)，促進(jìn)膽石溶解和排出茵梔黃、苦黃不詳腺苷蛋氨酸轉(zhuǎn)甲基和轉(zhuǎn)硫基和轉(zhuǎn)丙氨基作用；改善肝細(xì)胞膜流動(dòng)性，保護(hù)細(xì)胞骨架，增加肝臟解毒物質(zhì)，抗炎癥介質(zhì)、細(xì)胞因子*IkegamiT，HepatolRes.2008Jan9;38(2):123-31.

**鄭培良《中國(guó)臨床醫(yī)生》2001年第29卷第4期腺苷蛋氨酸(思美泰)保護(hù)肝細(xì)胞多重機(jī)制MartinDuceetal.1988,Arias1983,Arias1986,Pisietal1990,Yousefetal.1987,1992關(guān)注保肝藥物安全性多種肝保護(hù)藥物有嚴(yán)重的不良反應(yīng)！近年來多有文獻(xiàn)報(bào)道硫普羅寧（凱西萊?）治療肝病致過敏反應(yīng)、過敏性休克死亡、頭痛頭暈等不良反應(yīng)。中藥茵梔黃注射液所致不良反應(yīng)主要為變態(tài)反應(yīng)：皮膚反應(yīng)、過敏性休克、胃腸道不良反應(yīng)等。ReducedL-glutathione.Investi