2022乳腺癌與甲狀腺癌雙原發(fā)的臨床特征及預(yù)后

2022乳腺癌與甲狀腺癌雙原發(fā)的臨床特征及預(yù)后（全文）前言多原發(fā)癌是指同一個(gè)體同時(shí)或者先后發(fā)生兩種及以上原發(fā)惡性腫瘤。根據(jù)多種腫瘤發(fā)生的時(shí)間順序分為同時(shí)性多原發(fā)癌和異時(shí)性多原發(fā)癌。近年來(lái)，多原發(fā)癌患者逐漸增多，其中，乳腺癌合并甲狀腺癌較為常見且發(fā)生率逐漸增加。有研究顯示，第一原發(fā)癌為甲狀腺癌時(shí)，最常見的第二原發(fā)癌為乳腺癌；同樣，甲狀腺癌也是乳腺癌再發(fā)第二腫瘤中最為常見的惡性腫瘤［1］。既往單中心研究曾報(bào)道，乳腺癌甲狀腺癌雙原發(fā)癌患者中，不同腫瘤時(shí)序可能有不同的機(jī)制⑵。為進(jìn)一步明確乳腺癌與甲狀腺癌雙原發(fā)癌患者的臨床病理特征和預(yù)后，比較不同腫瘤時(shí)序之間病理特征的差異，本研究中，我們回顧性分析了中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院乳腺癌和甲狀腺癌雙原發(fā)患者的臨床病理資料，現(xiàn)報(bào)道如下。資料與方法臨床資料：選取21年1月1日至2020年12月31日于我院確診為乳腺癌和甲狀腺癌或合并其他原發(fā)癌的98例患者。根據(jù)腫瘤發(fā)生時(shí)間，將患者分為⑴乳腺癌再發(fā)甲狀腺癌（乳甲）組；（2）甲狀腺癌再發(fā)乳腺癌甲乳）組；⑶乳腺癌及甲狀腺癌同時(shí)發(fā)生二者確診時(shí)間間隔在3個(gè)月內(nèi)，同時(shí)）組。所有患者均行根治性甲狀腺癌切除和乳腺癌根治性手術(shù)，術(shù)后根據(jù)病理情況決定是否輔以131I核素治療或輔助化療、放射治療、內(nèi)分泌治療和靶向治療?；€資料收集與隨訪：(1)收集患者基線資料如年齡、性別、婚姻狀況、孕產(chǎn)情況、絕經(jīng)狀態(tài)、吸煙、飲酒、家族史、確診日期、手術(shù)日期、治療方式、甲狀腺功能、腫瘤分期俘L腺癌分期及甲狀腺癌分期均采用美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)第8版分期系統(tǒng))、病理類型、雌激素受體(estrogenreceptor,ER)、孕激素受體(progesteronereceptor,PR)、人表皮生長(zhǎng)因子受體2(humanepidermalgrowthfactorreceptor2,HER-2)和Ki-67狀態(tài)等。采用電話方式隨訪，收集患者復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移及生存信息，隨訪截至2021年1月31日，隨訪8~352個(gè)月，中位隨訪時(shí)間108個(gè)月。全組98例患者中，失訪4例，失訪率為4.1%。統(tǒng)計(jì)學(xué)分析：采用SPSS24.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。呈正態(tài)分布的計(jì)量資料的比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料的比較采用x或Fisher精確檢驗(yàn)，生存分析采用Kaplan-Meier法(Logrank或Breslow檢驗(yàn))，多因素分析采用Cox風(fēng)險(xiǎn)回歸模型。所有檢驗(yàn)均為雙側(cè)檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)a=0.05。結(jié)果臨床病理特征:全組98例患者均為女性，乳甲組18例(18.4%)、甲乳組60例(61.2%),同時(shí)組20例(20.4%);第一腫瘤確診年齡為26一72歲，中位年齡47歲。雙側(cè)乳腺癌患者10例，＞3種原發(fā)惡性腫瘤患者為14例，其中其他惡性腫瘤包括肺癌8例，卵巢癌2例，子宮內(nèi)膜癌1例，結(jié)腸癌1例，未成熟畸胎瘤1例，內(nèi)胚竇瘤1例，淋巴瘤1例，乳腺纖維肉瘤1例。全組患者中，6例存在乳腺癌易感基因突變。乳甲組腫瘤發(fā)生的間隔時(shí)間為4~255個(gè)月，中位間隔時(shí)間為36.5個(gè)月；甲乳組腫瘤發(fā)生的間隔時(shí)間為4~338個(gè)月，中位間隔時(shí)間為41.5個(gè)月。全組患者臨床病理特征見表1。格麻橘駐耨征用？LH!舞否131?8014不評(píng)SJ11已指%17QD世fll1a未能豎43ID已蛔槌50B乳博癌洛樣史無(wú)BS17有131甲狀煎包耒膜史無(wú)始IB有20E我腫稽家底更無(wú)7415W243乳腺癇輯理分爆t蚣）111126173153不詳117乳膜您苛期g1IN?45&1其36.9III座H1

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iPH2.604 0.2966.786 0.1C-8D.沏0.65S2,^2 0.3M0.729 1.0D03-224 D.19D22.0B 0.131.^02 OilDG岫1Q甲狀腱邃分期1隆9116II期61不洋11閉性133陽(yáng)性SI13不i#PR旅法用性1B4陽(yáng)搟612不詳42HER-2W?網(wǎng)性的121。1

1 C3619412.072DJ2B0073S216”9060.6941。A4915O.SZfl0.7114S1211§3.而Hl鮑不詳10Aq2否知155520M曳60.141是B3§0=床滿術(shù)EE6療杏<5212302D心4$^0.1是3S6如1G合并具也腫割元瞼953劉W1G97013.103<a.0DiJt?EHittiSJE勞fls；HEftJiASJS生住因工蚤契乳甲組、甲乳組和同時(shí)組患者乳腺癌病理分級(jí)、乳腺癌術(shù)后是否放療、是否合并其他腫瘤差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.05，表1）。乳甲組比甲乳組和同時(shí)組均有更多患者合并其他惡性腫瘤均P<0.05），甲乳組與同時(shí)組患其他腫瘤差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。兩兩比較采用Bonferroni法調(diào)整a水平為0.0167,乳甲組與同時(shí)組之間乳腺癌術(shù)后放療情況差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.7），甲乳組與同時(shí)組之間乳腺癌術(shù)后放療情況差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.1）,但是乳甲組與甲乳組之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.284）預(yù)后分析：全組98例患者中，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移14例，其中2例為甲狀腺癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，12例為乳腺癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移；死亡7例，其中，因乳腺癌轉(zhuǎn)移死亡2例，甲狀腺癌轉(zhuǎn)移死亡2例，合并原發(fā)性肺癌轉(zhuǎn)移死亡1例，非腫瘤原因死亡2例。因腫瘤原因死亡患者均為甲狀腺癌再發(fā)乳腺癌者。乳甲組、甲乳組和同時(shí)組患者的死亡及復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移情況差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義均P>0.05）。影響因素分析：?jiǎn)我蛩胤治鲲@示，乳腺癌分期、ER與總生存有關(guān)均P<0.05），乳腺癌家族史、乳腺癌分期、ER與無(wú)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移有關(guān)均P<0.05），乳腺癌家族史>ER.PR狀態(tài)與甲狀腺癌特異性無(wú)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移有關(guān)均P<0.05），乳腺癌分期與乳腺癌特異性無(wú)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移有關(guān)（P<0.1，表2）。az陷廈札灘密甲取圖套眼要患者冠后K單志量i?EQK F9 PH無(wú)孰!」fl.19^6?.SEMIao1392.3酣39237lk9期11.01.01O0.C1.01?45Bfi.OLOD.ifBRA即』501M.7942化158944<0Ml〔II期13gu66.793.3&6.7im10.0Q.Q0.0gERa明性1192.3B9.292.37&.9D.Oflfi6L997明性IB72,10.137LQOQMMfi。.泌頜3謎：圖:明nan枕PU：1字童［旻體；右無(wú)翠條的懷Cox多因素分析顯示，乳腺癌家族史、ER陽(yáng)性、腫瘤確診順序是無(wú)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立影響因素(均P<0.05)。有乳腺癌家族史患者復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)更高(HR=13.793,95%CI為2.899~65.614,P=0.1);與ER陰性患者比較，ER陽(yáng)性患者復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)低(HR=0.121,95%CI為0.029~0.505,P=0.4);從腫瘤確診順序來(lái)看，與同時(shí)發(fā)生組相比，甲乳組患者復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)更低(HR=0.107,95%CI為0.203~0.506，P=0.5)，乳甲組與同時(shí)組的差別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.107，表3)。乳腺癌特異性復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移Cox多因素分析顯示，乳腺癌家族史、ER、腫瘤確診順序是影響雙原發(fā)癌患者乳腺癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立影響因素(均P<0.05)。有乳腺癌家族史患者復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)更高(HR=9.017，95%CI為1.742~46.680，P=0.9);與ER陰性患者比較，ER陽(yáng)性患者復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)低(P=0.030);從腫瘤確診順序來(lái)看，與同時(shí)組相比，甲乳組患者復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)更低(HR=0.095,95%CI為0.019~0.467，P=0.4，表4）。$3乳牌等甲戕腺逐艱味發(fā)爆肴無(wú)豆發(fā)轉(zhuǎn)尊生存影響因康的8淳因素分析垮果MR95.呼CJ無(wú)113JMN.S9A弟而N0.1ER函性陽(yáng)性解at磷部@序

10.1210.029^0.505D.CKK1甲乳用OJ070.023^.506O.OdS孰甲田QJ270407注：即：患素受再11ft*W,映寢中押甄癥理J京發(fā)金茍OS?=^異性枯蜀轉(zhuǎn)用監(jiān)昭上六豹3((率為木分為蠟果股峋因素HR站馳a電1有9.0171祀*朝Q-9明性L町性0-030同曜蛆1甲畢L蛆0.0950.519*0.^70L0D4乳甲虻。.耕10.122法：EH;ttt裁察瑩律討論近年來(lái)，乳腺癌的發(fā)病率增長(zhǎng)較快。2020年乳腺癌超過(guò)肺癌，成為我國(guó)及全球發(fā)病率最高的惡性腫瘤［3］。在多原發(fā)癌患者中，乳腺癌合并甲狀腺癌最為常見［4,5。甲狀腺和乳腺均與激素有關(guān)，內(nèi)分泌系統(tǒng)的變化與甲狀腺腫瘤和乳腺腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)。有研究顯示，乳腺癌家族史、ER狀態(tài)、PR狀態(tài)、甲狀腺激素3等與甲狀腺和乳腺腫瘤的發(fā)生有關(guān)［6,7,8］但相關(guān)研究報(bào)道較少，樣本量較小，大樣本研究局限于對(duì)美國(guó)監(jiān)測(cè)、流行病學(xué)和最終結(jié)果數(shù)據(jù)庫(kù)的探索分析，所獲臨床及病理資料有限，對(duì)不同時(shí)序的乳腺癌和甲狀腺癌雙原發(fā)癌的報(bào)道也較少。Zhang等［9］對(duì)比分析91例乳腺癌再發(fā)甲狀腺癌患者及117例甲狀腺癌再發(fā)乳腺癌患者，結(jié)果顯示，兩次腫瘤確診間隔時(shí)間乳腺癌再發(fā)甲狀腺癌組短于甲狀腺癌再發(fā)乳腺癌組，與本文研究結(jié)果一致。本研究98例患者中，ER陽(yáng)性81例，與既往研究結(jié)果一致，ER陽(yáng)性與生存及復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移有關(guān)，也為復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立影響因素［7,8。這可能與ER在雙原發(fā)癌患者中的代謝方式有關(guān)［10,11］。有研究顯示，在乳腺癌再發(fā)甲狀腺癌患者中，ER在乳腺癌和甲狀腺癌中的表達(dá)差異顯著，ER在乳腺癌再發(fā)甲狀腺癌與單發(fā)甲狀腺癌患者中表達(dá)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［12］°ER與PR在合并甲狀腺癌的乳腺癌患者中的表達(dá)高于單發(fā)乳腺癌患者［8］，說(shuō)明ER可能與甲狀腺癌的發(fā)病密切相關(guān)。ER在乳腺癌中的作用機(jī)制研究較為成熟，然而關(guān)于ER在甲狀腺癌發(fā)病機(jī)制中的作用研究較為罕見。有研究顯示，雌激素可以促進(jìn)甲狀腺癌細(xì)胞增殖，同時(shí)伴隨ERK1/2相關(guān)通路中Bcl-2蛋白水平升高及Bax蛋白水平降低，敲除ERa可減弱雌激素2(estrogen2,E2)介導(dǎo)的Bcl-2和pERK1/2的表達(dá)，而敲除ER0可增強(qiáng)E2介導(dǎo)的Bcl-2和pERK1/2的表達(dá)g，因此，ERa跟ER0的不均衡可能是導(dǎo)致甲狀腺癌發(fā)生的原因之一。ER在乳腺癌甲狀腺癌雙原發(fā)中所起的作用及具體機(jī)制仍未明確。既往對(duì)不同時(shí)序的乳腺癌甲狀腺癌雙原發(fā)研究顯示，同時(shí)性雙原發(fā)癌比異時(shí)性雙原發(fā)癌預(yù)后差，且同時(shí)性雙原發(fā)癌為無(wú)復(fù)發(fā)生存的獨(dú)立影響因素［2］。本研究顯示，與同時(shí)組患者比較，甲乳組患者的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)更低，甲乳組也是無(wú)復(fù)發(fā)生存的獨(dú)立影響因素，這種差異可能與研究的樣本量差異有關(guān)。本研究存在局限性。首先，本研究中樣本量相對(duì)國(guó)外大規(guī)模數(shù)據(jù)庫(kù)較小，且部分患者信息缺失，原因?yàn)槿橄侔┖喜⒓谞钕侔╇p原發(fā)患者相較單發(fā)腫瘤患者較少。本研究中，我們統(tǒng)計(jì)了21—2020年我院確診的任何一種腫瘤的所有雙原發(fā)癌患者，部分患者第一腫瘤確診時(shí)間較早，未能獲取相關(guān)臨床資料。但與國(guó)內(nèi)其他中心的報(bào)道比較，本研究病例數(shù)多，且本結(jié)果顯示，乳甲組有更多患者合并了第三種原發(fā)癌，既往研究中無(wú)相關(guān)報(bào)道。其次，因無(wú)法確定腫瘤的發(fā)生時(shí)序，本研究中的腫瘤時(shí)序?yàn)閮煞N腫瘤確診時(shí)序，可能與發(fā)生時(shí)序不盡一致。本研究?jī)H對(duì)臨床及病理資料進(jìn)行了回顧性分析，后續(xù)可根據(jù)本研究結(jié)果聯(lián)合其他