2022乳腺癌與甲狀腺癌雙原發(fā)的臨床特征及預后

2022乳腺癌與甲狀腺癌雙原發(fā)的臨床特征及預后（全文）前言多原發(fā)癌是指同一個體同時或者先后發(fā)生兩種及以上原發(fā)惡性腫瘤。根據(jù)多種腫瘤發(fā)生的時間順序分為同時性多原發(fā)癌和異時性多原發(fā)癌。近年來，多原發(fā)癌患者逐漸增多，其中，乳腺癌合并甲狀腺癌較為常見且發(fā)生率逐漸增加。有研究顯示，第一原發(fā)癌為甲狀腺癌時，最常見的第二原發(fā)癌為乳腺癌；同樣，甲狀腺癌也是乳腺癌再發(fā)第二腫瘤中最為常見的惡性腫瘤［1］。既往單中心研究曾報道，乳腺癌甲狀腺癌雙原發(fā)癌患者中，不同腫瘤時序可能有不同的機制⑵。為進一步明確乳腺癌與甲狀腺癌雙原發(fā)癌患者的臨床病理特征和預后，比較不同腫瘤時序之間病理特征的差異，本研究中，我們回顧性分析了中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院乳腺癌和甲狀腺癌雙原發(fā)患者的臨床病理資料，現(xiàn)報道如下。資料與方法臨床資料：選取21年1月1日至2020年12月31日于我院確診為乳腺癌和甲狀腺癌或合并其他原發(fā)癌的98例患者。根據(jù)腫瘤發(fā)生時間，將患者分為⑴乳腺癌再發(fā)甲狀腺癌（乳甲）組；（2）甲狀腺癌再發(fā)乳腺癌甲乳）組；⑶乳腺癌及甲狀腺癌同時發(fā)生二者確診時間間隔在3個月內(nèi)，同時）組。所有患者均行根治性甲狀腺癌切除和乳腺癌根治性手術，術后根據(jù)病理情況決定是否輔以131I核素治療或輔助化療、放射治療、內(nèi)分泌治療和靶向治療?；€資料收集與隨訪：(1)收集患者基線資料如年齡、性別、婚姻狀況、孕產(chǎn)情況、絕經(jīng)狀態(tài)、吸煙、飲酒、家族史、確診日期、手術日期、治療方式、甲狀腺功能、腫瘤分期俘L腺癌分期及甲狀腺癌分期均采用美國癌癥聯(lián)合委員會第8版分期系統(tǒng))、病理類型、雌激素受體(estrogenreceptor,ER)、孕激素受體(progesteronereceptor,PR)、人表皮生長因子受體2(humanepidermalgrowthfactorreceptor2,HER-2)和Ki-67狀態(tài)等。采用電話方式隨訪，收集患者復發(fā)轉移及生存信息，隨訪截至2021年1月31日，隨訪8~352個月，中位隨訪時間108個月。全組98例患者中，失訪4例，失訪率為4.1%。統(tǒng)計學分析：采用SPSS24.0軟件進行統(tǒng)計學分析。呈正態(tài)分布的計量資料的比較采用t檢驗，計數(shù)資料的比較采用x或Fisher精確檢驗，生存分析采用Kaplan-Meier法(Logrank或Breslow檢驗)，多因素分析采用Cox風險回歸模型。所有檢驗均為雙側檢驗，檢驗水準a=0.05。結果臨床病理特征:全組98例患者均為女性，乳甲組18例(18.4%)、甲乳組60例(61.2%),同時組20例(20.4%);第一腫瘤確診年齡為26一72歲，中位年齡47歲。雙側乳腺癌患者10例，＞3種原發(fā)惡性腫瘤患者為14例，其中其他惡性腫瘤包括肺癌8例，卵巢癌2例，子宮內(nèi)膜癌1例，結腸癌1例，未成熟畸胎瘤1例，內(nèi)胚竇瘤1例，淋巴瘤1例，乳腺纖維肉瘤1例。全組患者中，6例存在乳腺癌易感基因突變。乳甲組腫瘤發(fā)生的間隔時間為4~255個月，中位間隔時間為36.5個月；甲乳組腫瘤發(fā)生的間隔時間為4~338個月，中位間隔時間為41.5個月。全組患者臨床病理特征見表1。格麻橘駐耨征用？LH!舞否131?8014不評SJ11已指%17QD世fll1a未能豎43ID已蛔槌50B乳博癌洛樣史無BS17有131甲狀煎包耒膜史無始IB有20E我腫稽家底更無7415W243乳腺癇輯理分爆t蚣）111126173153不詳117乳膜您苛期g1IN?45&1其36.9III座H1

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1 C3619412.072DJ2B0073S216”9060.6941。A4915O.SZfl0.7114S1211§3.而Hl鮑不詳10Aq2否知155520M曳60.141是B3§0=床滿術EE6療杏<5212302D心4$^0.1是3S6如1G合并具也腫割元瞼953劉W1G97013.103<a.0DiJt?EHittiSJE勞fls；HEftJiASJS生住因工蚤契乳甲組、甲乳組和同時組患者乳腺癌病理分級、乳腺癌術后是否放療、是否合并其他腫瘤差異均有統(tǒng)計學意義（均P<0.05，表1）。乳甲組比甲乳組和同時組均有更多患者合并其他惡性腫瘤均P<0.05），甲乳組與同時組患其他腫瘤差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。兩兩比較采用Bonferroni法調整a水平為0.0167,乳甲組與同時組之間乳腺癌術后放療情況差異有統(tǒng)計學意義（P=0.7），甲乳組與同時組之間乳腺癌術后放療情況差異有統(tǒng)計學意義（P<0.1）,但是乳甲組與甲乳組之間差異無統(tǒng)計學意義（P=0.284）預后分析：全組98例患者中，復發(fā)轉移14例，其中2例為甲狀腺癌復發(fā)轉移，12例為乳腺癌復發(fā)轉移；死亡7例，其中，因乳腺癌轉移死亡2例，甲狀腺癌轉移死亡2例，合并原發(fā)性肺癌轉移死亡1例，非腫瘤原因死亡2例。因腫瘤原因死亡患者均為甲狀腺癌再發(fā)乳腺癌者。乳甲組、甲乳組和同時組患者的死亡及復發(fā)轉移情況差異無統(tǒng)計學意義均P>0.05）。影響因素分析：單因素分析顯示，乳腺癌分期、ER與總生存有關均P<0.05），乳腺癌家族史、乳腺癌分期、ER與無復發(fā)轉移有關均P<0.05），乳腺癌家族史>ER.PR狀態(tài)與甲狀腺癌特異性無復發(fā)轉移有關均P<0.05），乳腺癌分期與乳腺癌特異性無復發(fā)轉移有關（P<0.1，表2）。az陷廈札灘密甲取圖套眼要患者冠后K單志量i?EQK F9 PH無孰!」fl.19^6?.SEMIao1392.3酣39237lk9期11.01.01O0.C1.01?45Bfi.OLOD.ifBRA即』501M.7942化158944<0Ml〔II期13gu66.793.3&6.7im10.0Q.Q0.0gERa明性1192.3B9.292.37&.9D.Oflfi6L997明性IB72,10.137LQOQMMfi。.泌頜3謎：圖:明nan枕PU：1字童［旻體；右無翠條的懷Cox多因素分析顯示，乳腺癌家族史、ER陽性、腫瘤確診順序是無復發(fā)轉移的獨立影響因素(均P<0.05)。有乳腺癌家族史患者復發(fā)轉移風險更高(HR=13.793,95%CI為2.899~65.614,P=0.1);與ER陰性患者比較，ER陽性患者復發(fā)轉移風險低(HR=0.121,95%CI為0.029~0.505,P=0.4);從腫瘤確診順序來看，與同時發(fā)生組相比，甲乳組患者復發(fā)轉移風險更低(HR=0.107,95%CI為0.203~0.506，P=0.5)，乳甲組與同時組的差別無統(tǒng)計學意義(P=0.107，表3)。乳腺癌特異性復發(fā)轉移Cox多因素分析顯示，乳腺癌家族史、ER、腫瘤確診順序是影響雙原發(fā)癌患者乳腺癌復發(fā)轉移的獨立影響因素(均P<0.05)。有乳腺癌家族史患者復發(fā)轉移風險更高(HR=9.017，95%CI為1.742~46.680，P=0.9);與ER陰性患者比較，ER陽性患者復發(fā)轉移風險低(P=0.030);從腫瘤確診順序來看，與同時組相比，甲乳組患者復發(fā)轉移風險更低(HR=0.095,95%CI為0.019~0.467，P=0.4，表4）。$3乳牌等甲戕腺逐艱味發(fā)爆肴無豆發(fā)轉尊生存影響因康的8淳因素分析垮果MR95.呼CJ無113JMN.S9A弟而N0.1ER函性陽性解at磷部@序

10.1210.029^0.505D.CKK1甲乳用OJ070.023^.506O.OdS孰甲田QJ270407注：即：患素受再11ft*W,映寢中押甄癥理J京發(fā)金茍OS?=^異性枯蜀轉用監(jiān)昭上六豹3((率為木分為蠟果股峋因素HR站馳a電1有9.0171祀*朝Q-9明性L町性0-030同曜蛆1甲畢L蛆0.0950.519*0.^70L0D4乳甲虻。.耕10.122法：EH;ttt裁察瑩律討論近年來，乳腺癌的發(fā)病率增長較快。2020年乳腺癌超過肺癌，成為我國及全球發(fā)病率最高的惡性腫瘤［3］。在多原發(fā)癌患者中，乳腺癌合并甲狀腺癌最為常見［4,5。甲狀腺和乳腺均與激素有關，內(nèi)分泌系統(tǒng)的變化與甲狀腺腫瘤和乳腺腫瘤的發(fā)生密切相關。有研究顯示，乳腺癌家族史、ER狀態(tài)、PR狀態(tài)、甲狀腺激素3等與甲狀腺和乳腺腫瘤的發(fā)生有關［6,7,8］但相關研究報道較少，樣本量較小，大樣本研究局限于對美國監(jiān)測、流行病學和最終結果數(shù)據(jù)庫的探索分析，所獲臨床及病理資料有限，對不同時序的乳腺癌和甲狀腺癌雙原發(fā)癌的報道也較少。Zhang等［9］對比分析91例乳腺癌再發(fā)甲狀腺癌患者及117例甲狀腺癌再發(fā)乳腺癌患者，結果顯示，兩次腫瘤確診間隔時間乳腺癌再發(fā)甲狀腺癌組短于甲狀腺癌再發(fā)乳腺癌組，與本文研究結果一致。本研究98例患者中，ER陽性81例，與既往研究結果一致，ER陽性與生存及復發(fā)轉移有關，也為復發(fā)轉移的獨立影響因素［7,8。這可能與ER在雙原發(fā)癌患者中的代謝方式有關［10,11］。有研究顯示，在乳腺癌再發(fā)甲狀腺癌患者中，ER在乳腺癌和甲狀腺癌中的表達差異顯著，ER在乳腺癌再發(fā)甲狀腺癌與單發(fā)甲狀腺癌患者中表達差異無統(tǒng)計學意義［12］°ER與PR在合并甲狀腺癌的乳腺癌患者中的表達高于單發(fā)乳腺癌患者［8］，說明ER可能與甲狀腺癌的發(fā)病密切相關。ER在乳腺癌中的作用機制研究較為成熟，然而關于ER在甲狀腺癌發(fā)病機制中的作用研究較為罕見。有研究顯示，雌激素可以促進甲狀腺癌細胞增殖，同時伴隨ERK1/2相關通路中Bcl-2蛋白水平升高及Bax蛋白水平降低，敲除ERa可減弱雌激素2(estrogen2,E2)介導的Bcl-2和pERK1/2的表達，而敲除ER0可增強E2介導的Bcl-2和pERK1/2的表達g，因此，ERa跟ER0的不均衡可能是導致甲狀腺癌發(fā)生的原因之一。ER在乳腺癌甲狀腺癌雙原發(fā)中所起的作用及具體機制仍未明確。既往對不同時序的乳腺癌甲狀腺癌雙原發(fā)研究顯示，同時性雙原發(fā)癌比異時性雙原發(fā)癌預后差，且同時性雙原發(fā)癌為無復發(fā)生存的獨立影響因素［2］。本研究顯示，與同時組患者比較，甲乳組患者的復發(fā)轉移風險更低，甲乳組也是無復發(fā)生存的獨立影響因素，這種差異可能與研究的樣本量差異有關。本研究存在局限性。首先，本研究中樣本量相對國外大規(guī)模數(shù)據(jù)庫較小，且部分患者信息缺失，原因為乳腺癌合并甲狀腺癌雙原發(fā)患者相較單發(fā)腫瘤患者較少。本研究中，我們統(tǒng)計了21—2020年我院確診的任何一種腫瘤的所有雙原發(fā)癌患者，部分患者第一腫瘤確診時間較早，未能獲取相關臨床資料。但與國內(nèi)其他中心的報道比較，本研究病例數(shù)多，且本結果顯示，乳甲組有更多患者合并了第三種原發(fā)癌，既往研究中無相關報道。其次，因無法確定腫瘤的發(fā)生時序，本研究中的腫瘤時序為兩種腫瘤確診時序，可能與發(fā)生時序不盡一致。本研究僅對臨床及病理資料進行了回顧性分析，后續(xù)可根據(jù)本研究結果聯(lián)合其他