2022中國妊娠期與哺乳期乳腺癌臨床實踐指南

2022中國妊娠期與哺乳期乳腺癌臨床實踐指南(全文)妊娠期乳腺癌(breastcancerinpregnancy，BCP)和哺乳期乳腺癌(postpartumbreastcancer，PBC)發(fā)生于女性特殊生理時期，診療過程需要兼顧母親療效和子代安全，是臨床處理的難點。隨著我國女性生育年齡的增長和生育政策的改變，BCP和PBC受到越來越多關(guān)注。為規(guī)范BCP和PBC臨床診治流程，中華醫(yī)學(xué)會外科學(xué)分會乳腺外科學(xué)組組織國內(nèi)部分乳腺外科專家在《中華醫(yī)學(xué)會乳腺外科臨床實踐指南(2021版)：妊娠相關(guān)乳腺癌臨床實踐指南》［1］的基礎(chǔ)上，參照GRADE(GradingofRecommendationsAssessment，DevelopmentandEvaluation)系統(tǒng)對BCP和PBC的臨床研究證據(jù)質(zhì)量進(jìn)行評價，并結(jié)合我國病人臨床特點以及我國乳腺外科臨床實踐的可及性，對妊娠期與哺乳期乳腺癌臨床實踐指南部分進(jìn)行修訂，為國內(nèi)乳腺外科醫(yī)生臨床工作提供參考。既往多數(shù)文獻(xiàn)將BCP和PBC統(tǒng)稱為妊娠相關(guān)乳腺癌(pregnancy-associatedbreastcancer，PABC)，近年多項研究數(shù)據(jù)表明，BCP和PBC具有不同的生物學(xué)特性和預(yù)后，其診治關(guān)注的重點亦不相同［2-4］，故本指南將BCP和PBC分開撰寫。本指南證據(jù)等級參考GRADE系統(tǒng)，結(jié)合中國臨床研究特點制定，將證據(jù)等級分為I、n、III、IV4類，量化體現(xiàn)指南編寫專家對證據(jù)可靠性的評價情況?；诒局改显谥袊R床實踐的可及性，專家組優(yōu)先選擇I類和II類證據(jù)納入指南評價體系.本指南推薦強度結(jié)合GRADE系統(tǒng)及國內(nèi)臨床實踐特點，納入證據(jù)等級、衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)、產(chǎn)品等效性、可及性4個影響因素，根據(jù)權(quán)重，采用賦分制，由指南編寫專家對推薦意見逐一進(jìn)行評分，根據(jù)評分結(jié)果將推薦強度分為：A級（強推薦）、B級（弱推薦）、C級（不推薦）。本指南投票專家委員會成員共31名，均為乳腺外科醫(yī)生（1%）。本指南以中國乳腺疾病專業(yè)臨床醫(yī)生為適用對象。1BCP臨床實踐指南推薦意見1.1 診斷方法1.2 治療原則BCP即為妊娠期間確診的乳腺癌［8,24-25］，診療需兼顧母親的療效和胎兒的安全。一旦確診為BCP，應(yīng)通過多學(xué)科討論、結(jié)合患方意愿確定診療方案，并將多學(xué)科協(xié)作和患方知情同意貫穿全診療過程。在BCP治療過程中，應(yīng)開展乳腺科為主導(dǎo)、產(chǎn)科醫(yī)師密切配合、相關(guān)科室參與的多學(xué)科個案管理模式；而當(dāng)孕婦或胎兒接受產(chǎn)科治療的必要性高于乳腺癌治療時，則應(yīng)采取產(chǎn)科為主導(dǎo)的管理模式。專家組優(yōu)先推薦選擇乳腺超聲評估妊娠期女性乳腺及腋窩淋巴結(jié)情況［5-7］。乳腺X線輻射劑量約3mGy，對子宮及胎兒的估計輻射劑量＜0.03虜y，遠(yuǎn)低于胎兒致畸輻射暴露閾值50~1mGy，腹部屏蔽可使胎兒輻射暴露劑量進(jìn)一步減少［9,26-27］。但是由于妊娠期乳腺腺體致密，乳腺X線對病灶評價敏感度可能會受到影響［16］,同時基于妊娠期間乳腺X線檢查的臨床價值缺少高級別證據(jù)支持，專家組未提出具體推薦意見。乳腺增強MRI的釓類造影劑可穿過血-胎盤屏障，具有潛在致畸作用［28］,故妊娠期禁用乳腺增強MRI。2020年美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)乳腺癌臨床實踐指南明確指出妊娠期禁用CT掃描和核素掃描［11］,專家組基于文獻(xiàn)證據(jù)，提出BCP病人可選擇腹部超聲和腹部屏蔽下的胸部X線檢查作為遠(yuǎn)隔部位轉(zhuǎn)移的篩查［7,11-12,29］。臨床腋窩淋巴結(jié)陽性或T3病人可考慮行胸部和腰椎MRI平掃［11］。臨床醫(yī)生必須注意，由于妊娠期女性影像學(xué)檢查方法選擇受限，遠(yuǎn)隔部位轉(zhuǎn)移病灶存在評估不足的可能性。針對乳腺影像學(xué)檢查乳腺影像報告與數(shù)據(jù)系統(tǒng)(breastimagingreportinganddatasystem，BI-RADS)4類、5類以及BI-RADS3類伴有危險因素的病人選擇空芯針穿刺活檢(coreneedlebiopsy，CNB)進(jìn)行組織病理學(xué)評價已經(jīng)獲得廣泛共識［8-10］，專家組推薦妊娠期女性在無禁忌證的情況下接受CNB檢查，以獲得病理組織學(xué)診斷。必須強調(diào)，手術(shù)應(yīng)激反應(yīng)以及抗癌藥物等治療方法均可能對發(fā)育中的胎兒造成影響。研究表明，妊娠早期(孕周Q3+6周)進(jìn)行乳腺癌手術(shù)的流產(chǎn)風(fēng)險增加，化療導(dǎo)致胎兒畸形率達(dá)20%［12］，專家組認(rèn)為，針對妊娠早期病人制定治療方案需要特別謹(jǐn)慎。BCP治療需同時考慮母親的療效及胎兒的安全，應(yīng)根據(jù)病人的臨床分期、腫瘤生物學(xué)特點以及孕周制定不同的治療方案，強調(diào)多學(xué)科綜合治療協(xié)作組(multidisciplinarytreatment，MDT)模式的個體化管理，并充分尊重患方意愿。文獻(xiàn)報道，終止妊娠不能改善妊娠中晚期BCP病人的預(yù)后，可根據(jù)病情進(jìn)行乳腺癌治療［8,11-14］。終止妊娠的指征可參考正常孕婦的指征。乳腺癌改良根治術(shù)是BCP病人的標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)方式［11-12,15-16］。I期和II期BCP病人保乳手術(shù)與乳腺切除術(shù)生存率相似［15,17］?；诜暖煂μ河忻鞔_的致畸等損傷風(fēng)險［9,12］，專家組建議選擇乳腺癌保乳手術(shù)前需充分考慮術(shù)后放療時機。前哨淋巴結(jié)活檢示蹤劑99mTc標(biāo)記的硫膠體對發(fā)育中的胎兒相對安全［30］，但是提供安全性數(shù)據(jù)的研究證據(jù)級別不高［31-］。異硫藍(lán)及亞甲藍(lán)等染料示蹤劑可能引起母體的過敏反應(yīng)，其安全性在妊娠期女性中尚未明確［11-12,25］。由于妊娠期乳房外形的改變以及增加麻醉手術(shù)時間等情況，專家組不推薦針對BCP病人實施一期乳房重建。妊娠＞18~20周的孕婦子宮易壓迫下腔靜脈，導(dǎo)致靜脈回流到心臟的量減少，仰臥位時心輸出量減少約25%~30%，術(shù)中可采取15。左側(cè)傾斜位，以減少下腔靜脈壓迫和仰臥位低血壓綜合征，從而改善靜脈回流和心輸出量［19,33］。胎心率監(jiān)測在孕18~22周是可行的，孕25周后可以很容易地觀察到心率變異性，美國婦產(chǎn)科學(xué)院委員會(AmericanCollegeofObstetricsandGynecologyCommittee，ACOG）提出，術(shù)中胎心率監(jiān)測有助于孕婦體位和心肺管理，應(yīng)根據(jù)病人孕周、手術(shù)類型和可用設(shè)施等因素，對病人的胎心監(jiān)護(hù)提供多學(xué)科、個體化管理［18-20］。妊娠和惡性腫瘤狀態(tài)都可增加靜脈血栓栓塞的風(fēng)險，應(yīng)對接受非產(chǎn)科手術(shù)的孕婦進(jìn)行靜脈血栓栓塞風(fēng)險篩查，圍手術(shù)期應(yīng)采取機械性（如彈力襪等）或藥物性（如阿司匹林、低分子肝素等）血栓預(yù)防措施［18-19,21］。妊娠期間非產(chǎn)科手術(shù)可能會誘發(fā)子宮收縮，圍手術(shù)期可預(yù)防性使用宮縮抑制劑［33-34］。專家組指出，目前缺乏妊娠期接受化療病人及新生兒結(jié)局的大數(shù)據(jù)長期隨訪資料，妊娠期化療需謹(jǐn)慎。研究結(jié)果表明，化療可能導(dǎo)致妊娠期高血壓疾病、胎兒宮內(nèi)生長受限、新生兒出生體質(zhì)量減輕以及早產(chǎn)等問題［15,35］。妊娠早期接受化療尤其易導(dǎo)致早產(chǎn)和畸形［9,12］。針對必須接受化療的BCP病人建議與產(chǎn)科醫(yī)生進(jìn)行討論，完善胎兒畸形篩查，共同評估后制定化療方案。原則上推薦化療在妊娠中晚期進(jìn)行［9,11-15］。孕35周后或計劃分娩前3周內(nèi)不應(yīng)進(jìn)行妊娠期化療，以避免分娩時發(fā)生血液學(xué)并發(fā)癥［8,11-12］。一項基于160例妊娠期接受蒽環(huán)類化療藥物治療的病例研究結(jié)果顯示，妊娠中晚期使用劑量＜70mg/m2的阿霉素引起胎兒畸形、死亡和自然流產(chǎn)等風(fēng)險較低［36］。另一項評估產(chǎn)前暴露于化療藥物（其中53例孕婦暴露于蒽環(huán)類藥物）的70名出生時、18個月、5~6歲、8~9歲、11~12歲、14~15歲或18歲兒童發(fā)育狀況的研究結(jié)果顯示，產(chǎn)前接受化療與中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心臟、聽覺或一般生長發(fā)育受損無關(guān)，認(rèn)知障礙可能與早產(chǎn)有關(guān)；暴露于蒽環(huán)類藥物的兒童，心臟收縮和舒張功能均在正常范圍內(nèi)［37］。因此，BCP病人可謹(jǐn)慎選用蒽環(huán)類為基礎(chǔ)的化療方案［12,15,36-38］。紫杉烷類已獲得歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(EuropeanSocietyforMedicalOncology,ESMO)的認(rèn)同［12］,但是2020年NCCN乳腺癌臨床實踐指南指出尚無足夠安全性證據(jù)支持推薦妊娠期間常規(guī)使用紫杉醇［11］。建議化療劑量按照實際體表面積計算，不建議劑量密集方案［9,39］。研究結(jié)果表明，他莫昔芬易導(dǎo)致胎兒畸形、陰道出血和流產(chǎn)［8,12］。胎盤組織及胎兒腎組織中均有人類表皮生長因子受體-2(humanepidermalgrowthfactorreceptor-2，HER-2)表達(dá)，曲妥珠單抗對胎兒腎細(xì)胞的毒性作用可導(dǎo)致羊水減少，應(yīng)在產(chǎn)后給藥［9,12,22-23］。妊娠期間放療可能增加胎兒宮內(nèi)生長受限、精神發(fā)育遲滯、胎兒患癌等風(fēng)險，甚至導(dǎo)致胎兒死亡［9,12］。因此，BCP病人在妊娠期間禁用他莫昔芬內(nèi)分泌治療、抗HER-2靶向治療和放療。BCP病人通常較年輕，其生育力保存問題逐漸受到關(guān)注，同時應(yīng)排除遺傳性乳腺癌的可能，指導(dǎo)病人生育及下一代遺傳性乳腺癌相關(guān)風(fēng)險管理［40］。BCP病人除定期乳腺科隨訪外，建議增加其子女兒童保健等?？频碾S訪，建立產(chǎn)前接受治療的嬰兒健康狀況的長期隨訪資料，從而增加兩代人隨訪資料的積累。PBC臨床實踐指南推薦意見除哺乳以外，PBC病人可以參照非妊娠期乳腺癌診治原則。文獻(xiàn)中PBC定義略有不同，大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為PBC是指產(chǎn)后1年內(nèi)確診的乳腺癌［8,24-25］。美國放射學(xué)會(AmericanCollegeofRadiology,ACR)專家認(rèn)為，哺乳期女性乳腺檢查方法首選乳腺超聲檢查，乳腺X線及乳腺MRI可作為補充［43］。文獻(xiàn)報道，哺乳期使用碘造影劑及釓造影劑可能是安全的，檢查前需排空乳汁以盡可能減少乳汁分泌對影像學(xué)診斷的影響，檢查完成排乳12~24h后可繼續(xù)哺乳［44］。PBC病人如不考慮哺乳問題，其全身評估方法與處于非妊娠或哺乳期乳腺癌相同。如繼續(xù)哺乳，骨掃描及PET-CT使用的放射性核素雖無明確證據(jù)對嬰兒有害［45］，臨床仍需謹(jǐn)慎選擇。針對乳腺影像學(xué)檢查BI-RADS4類、5類以及BI-RADS3類伴有危險因素的哺乳期女性在無禁忌證的情況下可接受CNB檢查，以獲得病理組織學(xué)診斷［8-10］。PBC手術(shù)治療原則可以參考處于非妊娠或哺乳期的乳腺癌執(zhí)行，