ARB臨床應(yīng)用的進(jìn)展

ARB臨床應(yīng)用的進(jìn)展新疆醫(yī)科大學(xué)心臟中心何秉賢1ARB近年來循證醫(yī)學(xué)的研究一、降壓：有LIFE、CARLOS、MAPAVEL、VALUE、JIAKEIHEART、ONTARGET／TRANSCEND研究等均得出陽性結(jié)果，有良好的降壓作用，尤其加用小劑量雙克降壓效果更佳。二、治療急性心肌梗死：有OPTIMAL、VALIANT研究，能改善預(yù)后，與ACEI相比，療效并不差。三、對糖尿病的治療：有RENAAL、IRMA-Ⅱ、IDNT、DETAIL、CALM等均顯示對腎臟有保護(hù)作用，減少蛋白尿。四、治療心衰：有ELITE-Ⅱ、Val-HeFT等研究，可減少猝死，改善心功。五、對外周血管病的治療：有LAARS研究，顯示氯沙坦對周圍動脈有保護(hù)作用，減輕頸動脈中層內(nèi)膜的厚度。六、治療房顫：有LIFE等研究，可減少房顫的發(fā)生，有利維持竇性。七、其它：用于冠脈支架后，糖尿病眼底病，高尿酸血癥等，均有良好作用2

腎素-血管緊張素系統(tǒng)的流程和作用3

一、降血壓

高血壓－－腦卒中最重要的危險因素

4按SBP分層，多因素調(diào)整冠心病，缺血型和出血型腦卒中發(fā)病的相對危險(RR)

%SBPmmHg

MUCA前瞻性研究5

RAS抑制劑ARB

,ACEI,BB

減容劑利尿劑,CCBRAS抑制劑對65%高血壓患者有效LaraghJH,etal.AmJHypertens2003May;16(5):407-15兩大類降壓藥物6如何降壓至關(guān)重要LIFE研究:基于氯沙坦的治療對于中風(fēng)的一級預(yù)防強效降血壓有效并且與其它降壓藥的療效相仿明顯的血壓下降=-30/16mmHg降低中風(fēng)危險性優(yōu)于阿替洛爾在一級預(yù)防中，唯一一個與活性對照藥相比降低中風(fēng)危險性的藥物耐受性由于阿替洛爾因不良事件退出研究的患者較少

7如何使血壓控制達(dá)標(biāo)常需2種或以上不同降壓機制藥物聯(lián)合聯(lián)合治療時，噻嗪類利尿劑能明顯改善血壓達(dá)標(biāo)率不同降壓藥和聯(lián)合治療方案對長期血壓控制存在差異固定劑量聯(lián)合制劑提高長期治療依從性和持續(xù)性，利于血壓達(dá)標(biāo)

8為達(dá)到目標(biāo)血壓，絕大部分患者需要服用二種或以上的降壓藥物“20/10法則”:若血壓比目標(biāo)水平>20/10mmHg

以上，(即>160/100mmHg)，初始治療即應(yīng)啟用兩種藥物的聯(lián)合治療，其中一類藥物為噻嗪類利尿劑TheSeventhReportoftheJointNationalCommitteeonPrevention,Detection,Evaluation,andTreatmentofHighBloodPressure(JNC7)更加關(guān)注收縮壓最新的高血壓指南JNC7(2003)

高血壓治療的趨勢9聯(lián)合用藥的意義單藥治療只能控制30-40%病人血壓達(dá)標(biāo)，聯(lián)合治療可達(dá)到80%以上單藥治療只干預(yù)一種升壓機理，聯(lián)合治療干預(yù)多種機理減少或抵銷不良反應(yīng)不同峰效應(yīng)時間的藥物聯(lián)合有可能延長降壓作用時間10利尿劑

（DHCT）ARB(氯沙坦)控制容量抑制血管收縮(外周阻力)強效控制血壓海捷亞

獨特固定復(fù)方制劑

11海捷亞－配方合理理論上：容量降壓和阻斷RAAS降壓減少低血鉀副作用減少尿酸副作用臨床上：降壓效果快而強，尤以降SBP好保護(hù)靶器官，預(yù)防HF與中風(fēng)耐受性與順從性好用藥簡化經(jīng)濟上：

加用利尿劑是療效與經(jīng)濟最佳組合，降壓好而費用少12中國高血壓指南（2005年）固定復(fù)方制劑，采用固定配比復(fù)方，其優(yōu)點是方便，利于提高順從性。近來多類新型降壓藥問世，新復(fù)方制劑涌現(xiàn)（海捷亞）。既有不同作用機制藥物對降壓協(xié)同作用，也使不良反應(yīng)最小化。1314MatersonBJetal.JHumanHypertens1996;12:1130利尿劑聯(lián)合用藥提高有效率020406080100聯(lián)用利尿劑020406080100聯(lián)用利尿劑未聯(lián)用利尿劑020406080100P<0.01血壓控制比例收縮壓舒張壓血壓控制比例P=0.0778%60%64%50%未聯(lián)用利尿劑15氯沙坦DHCT尿酸:防止血鉀尿酸:血鉀:海捷亞氯沙坦平衡

低劑量利尿劑對代謝影響16觀察12,550例患者6年顯示：

小劑量噻嗪類利尿劑治療高血壓并不增加新發(fā)糖尿病T.WGressetalNEngJMed2000;342:905-12低劑量利尿劑的作用和安全性*p<0.05相對危險性00.811.21.4未用藥

ACEICCBB-阻滯劑噻嗪類利尿劑17AdaptedfromMacKayJHetalArchInternMed156:278-285,1996，B;asGEetalAmerican.JH2003vol16No.5116A12周時，坐位DBP的平均改變值(mmHg)n=114海捷亞-高效平穩(wěn)的血壓控制，24小時降壓平滑指數(shù)高達(dá)1.280例高血壓患者，2周安慰劑洗脫，4周治療，ABPM監(jiān)測1.201海捷亞聯(lián)合用藥-更強效降壓作用T/P=85%平滑指數(shù)1.218噻嗪類利尿劑作用機理縮容機制：在襻升支和遠(yuǎn)曲小管抑制鈉氯離子和水重吸收外周阻力下降機制：鈉排泄,造成鈉負(fù)平衡，VSMC內(nèi)鈉離子，VSM松弛促使膜鉀通道開放AT1受體下調(diào)與ACEI，ARB聯(lián)用更好抗氧化作用

19固定復(fù)方制劑的優(yōu)勢能以一種藥應(yīng)對各種病理生理異常通過不同降壓藥物間合理配用有效提高降壓效果和速度減少藥物的不良反應(yīng)提高患者服藥的順應(yīng)性優(yōu)化藥物治療的花費JoelMetalAMJ2001,14,286-2921+1>220海捷亞

(氯沙坦50mg/氫氯噻嗪12.5mg)–起效

(CritchleyetalCurr

TherResClinExp57:3921996)相對于基線的改變

(mmHg)-25-20-15-10-500123456789101112周數(shù)舒張壓收縮壓21聯(lián)合用藥-更強效降壓作用使用海捷亞第一周

即可降低SBP16mmHgAdaptedfromJulianCritchleyA.J.H.etal.,CurrentTherapeuticResearch57:392-407,1996-25-20-15-10-500123456789101112周舒張壓收縮壓血壓下降(毫米汞柱)22MacKayetal.ArchIntMed1996;156:278基線3周6周9周12周收縮壓降低(mmHg)0-5-10-15-20安慰劑氫氯噻嗪12.5mg氯沙坦50mg海捷亞AIIA和利尿劑的聯(lián)合更強效降壓作用23MacKayetal.ArchIntMed1996;156:278ArchInternMed1996;156:278基線3周6周9周12周舒張壓降低(mmHg)0-5-10-15-20安慰劑氫氯噻嗪12.5mg氯沙坦50mg海捷亞AIIA和利尿劑的聯(lián)合更強效降壓作用24氯沙坦+HCTZ(N=426)氨氯地平+HCTZ(N=419)******基線治療周VolpeetalVol.25,No.5,2003,Page(s)1469-1489*P<0.001vs.基線坐位收縮壓

(mmHg)氯沙坦50mg氯沙坦50mg＋氫氯噻嗪12.5mg（海捷亞）氯沙坦100mg＋氫氯噻嗪25mg氨氯地平5mg氨氯地平10mg(2片）氨氯地平10mg＋氫氯噻嗪25mg聯(lián)合用藥強效降壓：氯沙坦＋HCTZ與

氨氯地平對比25MatthewMR,etal.Clin

Ther1996;18(3):411-428氯沙坦50mg氯沙坦50mg＋氫氯噻嗪12.5mg（海捷亞）氯沙坦50mg＋氫氯噻嗪25mg硝苯地平控釋30mg硝苯地平控釋60mg(2片）硝苯地平控釋90mg（3片）收縮壓自基線的變化

(mmHg)治療周聯(lián)合用藥強效降壓：氯沙坦＋HCTZ與

硝苯地平控釋片對比氯沙坦+HCTZ(n=110)硝苯地平控釋片(n=113)26低劑量利尿劑的作用和安全性

DHCT劑量血鉀下降低血鉀（<3.5mmol/L發(fā)生率）

50-100mg/d0.1-1.4mmol/L20%25mg/d0.2-0.7mmol/L

12.5mg/d0.3mmol/L5%

FranseLVJHypertens,2000,18:1149不良反應(yīng)是劑量依賴性的抗高血壓和用于利尿治療的劑量不同，

12.5mg/天HCTZ即可使50%高血壓患者血壓下降27糖尿病:嚴(yán)格的血糖與嚴(yán)格的血壓控制和UKPDS結(jié)果的關(guān)系中風(fēng)任何糖尿病終點糖尿病死亡微血管合并癥-50-40-30-20-100%相對危險度的下降嚴(yán)格的血糖控制

(Goal<6.0mmol/lor108mg/dL)嚴(yán)格的血壓控制

(Average144/82mmHg)32%37%10%32%12%24%5%44%BakrisGL,etal.AmJKidneyDis.

2000;36(3):646-661.Reprintedbypermission,HarcourtInc.*****P<0.05與嚴(yán)格的血糖控制相比28大血管病變小血管病變心臟病變氯沙坦降低腦卒中可能機制降低ECG–LVH(LIFE)降低ECHO–LVMI(LIFE)降低新發(fā)AF(LIFE)降低頸動脈厚度

(LIFE)降低阻力動脈肥厚改善內(nèi)皮功能AdaptedfromDahl?fBetalLancet2002;359:995–1003;DevereuxRBetalCirculation.2004;110(11):1456–1414;WachtellKetalCirculation2005(inpress);SchiffrinELetalCirculation2000;101:1653–1659;Kr?merCetalCircRes2002;90:770–776;H?ieggenAetalKidneyInt2004;65:1–9.其他因素血小板聚集抑制劑TXA2引起的血小板聚集降低血清尿酸的升高

(LIFE)29LIFE:降壓效果相似AdaptedfromDahl?fBetalLancet2002;359:995–1003.收縮壓舒張壓平均動脈壓mmHg180160140120100408060時間(月)423624301218604854阿替洛爾(n=4588)氯沙坦(n=4805)30

LIFE:氯沙坦降低致死性/非致死性腦卒中優(yōu)于阿替洛爾AdaptedfromDahl?fBetalLancet2002;359:995–1003.氯沙坦(n=4805)阿替洛爾(n=4588)校正相對危險降低24.9%(p=0.001)

未校正相對危險降低25.8%(p=0.0006)研究天數(shù)發(fā)生率01803605407209001080126014401620180019800.000.010.020.030.040.050.060.070.0831腦卒中危險因素干預(yù)建議（1）因素 目標(biāo) 建議高血壓 SBP<140mmHg 改善生活方式，選擇合適

DBP<90mmHg 的藥物抗高血壓治療吸煙 戒煙 提出忠告糖尿病 控制血糖、血壓 飲食控制房顫 積極抗栓治療 阿司匹林50～300mg/d 華法令（目標(biāo)INR2～3）32腦卒中危險因素干預(yù)建議（2）因素 目標(biāo) 建議血脂異常：

TC>220mg/dl 教育 改善飲食結(jié)構(gòu)

TG>150mg/dl 藥物 必要時調(diào)脂藥治療

HDL<35mg/dl缺乏體力活動 適度活動 每天30分鐘體力活動營養(yǎng)攝入不合理 健康食譜 多吃菜果、豆、奶、 魚、限鹽飲酒 適量 少飲或不飲藥物濫用 禁止 全面評估33二、治房顫房顫是21世紀(jì)心血管臨床的重要難題34氯沙坦靶器官保護(hù)作用和降壓的機制機制1:“降壓”－降低血壓機制2:阻斷腎素－血管緊張素II1型受體的病理作用“超越降壓”機制3:氯沙坦及其代謝產(chǎn)物另外的非腎素-血管緊張素II1

型受體阻滯作用“分子特異性的作用”

35LIFE:相同的降壓情況下，與阿替洛爾相比，氯沙坦阻止頸動脈粥樣硬化的進(jìn)展

在LIFE研究的一項超聲亞組中，分別在基線，1年，2年和3年后評價動脈粥樣硬化的程度動脈粥樣硬化指數(shù)

(相對):氯沙坦相比阿替洛爾

(n=95)

1.01vs.1.43**

第1年時

1.04vs.1.63**第2年時

1.19vs.2.06**第3年時(Hoieggenetal,AbstractASH2004)盡管血壓下降的程度相等，只有接受氯沙坦治療的患者出現(xiàn)頸動脈粥樣硬化的減少.36大血管病理關(guān)于氯沙坦影響中風(fēng)的可能機制減低頸動脈

IMT(LIFE&其它研究)逆轉(zhuǎn)血管重塑

(LIFE)AdaptedfromDahl?fBetalLancet2002;359:995–1003;DevereuxRBetalCirculation2004;110(11):1456–1462;WachtellKetalCirculation2005(inpress);SchiffrinELetalCirculation2000;101:1653–1659;Kr?merCetalCircRes2002;90:770–776;H?ieggenAetalKidneyInt2004;65:1–9.小血管病理減少阻力動脈的肥厚改善內(nèi)皮功能37LIFE:氯沙坦逆轉(zhuǎn)血管重塑

%內(nèi)中膜橫斷面積的變化與基線相比，第三年內(nèi)中膜厚度的改變–7.9%–1.7%p<0.05–9–8–7–6–5–4–3–2–10阿替洛爾

(n=22)氯沙坦(n=23)氯沙坦治療可能逆轉(zhuǎn)高血壓血管重塑38心血管病理心血管病理和缺血性中風(fēng)

HTN-LVH或者心房增大AF左房血流淤滯，血栓形成血栓形成或栓塞事件缺血性中風(fēng)AdaptedfromVaziriSMetalCirculation1994:89:724–730;HartRGetalAnnInternMed2003;138:831–838;FyreniusAetalHeart2001;86(4):448–455;ShinokawaNChest2001;120(3):840–846.39Ang

Ⅱ?qū)π姆康闹苯雍烷g接作用40LIFE:氯沙坦或阿替洛爾減少心電圖左室肥厚–18–16–14–12–10–8–6–4–20Cornell乘積Sokolow-Lyon自基線的改變

(%)p<0.0001p<0.0001氯沙坦阿替洛爾AdaptedfromDahl?fBetalLancet2002;359:995–1003.41氯沙坦比阿替洛爾明顯減少新發(fā)房顫的危險

33%

HR=hazardratio;CI=confidenceinterval;LIFE=LosartanInterventionForEndpointreductioninhypertensionAdaptedfromWachtelletalJAmColl

Cardiol2005;45:712–719.HR:0.67[95%CI:0.55–0.83],p<0.001AdjHR:0.67[95%CI:0.55–0.83],p<0.0010612182430364248546066012345678Time(months)Proportionofpatientswithfirstevent(%)Losartangroup(150/4298)Atenololgroup(221/4182)IntheLIFEsubgroupanalysisofhypertensivepatientswithLVH42在LIFE研究的亞組中:伴有LVH的高血壓病人合并新發(fā)房顫,無論何種治療,心血管事件發(fā)生危險增加;心血管死亡率增加兩倍;致死性或非致死性卒中增加3倍;心衰住院率增加5倍.在新發(fā)房顫病人,氯沙坦和氨酰心安血壓下降相似氯沙坦較氨酰心安減少33%的新發(fā)房顫發(fā)生率AdaptedfromWachtellKetalJAmColl

Cardiol2005;45:712–719.43HTN伴LVH伴新發(fā)房顫將增加心血管事件危險性7.5%15.4%6.7%4.2%5%4%PercentageCardiovascularmortalityFatalorNonfatal

strokeMIComposite

endpoint22.1%10.7%(n=28)(n=352)(n=57)(n=428)(n=25)(n=342)(n=82)(n=911)LIFE=LosartanInterventionForEndpointreductioninhypertension

AdaptedfromWachtellKetalJAmColl

Cardiol2005;45:712–719.IntheLIFEsubgroupanalysis44氯沙坦減少房顫的可能機制對心臟大小/重塑和心功能的作用

減少左房直徑減少LVH減少心臟纖維化減少總體去甲腎上腺素的釋放直接抗心律失常作用?(目前尚無氯沙坦直接作用于膜電位的證據(jù))AdaptedfromWachtelletal.:JAmColl

Cardiol2005;45:712-719.45治療前

治療后氯沙坦對高血壓心肌纖維化的影響

Diezetal,Circulation200246氯沙坦能夠調(diào)控影響血栓形成的因子研究顯示，氯沙坦降低TXA2依