艾滋病新藥Biktarvy醫(yī)學(xué)課件

GileadSciences宣布美國(guó)FDA批準(zhǔn)了其新藥Biktarvy上市，作為每日一次的單片片劑療法，治療HIV-1感染。Biktarvy是一種三合一的復(fù)方劑型，由人類(lèi)免疫缺陷病毒1型（HIV-1）整合酶鏈轉(zhuǎn)移抑制劑（INSTI）bictegravir（50mg）以及兩種HIV-1核苷類(lèi)似物逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（NRTIs）emtricitabine（恩曲他濱）（200mg）和tenofoviralafenamide（替諾福韋艾拉酚胺）（25mg）組成。艾滋病新藥Biktarvy12021/4/2622021/4/26一、HIV的介紹HIV指的是人類(lèi)免疫缺陷病毒，而它還有個(gè)更加為人所熟悉的名字——艾滋病病毒。艾滋病是一種危害性極大的傳染病，由感染艾滋病病毒（HIV病毒）引起，HIV能攻擊人體免疫系統(tǒng)，使人體喪失免疫功能。因此，人體易于感染各種疾病，并可發(fā)生惡性腫瘤，病死率較高。32021/4/26二、抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療據(jù)估算，2017年全球共有2090萬(wàn)人接受艾滋病毒抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物治療?？鼓孓D(zhuǎn)錄病毒治療可通過(guò)防止病毒復(fù)制，降低感染者血液中的病毒數(shù)量（稱(chēng)為“病毒載量”），來(lái)減緩疾病發(fā)展過(guò)程。標(biāo)準(zhǔn)的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法包括聯(lián)合使用至少三種抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物，以便最大程度地抑制艾滋病毒并制止艾滋病毒的病情進(jìn)展。當(dāng)使用了高效的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法，尤其是在疾病早期，就會(huì)大量降低死亡率和減少遭受的痛苦。42021/4/26三、Biktarvy適應(yīng)癥Biktarvy適應(yīng)癥為在沒(méi)有抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療史的成年人中用于治療HIV-1感染的完整方案，或者在接受抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法少于3個(gè)月、且取代抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法病毒學(xué)抑制（HIV-1RNA載量低于50個(gè)拷貝/mL）、沒(méi)有失敗的治療史，并且沒(méi)有對(duì)Biktarvy個(gè)體組分的抗性相關(guān)聯(lián)的既往反應(yīng)。52021/4/26四、作用機(jī)制BIKTARVY是一種抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥bictegravir(BIC)，恩曲他濱(FTC)，和泰諾福韋alafenamide(TAF)固定劑量組合62021/4/26五、藥效動(dòng)力學(xué)心臟電生理學(xué)在一項(xiàng)徹底QT/QTc試驗(yàn)在48例健康受試者，BIC在劑量1.5和6倍推薦劑量不影響QT/QTc間期和不延長(zhǎng)PR間期。在一項(xiàng)徹底QT/QTc試驗(yàn)在48例健康受試者，TAF在推薦劑量或在一個(gè)劑量5

倍推薦劑量，不影響QT/QTc間期和不延長(zhǎng)PR間期。不知道FTC對(duì)QT間期的影響。對(duì)血清肌酐影響健康受試者接受BIC75mg(1.5倍被批準(zhǔn)的推薦劑量)每天1次與食物共14天，血清中肌酐與安慰劑比較從基線均數(shù)變化為0.1mg/dL在天7和14。BIC對(duì)估算的肌酐清除率或真實(shí)腎小球?yàn)V過(guò)率(通過(guò)探針?biāo)幬?，iohexol清除率測(cè)定)沒(méi)有有意義影響。72021/4/26六、藥代動(dòng)力學(xué)Bictegravir(BIC)恩曲他濱(FTC)泰諾福韋Alafenamide(TAF)吸收

Tmax(h)a2.0–4.01.5–2.00.5–2.0高脂肪餐效應(yīng)(相對(duì)空腹)bAUC比值1.24(1.16，1.33)0.96(0.93，0.99)1.63(1.43，1.85)

Cmax比值1.13(1.06，1.20)0.86(0.78，0.93)0.92(0.73，1.14)分布

%

結(jié)合至人血漿蛋白>99<4~80血-與-血漿比值0.640.61.0消除t1/2(h)c17.3(14.8，20.7)10.4(9.0，12.0)0.51(0.45，0.62)c代謝

代謝通路CYP3AUGT1A1不顯著地被代謝組織蛋白酶Ad(PBMCs)CES1(肝細(xì)胞)排泄

消除主要途徑代謝腎小球過(guò)濾和腎小管主動(dòng)分泌代謝尿中排泄的劑量%e3570<1糞中排泄的劑量%e60.313.731.782021/4/26六、藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)均數(shù)(CV%)Bictegravir恩曲他濱泰諾福韋

AlafenamideCmax(μg/mL)6.15(22.9)2.13(34.7)0.121(15.4)AUCtau(μg?h/mL)102(26.9)12.3(29.2)0.142(17.3)C谷(μg/mL)2.61(35.2)0.096(37.4)NA在HIV-感染的成年中BIKTARVY的口服給藥后BIC，F(xiàn)TC，和TAF的多次給藥PK參數(shù)92021/4/26七、特殊人群藥代動(dòng)力學(xué)有腎受損患者受試者有嚴(yán)重腎受損(CLcr15至29mL每分鐘通過(guò)Cockcroft-Gault方法估算)和健康受試者間BIC，TAF，或其代謝物泰諾福韋未觀察到在藥代動(dòng)力學(xué)臨床上相關(guān)差別。有肝受損患者Bictegravir:

在受試者有中度(Child-Pugh類(lèi)別B)肝受損未觀察到BIC的藥代動(dòng)力學(xué)臨床上相關(guān)變化。恩曲他濱：在肝受損有受試者尚未研究FTC的藥代動(dòng)力學(xué)；但是，F(xiàn)TC是不顯著地被肝酶代謝，所以肝受損的影響應(yīng)被限制。泰諾福韋Alafenamide:

未觀察到臨床上相關(guān)變化在TAF或其代謝物泰諾福韋的藥代動(dòng)力學(xué)未觀察到在有輕度或中度(Child-Pugh類(lèi)別A和B)肝受損受試者[見(jiàn)在特殊人群中使用102021/4/26煩惱有何懼怕，既然躲不掉，就調(diào)好心態(tài)與它共存。心向陽(yáng)光，何懼風(fēng)霜。

茫茫人海你我相遇就是緣分，歡迎下載！9、人的價(jià)值，在招收誘惑的一瞬間被決定。2月-232月-23Friday,February3,202310、低頭要有勇氣，抬頭要有低氣。16:30:4916:30:4916:302/3/20234:30:49PM11、人總是珍惜為得到。2月-2316:30:4916:30Feb-2303-Feb-2312、人亂于心，不寬余請(qǐng)。16:30:4916:30:4916:30Friday,February3,202313、生氣是拿別人做錯(cuò)的事來(lái)懲罰自己。2月-232月-2316:30:4916:30:49February3,202314、抱最大的希望，作最大的努力。03二月20234:30:49下午16:30:492月-2315、一個(gè)人炫耀什么，說(shuō)明他內(nèi)心缺少什么。。二月234:30下午2月-2316:30February3,202316、業(yè)余生活要有意義，不要越軌。2023/2/316:30:4916:30:4903February202317、一個(gè)人即使已登上頂峰，也仍要自強(qiáng)不息。4:30:49下午4:30下午16:30:492月-239、人的價(jià)值，在招收誘惑的一瞬間被決定。2月-232月-23Friday,February3,202310、低頭要有勇氣，抬頭要有低氣。16:30:4916:30:4916:302/3/20234:30:49PM11、人總是珍惜為得到。2月-2316:30:4916:30Feb-2303-Feb-2312、人亂于心，不寬余請(qǐng)。16:30:4916:30:4916:30Friday,February3,202313、生氣是拿別人做錯(cuò)的事來(lái)懲罰自己。2月-232月-2316:30:4916:30:49February3,202314、抱最大的希望，作最大的努力。03二月20234:30:49下午16:30:492月-2315、一個(gè)人炫耀什么，說(shuō)明他內(nèi)心缺少什么。。二月234:30下午2月-2316:30February3,202316、業(yè)余生活要有意義，不要越軌。2023/2/316:30:4916:30:4903February202317、一個(gè)人即使已登上頂峰，也仍要自強(qiáng)不息。4:30:49下午4:30下午16:30:492月-23七、特殊人群藥代動(dòng)力學(xué)乙型肝炎和/或丙型肝炎病毒共感染在有乙型和/或丙型肝炎病毒共感染受試者中尚未曽評(píng)價(jià)BIC，F(xiàn)TC，和TAF的藥代動(dòng)力學(xué)。

老年患者在老年人(65歲和以上)尚未完全評(píng)價(jià)BIC，F(xiàn)TC，和TAF的藥代動(dòng)力學(xué)。HIV感染受試者群體藥代動(dòng)力學(xué)分析。BIKTARVY的3期試驗(yàn)顯示年齡對(duì)BIC和TAF暴露沒(méi)有一個(gè)臨床上相關(guān)影響至年齡74歲[見(jiàn)在特殊人群中使用(8.5)].種族和性別根據(jù)性別或種族未觀察到BIC，F(xiàn)TC，和TAF的藥代動(dòng)力學(xué)臨床上相關(guān)變化。142021/4/26八、藥物相互作用研究因?yàn)锽IKTARVY對(duì)HIV-1感染的治療是一個(gè)完整方案，未提供關(guān)于潛在藥物-藥物相互作用與其他抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物綜合信息。BIC是CYP3A和UGT1A1的底物。BIC是OCT2和MATE1的一種抑制劑。在臨床上相關(guān)濃度，BIC不是肝轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白OATP1B1，OATP1B3，OCT1，BSEP，腎轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白OAT1和OAT3，或CYP(包括CYP3A)或UGT1A1酶的抑制劑。TAF

是P-gp和BCRP的一種底物。在臨床上相關(guān)濃度，TAF不是藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白P-gp，BCRP，肝轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白OATP1B1，OATP1B3，OCT1，BSEP，腎轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白OAT1，OAT3，OCT2，MATE1，或CYP(包括CYP3A)或UGT1A1酶的一種抑制劑。152021/4/26九、安全性評(píng)估Biktarvy的主要安全性評(píng)估基于來(lái)自?xún)蓚€(gè)隨機(jī)雙盲主動(dòng)對(duì)照試驗(yàn)（試驗(yàn)1489和試驗(yàn)1490）的48周數(shù)據(jù)，共招募了1274名HIV-1感染、沒(méi)有抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療史的成年受試者，其中有634名受試者接受每天一次一片Biktarvy。在試驗(yàn)1489和1490試驗(yàn)中，Biktarvy組中至少有5％的受試者報(bào)告最常見(jiàn)的不良反應(yīng)（所有成績(jī)）為腹瀉，惡心和頭痛。停用BIKTARVY，abacavir[ABC]/dolutegravir[DTG]/lamivudine[3TC]）或DTG+FTC/TAF治療，受試者嚴(yán)重程度不良事件比例依次1％，1％，<1％。162021/4/26九、安全性評(píng)估BIKTARVY另外的安全性使基于282名病毒學(xué)得到抑制的受試者48周數(shù)據(jù)。這項(xiàng)隨機(jī)雙盲主動(dòng)對(duì)照試驗(yàn)（試驗(yàn)1844）中病毒抑制受試者從DTG+ABC/3TC或（ATV）（給與cobicistat或ritonavir）或地瑞那韋（darunavir）的方案其中病毒學(xué)抑制的受試者從含有阿扎那韋（ATV）的方案轉(zhuǎn)換為開(kāi)放標(biāo)簽，主動(dòng)與對(duì)照試驗(yàn)的290名受試者的第48周數(shù)據(jù)DRV（與cobicistat或ritonavir一起給藥）加FTC/TDF或ABC/3TC至BIKTARVY（試驗(yàn)1878）進(jìn)行對(duì)比?？偟膩?lái)說(shuō)，1844和1878年試驗(yàn)中病毒得到抑制的成年受試者的安全性與沒(méi)有抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療史的受試者相似。172021/4/26十、試驗(yàn)1489629名患者以1：1的比例分為兩組，分別接受Biktarvy與abacavir/dolutegravir/lamivudine（600/50/300mg）的治療。在48周后，這兩組患者中，分別有92.4%和93.0%的患者達(dá)到了HIV-1RNA小于每毫升50c的主要終點(diǎn)。而在試驗(yàn)1490中，645名患者接受的分別是Biktarvy與dolutegravir/FTC/TAF。同樣，兩組達(dá)到主要終點(diǎn)的比例接近，分別為89.4%與92.9%。182021/4/26十、試驗(yàn)1878577名在藥物作用下，HIV-1RNA已經(jīng)小于每毫升50c的成人患者被1：1分為兩組，一組繼續(xù)現(xiàn)有的療法，另一組則切換到Biktarvy的治療。在48周后，兩組中均有1.7%的患者其HIV-1RNA回到不低于每毫升50c的水平；而根據(jù)FDA的算法，分別有92.1%（Biktarvy組）與88.9%（現(xiàn)有療法組）的患者保持了HIV-1RNA小于每毫升50c。這些結(jié)果表明了Biktarvy的非劣效性。試驗(yàn)1844的結(jié)果將在今年晚些時(shí)候的科學(xué)會(huì)議上公開(kāi)。192021/4/26十一、試驗(yàn)結(jié)論“在為期48周的臨床試驗(yàn)里，沒(méi)有一名使用bictegravir加FTC/TAF的患者發(fā)展出治療中出現(xiàn)的抵抗。無(wú)論是初治的患者，還是已經(jīng)在病毒學(xué)上得到抑制的患者，都展現(xiàn)出了這個(gè)結(jié)果，”布萊根婦女醫(yī)院（BrighamandWomen’sHospital）的傳染病部臨床主任PaulSax博士說(shuō)道：“此外，臨床數(shù)據(jù)還表明其抗病毒的有效性、耐受性、以及有限的藥物相互作用，能為廣泛的HIV感染人群提供有效的新治療方案?！?02021/4/26十二、業(yè)內(nèi)人員分析及預(yù)期FDA批準(zhǔn)Biktarvy后，LeerinkPartners分析師GeoffreyPorges評(píng)價(jià)道，由于該組合的“卓越的安全性和有效性”以及一個(gè)包含四個(gè)成功的Ⅲ期試驗(yàn)的數(shù)據(jù)，被FDA提前批準(zhǔn)是毋庸置疑的。分析師GeoffreyPorges