間變大細胞淋巴瘤精美課件

間變大細胞淋巴瘤2021/4/261精品PPT歡迎下載可修改ALCL1985年由Stein等首先報道因Ki-1/CD30單克隆抗體的問世而被認識侵襲性較強的淋巴瘤瘤細胞CD30+60-80%ALK+(間變大細胞淋巴瘤激酶蛋白)

其中40-60%可檢測出t(2;5)(p23,q35)易位概述2021/4/262精品PPT歡迎下載可修改常見類型T細胞型裸細胞型B細胞型原發(fā)性繼發(fā)性ALCL免疫表型B細胞型原發(fā)系統(tǒng)型ALCL原發(fā)皮膚型ALCL淋巴瘤樣丘疹病蕈樣霉菌病霍奇金淋巴瘤AIDSDLBCLREAL、WHO2021/4/263精品PPT歡迎下載可修改ALCL

在NHL中少見，但在T-NHL中最常見發(fā)病年齡呈雙峰<30歲，>60歲發(fā)病比例：成人NHL的2-8%

兒童NHL的10-15%ALK+ALCL占S-ALCL50-60%30歲以下男多見>女（6.5：1）

ALK-ALCL多見老年人，>61歲無性別差異（男：女=0.9：1）流行病學2021/4/264精品PPT歡迎下載可修改S-ALCL發(fā)病機制和易感因素尚不清CD30標記陽性是診斷ALCL的重要依據(jù)，而CD30做為一種神經(jīng)生長因子受體能夠在多種活化的正常細胞和腫瘤細胞中表達，因此ALCL被認為是一種異質性腫瘤，其病因和發(fā)病機制也各不相同。

ALK介導的腫瘤基因1EB病毒感染3其他遺傳學因素22021/4/265精品PPT歡迎下載可修改ALK、NPM及NPM-ALK分子結構示意圖SHP1mRNA2021/4/266精品PPT歡迎下載可修改NPM-ALK及其他ALK融合蛋白在細胞內的分布模式圖2021/4/267精品PPT歡迎下載可修改BCL-2增加過甲基化作用C-MYC表達其他遺傳學因素2021/4/268精品PPT歡迎下載可修改EBV-DNA陽性率32-67%亞洲ALKˉ-ALCL感染EBV18.6%ALK+-ALCL1.7%ALKˉ-ALCL感染EBV≈PTCL-U感染EBVEBV感染2021/4/269精品PPT歡迎下載可修改ALK+外周、腹部淋巴結腫大，就診時多處于Ⅲ或Ⅳ期常伴全身癥狀：發(fā)熱（75%）、結外受累（60%）結外累及：依次為皮膚、骨骼、軟組織、肺、肝臟，消化道和中樞較少骨髓浸潤發(fā)生率：HE染色11%，免疫組化30%ALK-老年人常見，外周/或腹腔多個淋巴結腫大Ⅲ或Ⅳ期以及結外受累少見霍奇金淋巴瘤樣ALCL多發(fā)生于年輕人，縱膈累及率高達60%，多處于Ⅱ期皮膚、骨骼累及少見

臨床表現(xiàn)2021/4/2610精品PPT歡迎下載可修改9、人的價值，在招收誘惑的一瞬間被決定。2023/2/32023/2/3Friday,February3,202310、低頭要有勇氣，抬頭要有低氣。2023/2/32023/2/32023/2/32/3/20234:36:34PM11、人總是珍惜為得到。2023/2/32023/2/32023/2/3Feb-2303-Feb-2312、人亂于心，不寬余請。2023/2/32023/2/32023/2/3Friday,February3,202313、生氣是拿別人做錯的事來懲罰自己。2023/2/32023/2/32023/2/32023/2/32/3/202314、抱最大的希望，作最大的努力。03二月20232023/2/32023/2/32023/2/315、一個人炫耀什么，說明他內心缺少什么。。二月232023/2/32023/2/32023/2/32/3/202316、業(yè)余生活要有意義，不要越軌。2023/2/32023/2/303February202317、一個人即使已登上頂峰，也仍要自強不息。2023/2/32023/2/32023/2/32023/2/3準確診斷需要依靠病理免疫組化，同時結合分子遺傳學等多方面的指標

ALCL診斷2021/4/2612精品PPT歡迎下載可修改何謂間變細胞？由未分化細胞構成的腫瘤，稱為間變性腫瘤（anaplastictumor）。間變愿意指“退性分化”，也就是去分化。間變指的是惡性腫瘤細胞缺乏分化的狀態(tài)，異型性顯著。腫瘤細胞具有明顯的多形性（pleomorphism），即瘤細胞彼此大小和形狀上有很大變異。包括：腫瘤細胞的多形性、細胞核的多形性。2021/4/2613精品PPT歡迎下載可修改間變大細胞淋巴瘤鏡下形態(tài)：這類腫瘤顯示多形性大細胞增殖，細胞體積大，與RS細胞相當。特有的副皮質生長類型，局部壞死和顯著的竇狀隙彌散或形成巢狀結構的病理學特征。在HE染色上呈灰藍色，胞漿豐富，細胞核多形性明顯，核大小不一，呈圓形或橢圓形，異形多樣。核仁明顯，常有多核巨細胞和R-S樣細胞出現(xiàn)瘤細胞排列緊密，呈緊密黏著樣，低倍鏡下腫瘤組織主要特異性地聚集在淋巴結竇區(qū)。間質可見纖維化。腫瘤細胞間混雜炎性成分，比較多見的是組織細胞和漿細胞。也可有嗜酸粒細胞和多形核白細胞。2021/4/2614精品PPT歡迎下載可修改以多形性大細胞為主，核分裂象多見2021/4/2615精品PPT歡迎下載可修改腎形核2021/4/2616精品PPT歡迎下載可修改CD30+ALK+2021/4/2617精品PPT歡迎下載可修改MUM-1+2021/4/2618精品PPT歡迎下載可修改間變細胞型包括：ALK+ALCL、ALK-ALCL、成人T細胞白血病/淋巴瘤-間變大細胞型（ATLL）、腸病相關T細胞淋巴瘤（EATL）、原發(fā)皮膚CD30+T淋巴細胞增生性疾病（LPD，包括淋巴瘤樣丘疹病和原發(fā)皮膚間變大細胞淋巴瘤）。推薦檢測CD30、CD15、PAX5、ALK、EBV及其編碼的小RNA（EBV-EBER）鑒別之。

免疫組化在成熟T細胞淋巴瘤鑒別診斷的應用2021/4/2619精品PPT歡迎下載可修改T細胞抗原CD2、CD3、CD5、CD7陽性，且B細胞抗原陰性免疫組化在成熟T細胞淋巴瘤鑒別診斷的應用2021/4/2620精品PPT歡迎下載可修改2021/4/2621精品PPT歡迎下載可修改2021/4/2622精品PPT歡迎下載可修改CD30CD30：是一種穿膜細胞因子受體，屬于腫瘤壞死因子受體家族，表達在腫瘤細胞的表面和高爾基復合體區(qū)域。是細胞活化的標志,CD30最初發(fā)現(xiàn)于霍奇金淋巴瘤的霍奇金細胞和R-S細胞?，F(xiàn)已知可以在一些正常淋巴細胞、被激活的B細胞亞群和T細胞亞群中表達,也可以在非霍奇金淋巴瘤，包括間變性和非間變性B、T以及非T非B(裸細胞性)淋巴瘤中表達。2021/4/2623精品PPT歡迎下載可修改CD30大約95%的T/nullALCL表達CD30，又有相同的臨床、病理形態(tài)、ALK基因激活及t(2;5)(p23;q23)的遺傳學特點。WHO淋巴瘤分類將其列為非霍奇金淋巴瘤的1個亞型。然而表達CD30的LBCL因為與普通的LBCL無實質區(qū)別，所以不歸于ALCL，而作為DLBCL的一個變型。2021/4/2624精品PPT歡迎下載可修改ALKP80ALKP80是新近應用于ALCL的特異抗體，可用于診斷、鑒別診斷及判斷預后。ALKP80是由于ALCL特異的染色體易位t(2；5)(p23；q35)使得位于染色體2P23的ALK基因和位于染色體5q35的NPM(nucleo-phosmin)基因融合，產(chǎn)生的一種新的嵌合蛋白2021/4/2625精品PPT歡迎下載可修改ALKP80ALK蛋白屬于胰島素受體家族。據(jù)文獻報道，ALK蛋白除在極少部分彌漫性大B細胞淋巴瘤中表達外，可在60%～85%的系統(tǒng)性ALCL中表達，是ALCL相對特異的免疫表型特征。2021/4/2626精品PPT歡迎下載可修改Pax-5Pax基因是一個涉及哺乳動物發(fā)育調控基因家族編碼的核轉錄因子。Pax-5為Pax基因家族成員；是1990年由Barberis等確認的一種新的B細胞核反式作用因子。經(jīng)確認Pax-5在B細胞的發(fā)育和活化過程中是必需的轉錄因子之一；現(xiàn)已證實，Pax-5對B細胞的發(fā)育、增殖和分化起著關鍵作用。因此，Pax-5在B細胞的分化、成熟過程中發(fā)揮著至關重要的作用，是B細胞不可缺少的重要因子，可作為檢測B細胞的重要標記物。表達于漿細胞前各個分化階段的B細胞。新近研究發(fā)現(xiàn)，Pax-5不僅在B細胞上可以表達，在H/RS細胞上也有表達，這對H/RS細胞鑒定及起源研究有重要意義，但在T細胞性淋巴瘤不表達。2021/4/2627精品PPT歡迎下載可修改CD15CD15為單核細胞-粒細胞相關抗原CD15(LeuM-1)為粒細胞相關分化抗原的單克隆抗體。CD15在HL的R-S細胞胞質內或核旁也表現(xiàn)為染色陽性,而在非霍奇金淋巴瘤和反應性淋巴結炎的病例為陰性,因而CD15可用來協(xié)助診斷和鑒別診斷HL。2021/4/2628精品PPT歡迎下載可修改T細胞抗原CD2、CD3、CD5、CD7陽性，且B細胞抗原陰性免疫組化在成熟T細胞淋巴瘤鑒別診斷的應用2021/4/2629精品PPT歡迎下載可修改HL、ALCL的鑒別ALCL與霍奇金病有許多相似之處，如R-s樣細胞、反應性的背景細胞、纖維化等，尤其是后者也出現(xiàn)CD30陽性，有時鑒別十分困難。鑒別要點：ALCL：缺乏典型的R-S細胞，瘤細胞的竇內分布以及CD15陰性、Pax-5陰性；2021/4/2630精品PPT歡迎下載可修改HL、ALCL的鑒別HL：RS細胞Pax-5表達的陽性強度雖然稍弱于背景細胞，但表達率很高。RS細胞是診斷CHL的重要證據(jù)之一，尤其在細胞核和核仁著色時，而Pax-5陽性定位于細胞核，使著色后的細胞核和核仁的數(shù)目和大小更加清晰。因此，在石蠟切片上Pax-5標記后的H/RS細胞更容易尋找和辨別分型。2021/4/2631精品PPT歡迎下載可修改2021/4/2632精品PPT歡迎下載可修改霍奇金樣ALCL霍奇金樣ALCL的歸類上有爭議。有學者認為實際上大多數(shù)是結節(jié)硬化型霍奇金病II級，表達CD15、PAX-5等。少數(shù)表達ALK則傾向于歸為ALCL，極少數(shù)尚待確定。2021/4/2633精品PPT歡迎下載可修改2021/4/2634精品PPT歡迎下載可修改CD30陽性的B細胞LBCLKiel分類為間變大B細胞淋巴瘤。CD30陽性的B細胞間變性大細胞淋巴瘤(anaplasticlargecelllymphoma,ALCL)因其臨床、病理及遺傳學特征與普通的DLBCL無實質區(qū)別，REAL和WHO淋巴瘤分類將其歸為非特殊類型的DLBCL的一種形態(tài)變異類型；組織學特征為大的圓形、卵圓形或多邊形細胞，可有畸形多形性類似R-S樣細胞的核型，即所謂的間變核型/變型，有類似癌樣的黏附性生長和竇性生長的構型(實際上，兼有竇性生長和CD30+較為少見)，大多數(shù)間變核型/變型的大B細胞可表達CD30，偶爾非間變性大B細胞也可以表達CD30；免疫標記上PAX-5陽性。2021/4/2635精品PPT歡迎下載可修改2021/4/2636精品PPT歡迎下載可修改ALK-和ALK+的S-ALCL免疫表型特點ALK+S-ALCLALK-S-ALCLCD30100%100%EMA95%15-30%CD200%15%UCHL150%50%CD450%60%EBER02-30%TIA75%10-30%BCL-2060%2021/4/2637精品PPT歡迎下載可修改1、淋巴結轉移癌或惡性黑色素瘤免疫組化ALCL：LCA+,CD30+,CK-

轉移癌：CK+,LCA-,CD30-

惡性黑色素瘤：S-100+,HMB45+2、惡性組織細胞增生癥肝脾腫大、全血減少多見，淋巴結腫大較少腫瘤細胞為：異性組織細胞和巨噬細胞

CD30-3、結節(jié)硬化性霍奇金淋巴瘤（之前已述）4、DLBCL

有B細胞標記物表達5、炎癥性惡性纖維組織細胞瘤及其他CD30+的淋巴瘤鑒別診斷2021/4/2638精品PPT歡迎下載可修改1、化療2、造血干細胞移植3、靶向治療4、基因治療5、復發(fā)難治的治療ALCL治療2021/4/2639精品PPT歡迎下載可修改M.D.Anderson135例回顧性研究結論：以阿霉素（蒽環(huán)類）為主的聯(lián)合化療是目前公認的主要治療手段克曉燕嘗試E-CHOP、BACOP、BEACOP

結論：含有VP-16的聯(lián)合化療方案療效較好化療方案：成人以CHOP為首選，兒童采用LBL或Burkitt的治療方案局部放療：早期S-ALCL先化療，后病灶局部放療減少復發(fā)機會巨快病變或中樞神經(jīng)系統(tǒng)侵犯，給予局部或顱腦放療總體緩解率：70-90%5年OSALK+71-95%ALK-15-45%ALCL化療2021/4/2640精品PPT歡迎下載可修改法國、意大利化療達CR后行Auto-HSCT,長期存活達90%IPI0-1：Auto-HSCT不作為一線治療IPI>=2：Auto-HSCT=大劑量化療后給予干細胞支持治療復發(fā)ALCL：Cho等報道1例Auto-HSCT治療復發(fā)ALCL，患者生存期達60個月造血干細胞移植2021/4/2641精品PPT歡迎下載可修改1、SGN-30：抗CD30的嵌合型單克隆抗體與CD30結合后可以激活NF-kb，并通過生長調節(jié)因子P21蛋白及細胞粘附因子ICAM-1調節(jié)部分信號轉導，使細胞阻滯在G1期，促使細胞凋亡，起到抗腫瘤作用。CD30僅表達于活化的T、B細胞，選擇性的胸腺細胞，某些血管床，表達的局限性使其有望成為一個特異性的治療靶點。2、CD25作為免疫治療靶點：此項研究正在進行中3、NPM-ALK抑制劑4、誘導針對ALK蛋白的T細胞免疫應答5、豆類提取物：大豆異黃酮靶向治療2021/4/2642精品PPT歡迎下載可修改腺病毒介導P53基因的表達在ALK基因治療中研究最多但尋找合適的載體較為困難基因治療2021/4/2643精品PPT歡迎下載可修改早期S-ALCL先化療，后病灶局部放療減少復發(fā)機會巨快病變或中樞神經(jīng)系統(tǒng)侵犯，給予局部或顱腦放療選擇與原治療方案無交叉耐藥的二線方案異基因移植復發(fā)難治ALCL治療2021/4/2644精品PPT歡迎下載可修改預后因素：

IPI>=2、年齡>60歲、B癥狀、EBVECOG>=2、B2-MG>2mg/L、LDH>正常上限、巨塊>7cmALK-、survivin、Stat3預后2021/4/2645精品PPT歡迎下載可修改END2021/4/2646精品PPT歡迎下載可修改9、人的價值，在招收誘惑的一瞬間被決定。03-2月-2303-2月-23Friday,February3,202310、低頭要有勇氣，抬頭要有低氣。***2/3/20234:36:34PM11、人總是珍惜為得到。03-2月-23**Feb-2303-Feb-2312、人亂于心，不寬余請。***Friday,February3,202313、生氣是拿別人做錯的事來懲罰自己。03-2月-2303-2月-23**03February202314、抱最大的希望，作最大的努力。03二月2023**03-2月-2315、一個人炫耀什么，說明他內心缺少什么。。二月23*03-2月-23*03February202316、業(yè)余生活要有意義，不要越軌。**2/3/202317、一個人即使已登上頂峰，也仍要自強不息。***03-2月-23謝謝大家2021/4/2647精品PPT歡迎下載可修改9、人的價值，在招收誘惑的一瞬間被決定。03-2月-2303-2月-23Friday,February3,202310、低頭要有勇氣，抬頭要有低氣。***2