2022年度神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤藥物治療進(jìn)展（全文）

2022年度神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤藥物治療進(jìn)展(全文)引言神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(neuroendocrineneoplasms,NENs)是一類起源于神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞及肽能神經(jīng)元的高度異質(zhì)性的少見(jiàn)腫瘤。NENs的治療方式包括手術(shù)、介入、藥物、核素等。藥物治療又包括生物治療、靶向治療、化療以及免疫治療。2022年中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)組織相關(guān)領(lǐng)域?qū)＜?，在現(xiàn)有循證證據(jù)基礎(chǔ)上結(jié)合已有國(guó)內(nèi)外指南和共識(shí)制定了首版NENs診治指南。在該版指南中，對(duì)進(jìn)展期胃腸胰、不明原發(fā)灶以及肺與胸腺NENs的藥物治療選擇策略進(jìn)行了相應(yīng)推薦，具有臨床借鑒價(jià)值⑴。除此之外，在2022年度,NENs藥物治療領(lǐng)域亦有一些研究進(jìn)展，本文將就2022年NENs藥物治療領(lǐng)域的進(jìn)展進(jìn)行盤點(diǎn)總結(jié)，為臨床治療提供參考。01生物治療在長(zhǎng)效生長(zhǎng)抑素類似物(somatostatinanalogues,SSAs)的應(yīng)用拓展方面,SPINET隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照III期研究結(jié)果提示了SSAs除在胃腸胰及原發(fā)不明神經(jīng)內(nèi)分泌瘤(Neuroendocrinetumor,NET)之外,對(duì)肺典型/非典型類癌亦有一定療效。該研究共納入了77例晚期肺典型/非典型類癌,經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)劑量蘭瑞肽治療后,蘭瑞肽組治療至失敗時(shí)間(timetotreatmentfailure,TTF)為13.3個(gè)月,而安慰劑組為9.8個(gè)月。其中典mutatedandRad3-related,ATR）抑制劑能夠通過(guò)合成致死機(jī)制發(fā)揮抗腫瘤作用。2022年的ASCO年會(huì)上報(bào)道了ATR抑制劑berzosertib聯(lián)合拓?fù)涮婵抵委煼瓮庑〖?xì)胞NEC的II期臨床研究研究共納入15例患者，ORR13.3%,其中兩例患者獲得PR,分別持續(xù)6.9個(gè)月和5.8個(gè)月。另一突破性的新藥是缺氧誘導(dǎo)因子2a抑制劑belzutifano抑癌基因VHL的突變或缺失會(huì)導(dǎo)致缺氧誘導(dǎo)因子2a上調(diào)并促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)及新生血管形成，belzutifan能通過(guò)抑制缺氧誘導(dǎo)因子2a從而達(dá)到治療VHL基因突變相關(guān)腫瘤的目的。其II期研究結(jié)果亦在2022年的ASCO年會(huì)上進(jìn)行了報(bào)道,共納入61例VHL突變相關(guān)腫瘤,包括中樞血管母細(xì)胞瘤、腎透明細(xì)胞癌及胰腺NET,其中胰腺NET為47例并獲得了90%的ORR［21］。該藥被認(rèn)為是VHL綜合征患者的曙光。另外，我們團(tuán)隊(duì)2022年發(fā)表的一項(xiàng)基礎(chǔ)研究顯示,在胃腸胰NENs中,Bcl-2蛋白家族的高表達(dá)與腫瘤的預(yù)后呈負(fù)相關(guān)［22］而靶向Bcl-2蛋白家族中Bcl-xL的新藥APG-1252在臨床前細(xì)胞學(xué)實(shí)驗(yàn)中亦顯示出對(duì)NENs細(xì)胞株，尤其是胰腺NENs細(xì)胞的促凋亡作用。目前相應(yīng)的I期臨床藥物臨床試驗(yàn)亦已正在展開(kāi)，抗凋亡通路可能是NENs治療的新靶點(diǎn)。07總結(jié)總結(jié)2022年NENs藥物治療進(jìn)展，SSAs聯(lián)合TAE降低肝轉(zhuǎn)移瘤負(fù)荷的治療能延長(zhǎng)G1/G2級(jí)NET的PFS，臨床排兵布陣時(shí)需要從策略上進(jìn)行不同治療手段的合理布局。如何優(yōu)化及精準(zhǔn)使用靶向藥物是未來(lái)的研究方向。以替莫嚶胺為基礎(chǔ)的烷化劑對(duì)胰腺NET的療效和安全性進(jìn)一步被前瞻性臨床研究所證實(shí),MGMT酶的表達(dá)缺失可以預(yù)測(cè)替莫嗖胺的療效；以?shī)W沙利粕為基礎(chǔ)的化療方案可以作為替莫理胺方案的替代方案。免疫聯(lián)合化療在肺小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌取得進(jìn)展，但在肺外神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤尚無(wú)突破,未來(lái)需要對(duì)NENs的免疫微環(huán)境及療效預(yù)測(cè)標(biāo)志物做更深入的探索。PRRT與各項(xiàng)藥物的頭對(duì)頭對(duì)照研究正在進(jìn)行結(jié)果可能改寫其在NET治療中的地位。在新藥研發(fā)方面，belzutifan在VHL基因突變相關(guān)腫瘤的治療中取得了突破性的進(jìn)展,m期臨床研究結(jié)果值得期待。參考文獻(xiàn)[1]中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤專業(yè)委員會(huì).中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤診治指南(2022年版)[J].中國(guó)癌癥雜志,2022,32(6):545-580.HorschD,BaudinE,SinghS,etal.Lanreotideautogel/depot(LAN)inpatientswithadvancedbronchopulmonary(BP)neuroendocrinetumors(NETs):resultsfromthephaseIIISPINETstudy.[j]AnnOncol.2021;32(suppl_5):S906-20.C叩linME,PavelM,CwiklaJB,etal.Lanreotideinmetastaticenteropancreaticneuroendocrinetumors[J].NewEnglandJournalofMedicine,2014,371(3):224-233.RinkeA,MullerHH,Schade-BrittingerC,etal;PROMIDStudyGroup.Placebo-controlled,double-blind,prospective,randomizedstudyontheeffectofoctreotideLARinthecontroloftumorgrowthinpatientswithmetastaticneuroendocrinemidguttumors:areportfromthePROMIDStudyGroup.[J]JClinOncol.2009Octl;27(28):4656-63.doi:10.1200/JC0.2009.22.8510.LiuY,LiuH,ChenW,etal.Prolongedprogression-freesurvivalachievedbyoctreotideLARplustransarterialembolizationinlow-to-intermediategradeneuroendocrinetumorlivermetastaseswithhighhepatictumorburden.[J].CancerMed.2022;ll(13):2588-2600.CapdevilaJ,FazioN,LopezCzetal.LenvatinibinPatientswithAdvancedGrade1/2PancreaticandGastrointestinalNeuroendocrineTumors:ResultsofthePhaseIITALENTTrial(GETNE1509).JClinOncol.2021,10;39(20):2304-2312.CapdevilaJ,Jimenez-ValerioG,MartinezA,etal.PlasmabiomarkerstudyoflenvatinibingastroenteropancreaticneuroendocrinetumorsrevealsAng2andFGF2aspredictorsoftreatmentresponse:ResultsfromtheinternationalphaseIITALENTtrial(GETNE1509):WoltersKluwerHealth,2021.ChenLuo,WangWei,JinKaizhouetal.Specialissue”theadvaneofsolidtumorresearchinChina//:PredictionofSunitinibefficacyusingcomputedtomographyinpatientswithpancreaticneuroendocrinetumors.[J]IntJCancer.2022:1-10,D01:10.1002/ijc.34294.ChiY,SongL,LiuW,etal.S-l/temozolomideversusS-l/temozolomideplusthalidomideinadvancedpancreaticandnon-pancreaticneuroendocrinetumours(STEM):Arandomised,open-label,multicentrephase2trial.EClinicalMedicine.2022Sep26;54:101667.LacombeC,PerrierM,HenticO,etal.,FOLFOX-bevacizumabchemotherapyinpatientswithprogressivemetastaticneuroendocrinetumors.AnnalsofOncology2021.32(suppl_5)?p.S621-S625.ParkR,AminM,TrikalinosNA.Temozolomidedurationandsecondaryhematologicalneoplasms:Aliteraturereviewandimplicationsforpatientswithneuroendocrineneoplasms.JNeuroendocrinol.2022Jul;34(7):el3178.doi:10.1111/jne.l3178.Epub2022Jul19.CapdevilaJ,TeuleA,LopezCetal.11570Amulti-cohortphaseIIstudyofdurvalumabplustremelimumabforthetreatmentofpatients(pts)withadvancedneuroendocrineneoplasms(NENs)ofgastroenteropancreaticorlungorigin:theDUNEtrial(GETNE1601)[J].AnnOncol,2020,31:S770-S771.HalperinDM,LiuS,DasariA,etal.AssessmentofClinicalResponseFollowingAtezolizumabandBevacizumabTreatmentinPatientsWithNeuroendocrineTumors:ANonrandomizedClinicalTrial[J].JAMAOncol.2022Junl;8(6):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定療效。歐洲多中心SEQTORIII期臨床研究探索了化療與靶向序貫治療的療效，該研究比較了依維莫司和鏈版霉素（STZ）+5-FU不同給藥順序在胰腺NET中的效果。共納入141例G1/G2胰腺NET按1:1隨機(jī)入組至依維莫司序貫STZ+5-FU組和STZ4-5FU序貫依維莫司組。主要研究終點(diǎn)為12個(gè)月的PFS率，結(jié)果顯示兩組分別為69%和61%無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異提示了在進(jìn)展期胰腺NET中，化療和靶向的先后順序并不影響治療的PFS。但在ORR方面,依維莫司序貫STZ+5-FU組和STZ+5FU序貫依維莫司組分別為11%和30%,有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，提示了對(duì)于有新輔助或轉(zhuǎn)化需求的患者，先用化療可以獲得更高的ORR,新輔助及轉(zhuǎn)化治療成功率也會(huì)更高。此外，在2022年的ASCOGI上報(bào)道了長(zhǎng)期使用替莫嚶胺與繼發(fā)血液腫瘤的關(guān)系。文獻(xiàn)回顧顯示，替莫嚶胺治療超過(guò)12個(gè)月出現(xiàn)繼發(fā)血液系統(tǒng)腫瘤，如急性白血病或骨髓增生異常綜合征的幾率升高［12］。因此，建議在使用替莫喋胺6個(gè)月時(shí)根據(jù)療效評(píng)估決定是否繼續(xù)使用，使用替莫喋胺治療的療程盡可能不超過(guò)12個(gè)月，12個(gè)月后建議切換至其他治療。盡量不要過(guò)早使用替莫嚶胺等烷化劑，并且序貫或者聯(lián)合使用烷化劑及PRRT可能導(dǎo)致更高的繼發(fā)血液系統(tǒng)腫瘤發(fā)生率。04、免疫治療免疫治療依舊是NENs治療的的熱點(diǎn)與難點(diǎn)問(wèn)題,2022年亦公布了一些免疫治療的重要臨床研究結(jié)果。因免疫檢查點(diǎn)抑制劑單藥對(duì)NENs的療效有限，所以研究者們開(kāi)展了一系列雙免療法、免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合靶向藥物或聯(lián)合化療的探索性研究。DUNE研究為德瓦魯單抗聯(lián)合曲美木單抗用于標(biāo)準(zhǔn)治療失敗后的NENs的前瞻性II期臨床試驗(yàn)，其最終研究結(jié)果在2022年的ENETS年會(huì)上進(jìn)行了報(bào)道，共納入123例NENs,分為肺類癌歷典型類癌、G1/G2胃腸NET、G1/G2胰腺NET及G3胃腸胰NENs四個(gè)隊(duì)列，按照irRECIST標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估的ORR(irORR)分別為11%、0%、6.3%和9.1%,中位PFS時(shí)間分別為5.6個(gè)月、5.8個(gè)月、5.5個(gè)月和2.4個(gè)月，中位OS時(shí)間分別為未達(dá)到、29.5個(gè)月、23.8個(gè)月和5.9個(gè)月［13］。研究結(jié)果顯示雙免治療用于標(biāo)準(zhǔn)治療失敗的NENs的療效同樣非常有限。在免疫聯(lián)合靶向治療方面,MDAnderson腫瘤中心發(fā)布了阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗治療進(jìn)展期G1/G2NET的前瞻性II期臨床試驗(yàn)最終結(jié)果,研究分為胰腺NET和非胰腺NET兩個(gè)隊(duì)列，胰腺組的ORR和PFS時(shí)間為20%和14.9個(gè)月非胰腺組的ORR和PFS時(shí)間為15%和14.2個(gè)月，胰腺組中5例PD-L1陽(yáng)性表達(dá)的患者中4例獲得較好的0RR［14］,提示了PD-L1的表達(dá)可能與免疫治療的療效相關(guān)。在免疫聯(lián)合化療方面，2022年報(bào)道了國(guó)際多中心、雙盲、隨機(jī)III期臨床研究ASTRUM-005的結(jié)果，該研究探索了PD-1抗體斯魯利單抗聯(lián)合依托泊昔+卡粕(EC)方案一線治療進(jìn)展期小細(xì)胞肺癌(smallcelllungcancer,SCLC)的療效，結(jié)果顯示聯(lián)合組與安慰劑組的OS時(shí)間分別為15.4個(gè)月和10.9個(gè)月，PFS時(shí)間分別為5.7個(gè)月和4.3個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［15］。在此研究的亞組分析中，PD-L1的表達(dá)與療效無(wú)關(guān)。對(duì)比既往報(bào)道的阿替利珠單抗聯(lián)合EC方案一線治療進(jìn)展期SCLC的III期雙盲安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)(Impowerl33)和度伐利尤單抗聯(lián)合依托泊昔+順鉗EP方案一線治療進(jìn)展期SCLC的IH期隨機(jī)多中心臨床試驗(yàn):CASPIAN)的研究結(jié)果，聯(lián)合組的OS時(shí)間分別為12.3個(gè)月和13個(gè)月［16-17］,而斯魯利單抗聯(lián)合EC方案的OS時(shí)間達(dá)到了15.4個(gè)月,提示了斯魯利單抗聯(lián)合化療在SCLC中的應(yīng)用潛力。文獻(xiàn)報(bào)道SCLC根據(jù)其三個(gè)重要轉(zhuǎn)錄因子ASCL1.NEUROD1和POU2F3的表達(dá)與否以及免疫相關(guān)基因的表達(dá)可分為四型,即：SCLC-A、SCLC-N、SCLC-P和SCLC-L其中SCLC-I型表現(xiàn)為三個(gè)轉(zhuǎn)錄因子低表達(dá)而免疫炎性相關(guān)基因高表達(dá)，且該型患者的預(yù)后較其他三型更好,更能從化療聯(lián)合免疫治療中獲益［18］。在2022年報(bào)道的Impowerl33研究的后續(xù)分析中顯示，SCLC-I型占18%,能夠從EP+PD-L1治療中有更長(zhǎng)的生存獲益，OS時(shí)間達(dá)到18個(gè)月。同樣，CASPIAN研究的后續(xù)分析結(jié)果中也證實(shí)了這一結(jié)論，SCLC-I型組的OS時(shí)間可達(dá)到17.6個(gè)月。2022年ASCO年會(huì)上報(bào)道了一項(xiàng)替莫噗胺聯(lián)合納武利尤單抗治療進(jìn)展期NENs的II期臨床研究的結(jié)果,共入組了28例患者，其中支氣管NENs11例，胰腺NENs3例，其他NENs14例，結(jié)果顯示支氣管組獲得了較好的ORR