神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤2

神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤Neuroendocrineneoplasm（NEN)2021/5/71定義●

神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（NEN）是一組起源于肽能神經(jīng)元和神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的異質(zhì)性腫瘤●

所有NEN都有惡性潛能，難以早期發(fā)現(xiàn)

–大部分NEN生長緩慢

–淋巴結(jié)和肝臟是最常見的轉(zhuǎn)移部位●

可以產(chǎn)生和分泌常見的激素●

最常見于消化道，約占70-75%

肺20-25%●

非常罕見，發(fā)病率約5.25例/100,000人2021/5/72200420032002200120002000199919981987199619951994199319921991199019891988198719861985198419831982198119801979197819771976197519741973NENs發(fā)病率NENs是罕見的腫瘤， 但在過去40年其發(fā)病 率不斷上升6.005.004.003.002.001.0006005004003002001000

年

Annualage-adjustedincidencefromSurveillance,Epidemiology,andEndResults(SEER)9registrydata YaoJC,etal.JClinOncol.2008;26(18):3063–3072惡性腫瘤的發(fā)病率神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的發(fā)病率SEER9SEER13SEER17神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的發(fā)病率（每100,000人）2021/5/73神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(NENs)流行病學(xué)其中”類癌”占56%胰腺來源NET占30%從有癥狀到診斷時間：5-10年發(fā)病高峰年齡為60-70歲(10年)5年生存率：病灶局限98%

局部浸潤64%82%

遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移18%2021/5/74通過活檢或手術(shù)切除獲得腫瘤組織

病理學(xué)診斷?

手術(shù)標(biāo)本其他腫瘤信息?

HE發(fā)現(xiàn)具有內(nèi)分泌特征?

必選檢測和可選檢測

TNM分期?

ENETS的TNM分期系統(tǒng)?

AJCC/UICC的TNM分期系統(tǒng)NANETS/ENETS共識：GEP-NEN診斷流程提示NENs的 臨床表現(xiàn)基因檢測

預(yù)后分層?

TNM分期?分級?腫瘤類型生化檢查組織學(xué)診斷影像學(xué)Kl?ppelG,CouvelardA,PerrenA,etal.Neuroendocrinology.2009;90(2):162-6.VinikAI,WolteringEA,WarnerRR,etal.Pancreas.2010Aug;39(6):713-34.NANETSENETS2021/5/75NANETS共識：神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤診斷流程I.提示NENs的臨床表現(xiàn)

?潮紅，腹瀉，腹痛，消化不良，脂肪瀉，氣喘，潰瘍，低血糖，皮膚病(風(fēng)疹， 糙皮病，咖啡牛奶斑)

II.生化檢查

?尿5-羥引跺乙酸（5H1AA），5-羥色胺（5HTP），分離的間甲腎上腺素，血液血 清素，降血鈣素，胰抑素，CgA，NKA，胰島素，PP，催乳激素GA，胃泌激素，胰高血糖素，IGF2，PTH-rP,類胰蛋白酶，組胺，NTx,骨堿性磷酸酶

III.基因檢測

?原癌基因(RET)，希佩爾-林道綜合癥(VHL)，MEN-I琥珀酸脫氫酶(B,C,D)

IV.腫瘤定位

?

小腸攝影，超聲內(nèi)鏡(EUS)，計算機(jī)斷層掃描(CT)，磁共振成象，[111銦-DTPA0]

奧曲肽掃描，123I間碘芐胍(123IMIBG)掃描，正電子成像術(shù)(PET)

V.組織診斷

?CgA，突觸素，Ki67，特定的激素，例如胰島素，胰高血糖素，胃泌激素VinikAI,WolteringEA,WarnerRR,etal.Pancreas.2010Aug;39(6):713-34.2021/5/76?神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物的免疫染色–突觸素和嗜鉻粒蛋白A?增殖標(biāo)志物的免疫染色–Ki67/MIB1I.必選項目?諸如胰島素、胃泌素、5-羥色胺和其它等激素的免疫染色–激素綜合征、原灶不明肝轉(zhuǎn)移或伴有激素綜合征的腫瘤隨訪?生長抑素受體（如SSTR2）的免疫染色–診斷性/治療性的腫瘤處理?血管標(biāo)志物的免疫染色–血管侵犯II.可選項目ENETS共識：神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤病理學(xué)診斷Kl?ppelG,CouvelardA,PerrenA,etal.Neuroendocrinology.2009;90(2):162-6.2021/5/77ENETS必檢項目

突觸素（Syn） 嗜鉻粒蛋白A(CgA)

神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物的免疫染色●一種突觸囊泡（小的清亮囊泡，直徑約40-80nm）膜蛋白●在所有正常的和腫瘤的神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞中均可出現(xiàn)●在NEN中廣泛表達(dá)●一種位于基質(zhì)中的大分泌顆粒（>80nm）中的蛋白●與突觸素不同，在腫瘤細(xì)胞的胞漿中呈不均勻表達(dá)甚至不 表達(dá)●其表達(dá)取決于細(xì)胞的類型和細(xì)胞中分泌顆粒的數(shù)量

–直腸NENs中常缺乏表達(dá)

–在大多數(shù)具有大量分泌顆粒的分化良好的NETs中呈強(qiáng)陽 性Kl?ppelG,CouvelardA,PerrenA,etal.Neuroendocrinology.2009;90(2):162-6.神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤診斷流程2021/5/78神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤診斷流程必檢項目

Ki67/MIB1

增殖標(biāo)志物的免疫染色●一種在細(xì)胞核中表達(dá)的具有細(xì)胞周期依賴性的標(biāo)志物●用于區(qū)分腫瘤細(xì)胞分化增殖的程度●遵循WHO分類區(qū)分：分化良好和分化差的NENs●或者通過每高倍鏡視野的有絲分裂計數(shù)區(qū)分增殖活性O(shè)bergK,Akerstr?mG,RindiG,etal.AnnOncol.2010May;21Suppl5:v223-7.BosmanFT,CarneiroF,HrubanRH,etal.IARCPress:Lyon,2010有絲分裂計數(shù)，10HPF1

<2 2-20 >20分級

G1 G2 G3Ki67指數(shù)，%2

≤2 3-20 >201.2.10HPF，1個高倍視野=2mm2，在有絲分裂密度最高的區(qū)域治療評價50個視野MIBI抗體，在核標(biāo)記最高區(qū)域中，500-2000個腫瘤細(xì)胞的比例ENETS2021/5/79

病理報告的要求●

報告最低要求應(yīng)包括：標(biāo)本類型腫瘤的部位腫瘤大小和數(shù)目浸潤深度和范圍核分裂像數(shù)（/10HPF）和/或Ki67指數(shù)神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物：Syn和CgA切緣情況淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況特殊要求的細(xì)胞類型和功能活性病理診斷：腫瘤的類型（NET、NEC或其它特殊類型）、分級2021/5/7109、人的價值，在招收誘惑的一瞬間被決定。2023/2/32023/2/3Friday,February3,202310、低頭要有勇氣，抬頭要有低氣。2023/2/32023/2/32023/2/32/3/20234:47:38PM11、人總是珍惜為得到。2023/2/32023/2/32023/2/3Feb-2303-Feb-2312、人亂于心，不寬余請。2023/2/32023/2/32023/2/3Friday,February3,202313、生氣是拿別人做錯的事來懲罰自己。2023/2/32023/2/32023/2/32023/2/32/3/202314、抱最大的希望，作最大的努力。03二月20232023/2/32023/2/32023/2/315、一個人炫耀什么，說明他內(nèi)心缺少什么。。二月232023/2/32023/2/32023/2/32/3/202316、業(yè)余生活要有意義，不要越軌。2023/2/32023/2/303February202317、一個人即使已登上頂峰，也仍要自強(qiáng)不息。2023/2/32023/2/32023/2/32023/2/32021/5/711

肺NET診斷標(biāo)準(zhǔn)吳一龍,etal.癌癥進(jìn)展.20102021/5/712

肺NET治療原則吳一龍,etal.癌癥進(jìn)展.20102021/5/713Figureadaptedfrom:KulkeMH.EndocrRelatCancer.2007;14(2):207-219.*局限性疾病 手術(shù)切除 肝為主導(dǎo)的病變手術(shù)切除非胰腺NEN系統(tǒng)化療

消融治療考慮臨床試驗或其他研究藥物

NEN治療流程診斷NEN

如果有癥狀可以考慮切除原 發(fā)灶胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌NEN

靶向治療，如舒尼替尼或依維莫司治療晚期胰 腺NET*

轉(zhuǎn)移性疾病生長抑素類似物 肝外病變2021/5/714

ESMO治療流程

GEP-NET手術(shù)（根治切除、減瘤術(shù)、射頻、栓塞）

WHO1Ki67<2%

生物治療●●●●生長抑素類似物（SMS）α-干擾素聯(lián)合治療SMS+α-干擾素●●SMS+依維莫司SMS+貝伐單抗

WHO1-2Ki673～20%

化療●●●●STZ+5-Fu/DoxSTZ+Radoo1替莫唑胺+卡培他濱SMS控制癥狀

WHO3Ki67>20%

化療●

順鉑+足葉乙甙●

替莫唑胺+卡培他 濱+貝伐單抗●

SMS控制癥狀

靶向放療Lu277DOTA-奧曲肽，Y90DOTATOC

試驗方案Oberg,AnnOncol.2010May;21Suppl5:v223-7SMS：生長抑素類似物2021/5/715●局限性病變局限期治療

手術(shù)是局限性腫瘤的主要治療手段并且可能達(dá)到治愈，可根治性切除患者的5年生存期達(dá)到80-100%。 迄今為止手術(shù)治療也是唯一的可治愈本病的治療手段。

不同分期NEN預(yù)后情況分化良好的NET

分化差的NEC

Oberg,AnnOncol.2010May;21Suppl5:v223-7YaoJC,JClinOncol.2008Jun20;26(18):3063-72.2021/5/716局限期其他治療●

癥狀控制–同廣泛期疾病–常用藥物

?生長抑素類似物

?質(zhì)子泵抑制劑●

輔助治療–目前沒有證據(jù)表明，局限期GEP-NENs能夠從任何輔助藥物治療中獲 益–應(yīng)當(dāng)定期隨訪

KulkeMH,Pancreas.2010Aug;39(6):735-52 AnthonyLB,Pancreas.2010Aug;39(6):767-74 Boudreaux,Pancreas.2010Aug;39(6):753-662021/5/717治療藥物舉例理由/注釋生長抑素類似物(Category2B)奧曲肽蘭瑞肽主要用于控制癥狀;對控制疾病進(jìn)展作用有限化療藥物鏈脲酶素多柔比星達(dá)卡巴嗪5-FU替莫唑胺舒尼替尼(cat2B)依維莫司(cat2B)細(xì)胞毒性化療藥物療效有限聯(lián)合化療鏈脲酶素+多柔比星鏈脲酶素+多柔比星+5-FU針對肝臟的治療(Category2B)動脈栓塞栓塞化療(射頻消融,冷凍療法,微波)可能是肝轉(zhuǎn)移病灶為主患者的姑息性治療的一種選擇

廣泛期治療（NCCN推薦）局部無法切除疾病伴或不伴遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移*除特殊說明外，所有證據(jù)級別為2A級2021/5/718●

細(xì)胞毒性藥物治療對低增殖的NETs腫瘤的治療價值有限●

目前常用的化療藥物有下列藥物：–鏈脲霉素加5-氟脲嘧啶/阿霉素（緩解率約30%），–替莫唑胺單藥或聯(lián)合卡培他濱（緩解率約35-40%）。–分化差的腫瘤（WHO分級3級）最常應(yīng)用順鉑/奧沙利鉑加足葉乙甙 （緩解率約40-60%），通常緩解期較短?！?/p>

1982年，鏈脲霉素因其在小樣本研究中觀察到的ORR，被FDA批準(zhǔn)用于神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的化療，未在中國上市?！?/p>

之后未有化療藥物批準(zhǔn)用于神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。Oberg,AnnOncol.2010May;21Suppl5:v223-7化療2021/5/7192021/5/72020例患者入組，19例完成治療并可評價療效13例患者（68%）獲得影像學(xué)的SD，3例（16%）PD,3例不能評價4例患者(21%)在>12m維持SD中位PFS9.9m，OS36.5m毒性反應(yīng)主要是腹瀉、疲乏卡培他濱安全可耐受，為卡培他濱聯(lián)合其他藥物治療提供了理論基礎(chǔ)2021/5/7212021/5/7222004年—2009年，25例患者入組一線治療失敗后的PDEC獲得71%的客觀有效及穩(wěn)定率2021/5/723替莫唑胺可作為PDEC的二線選擇2021/5/724●

生長抑素類似物和α-干擾素已被證實可以有效控制由于激素產(chǎn)生和釋放引起的相關(guān)臨床綜合征（類癌綜合征，VIP瘤和胰高血糖素綜合征）●

這類藥物用于無功能性腫瘤仍有爭議，但PROMID研究提示，生長抑素 類似物對功能性和無功能性腫瘤均有抗增殖效應(yīng)●

對生長抑素類似物和α-干擾素其中一個藥物耐藥的患者，應(yīng)用生長抑 素類似物聯(lián)合α-干擾素依然有效，α-干擾素可以上調(diào)生長抑素2型受 體的數(shù)量。Oberg,AnnOncol.2010May;21Suppl5:v223-7生物治療2021/5/725PROMID研究：長效奧曲肽VS安慰劑評價奧曲肽LAR的抗腫瘤作用隨機(jī)、雙盲、前瞻、安慰劑對照的Ⅲ期臨床試驗2001-2008年，在德國18個研究中心開展計劃入組162例患者，有85例接受了治療(n=42奧曲肽LAR;n=43placebo）2021/5/726PROMID研究：長效奧曲肽vs.安慰劑

主要終點?至疾病進(jìn)展時間次要終點?總生存期

?癥狀控制率

?生化指標(biāo)緩解率

?生活質(zhì)量

?不良事件RinkeAetal.JClinOncol2009;27:4656–4663.OctreotideLAR

30mg(n=42)every28daysPlacebo(n=43) every28days無法手術(shù)治愈的分化良好的轉(zhuǎn)移性中腸NETs(n=85). IIIB期2021/5/727PROMID研究：主要終點（至疾病進(jìn)展時間）061218243036424854606672780.21.00.80.60.4––Placebo,(n=43)––OctreotideLAR(n=42)HR=0.34P=0.000072Median:

6.0 months0

Median:14.3months

Timesincerandomallocation(months)HR=HazardRatio RinkeAetal.JClinOncol2009;27:4656–4663.2021/5/72806121824303642485460667278PROMID研究：次要終點（總生存期）

1.0 0.8 0.6

––Placebo––OctreotideLAR HR=0.81

P=0.770.40.2 0

Timesincerandomallocation(months) RinkeAetal.JClinOncol2009;27:4656–4663.Patients(proportion)2021/5/729PROMID研究:TTP預(yù)測因素

符合下列情況的患治療效果佳肝臟腫瘤負(fù)荷﹤10%(p﹤0.0009)

奧曲肽LAR與安慰劑相比是否獲益與以下因素?zé)o關(guān)

NETs是否具有功能

CgA是否升高推薦長效奧曲肽用于初治的肝臟腫瘤負(fù)荷較低的分化良好的轉(zhuǎn)移性中腸來源神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者2021/5/730NEN的靶向治療抗血管生成治療舒尼替尼貝伐單抗索拉非尼Pazopanib抗PI3K-AKT-mTOR信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路替西羅莫司依維莫司2021/5/731舒尼替尼治療神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的歷程舒尼替尼●

舒尼替尼是口服的多靶點酪氨酸激酶抑制劑，靶點包括VEGFR-1,-2和-3,PDGFR-a和b,KIT,FLT3,CSF-1R和RET1,2非臨床研究●

在RIP1-Tag2胰腺島細(xì)胞癌轉(zhuǎn)基因小鼠模型中,舒尼替尼:–減低腫瘤負(fù)荷并提高生存3–

減少內(nèi)皮細(xì)胞群(抑制VEGFR)4–減少周細(xì)胞覆蓋(抑制PDGFR)4I期臨床試驗●

舒尼替尼治療實體瘤的I期臨床試驗中包括4例非胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者,5誘導(dǎo)1例確認(rèn)緩解和1例微效緩解/疾病穩(wěn)定II期臨床試驗●

一項開放性，多中心研究，舒尼替尼(50mg/天4/2)治療66例晚期胰腺NET6患者，產(chǎn)生16.7%PR,56.1%SD≥6月和中位TTP7.7月

1.PfizerInc.dataonfile.2.MendelDB,etal.ClinCancerRes.2003;9:327–37.3.PietrasK,HanahanD.JClinOncol.2005;23:939–52.4.YaoV,etal.EORTC-NCI-AACR,Prague,2007,Abstract78. 5.FaivreS,etal.JClinOncol.2006;24:25–35.6.KulkeMH,etal.JClinOncol.2008;26:3403–10.蘋果酸舒尼替尼在中國尚未批準(zhǔn)用于治療胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤2021/5/732I期研究:舒尼替尼抗腫瘤活性●

計算機(jī)斷層掃描(CT)顯示，腹膜轉(zhuǎn)移的直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者經(jīng)舒尼替尼治療后出現(xiàn)客觀緩解（持續(xù)21周）●

抗腫瘤活性支持了在RCC，GIST和NEN患者中進(jìn)行進(jìn)一步研究FaivreS,etal.JClinOncol.2006;24(1):25–352021/5/733II期研究:舒尼替尼治療晚期NEN●

目的–評價舒尼替尼治療晚期神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（包括胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤和 非胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，即類癌）的安全性和療效●

試驗設(shè)計–開放性，雙隊列，平行設(shè)計

?每天口服舒尼替尼50mg，用4周停2周–主要研究終點

?客觀緩解率(ORR)–如果緩解率≥15%，每個隊列的患者數(shù)由38例擴(kuò)大到63例

KulkeMH,etal.JClinOncol.2008;26(20):3403–3410.2021/5/734II期研究:至腫瘤進(jìn)展時間類癌(n=41)中位TTP:10.2月95%CI:9.2to17.4胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(n=66)中位TTP:7.7月95%CI:6.5to12.5時間(月)

KulkeMH,etal.JClinOncol.2008;26(20):3403–3410.02468101214161820100 90 80 70 60 50 40 30 20 1002021/5/735類癌(n=41)中位OS:25.3月95%CI:18.4toNA胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(n=66)中位OS尚未達(dá)到時間(月)

KulkeMH,etal.JClinOncol.2008;26(20):3403–3410.02468101214161820222426283032

II期研究:總生存期100 90 80 70 60504030201002021/5/736II期研究:結(jié)論●

舒尼替尼在晚期NET患者中有抗腫瘤活性●

在胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者中的ORR(16.7%)高于類癌患者(2.4%)●

最常見的治療相關(guān)性毒性為全身性的（疲勞和食欲減退）或胃腸道的（腹瀉和惡心）●

基于上述發(fā)現(xiàn)，舒尼替尼進(jìn)行3期隨機(jī)方案研究KulkeMH,etal.JClinOncol.2008;26(20):3403–3410.2021/5/737Ⅲ期研究：舒尼替尼治療晚期胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的療效和安全性2021/5/738隨機(jī)化入組標(biāo)準(zhǔn)?分化良好的惡性神經(jīng)內(nèi) 分泌腫瘤(CDD)*III期研究:隨機(jī)，雙盲研究設(shè)計

A組

舒尼替尼37.5mg/天口服,持續(xù)用藥1:1主要研究終點:PFSRaymondE,etal.NEnglJMed2011;364:501-13.

?在過去12個月中疾病進(jìn) 展

?不適合根治性治療

地域分層均衡

?歐洲,亞洲,

美國/澳大利亞

N=340 (計劃)*最佳支持治療.允許應(yīng)用生長抑素類似物既往舒尼替尼每日劑量:EscudierB,etal.JClinOncol2009;27:4068–75GeorgeS,etal.EurJCancer2009;45:1959–68BarriosCH,etal.EurJCancerSuppl2009;7:429次要研究終點:OS,ORR,t至腫瘤緩解時間(TTR),緩解期,安全性,患者報告的結(jié)果B組安慰劑*

試驗關(guān)閉后(由于死亡、嚴(yán)重不良事件和

PFS的差異),患者可以開放性進(jìn)入舒尼 替尼組治療 試驗NCT00443534或NCT004282202021/5/739基線腫瘤特征舒尼替尼

(n=86)

安慰劑(n=85)腫瘤功能性,n(%)*非功能性功能性 胃泌素瘤 胰高血糖素 胰島素瘤

VIP瘤 生長抑素瘤 其他 未確定42(49) 9(10) 3(3) 2(2) 0 1(1)10(12)19(22)44(52)10(12) 2(2) 2(2) 2(2) 0 5(6)20(24)Ki-67指數(shù)有Ki-67指數(shù)報告的患者,n(%)

≤2% >2–5% >5–10% >10%

36 7(19)16(44) 5(14) 8(22)

36 6(17)14(39)10(28) 6(17)*腫瘤的功能性由研究者報告RaymondE,etal.NEnglJMed2011;364:501-13.2021/5/740患者比例無進(jìn)展生存期(主要研究終點)1.00.80.60.40.2 0051015202586391940085287210Numberatrisk舒尼替尼安慰劑時間(月)舒尼替尼安慰劑中位PFS11.4月(95%CI7.4,19.8)5.5月(95%CI3.6,7.4)HR=0.42(95%CI0.26,0.66)P<0.001RaymondE,etal.NEnglJMed2011;364:501-13.2021/5/741

總生存期*100 80 60 4020005101520258660381