醫(yī)學(xué)免疫學(xué)-B淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的特異性免疫應(yīng)答

B淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的特異性免疫應(yīng)答

第十三章nhimmun@163.com主講人：陸春雪南華大學(xué)醫(yī)學(xué)免疫學(xué)教研室一、B細(xì)胞對(duì)TD抗原的識(shí)別（一）B細(xì)胞經(jīng)由BCR識(shí)別抗原第一節(jié)B細(xì)胞對(duì)TD抗原的免疫應(yīng)答B(yǎng)CR功能：

B細(xì)胞作為抗體產(chǎn)生細(xì)胞，其BCR特異性結(jié)合抗原，為B細(xì)胞活化的第一信號(hào)；B細(xì)胞作為APC，其BCR特異性結(jié)合抗原，B細(xì)胞將加工處理的pMHC提呈給Th細(xì)胞使其活化，表達(dá)CD40L，與B細(xì)胞的CD40結(jié)合，提供B細(xì)胞的活化第二信號(hào)(協(xié)同刺激信號(hào))BCR對(duì)抗原的識(shí)別特點(diǎn)：（1）不僅能識(shí)別蛋白抗原，還能識(shí)別多肽、核酸、多糖類、脂類和小分子化合物；（2）可特異性識(shí)別完整抗原的天然構(gòu)象，或識(shí)別抗原降解所暴露的表位的空間構(gòu)象；（3）識(shí)別的抗原無(wú)需經(jīng)APC的加工和處理，也無(wú)MHC限制性。二、B細(xì)胞活化需要的信號(hào)

B細(xì)胞活化需雙信號(hào)*

BCR直接識(shí)別抗原，由Igα和Igβ傳遞特異性識(shí)別信號(hào)(活化信號(hào)1)

*

多種粘附分子對(duì)作為活化信號(hào)2（CD40-CD40L）*CD19/CD21/CD81輔助受體使B細(xì)胞對(duì)抗原刺激的敏感性提高（一）B細(xì)胞活化的第一信號(hào)1、第一活化信號(hào)由Igα/Igβ傳入胞內(nèi)

1．受體交聯(lián)→膜表面BCR位置及構(gòu)象改變*Blk、Fyn或Lyn等酪氨酸激酶活化

*ITAM中的酪氨酸磷酸化

*募集活化Syk（類似ZAP-70）

BCR

復(fù)合物2、胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑（同TCR）

*磷酯酶C-γ(PLC-γ)途徑

*絲裂原激活的蛋白激酶(MAP激酶)途徑3、激活轉(zhuǎn)錄因子(NF-κB、AP-1和NFAT等)的表達(dá)參與并調(diào)控B細(xì)胞激活、增殖相關(guān)基因的表達(dá)9、人的價(jià)值，在招收誘惑的一瞬間被決定。2023/2/32023/2/3Friday,February3,202310、低頭要有勇氣，抬頭要有低氣。2023/2/32023/2/32023/2/32/3/20234:54:05PM11、人總是珍惜為得到。2023/2/32023/2/32023/2/3Feb-2303-Feb-2312、人亂于心，不寬余請(qǐng)。2023/2/32023/2/32023/2/3Friday,February3,202313、生氣是拿別人做錯(cuò)的事來(lái)懲罰自己。2023/2/32023/2/32023/2/32023/2/32/3/202314、抱最大的希望，作最大的努力。03二月20232023/2/32023/2/32023/2/315、一個(gè)人炫耀什么，說(shuō)明他內(nèi)心缺少什么。。二月232023/2/32023/2/32023/2/32/3/202316、業(yè)余生活要有意義，不要越軌。2023/2/32023/2/303February202317、一個(gè)人即使已登上頂峰，也仍要自強(qiáng)不息。2023/2/32023/2/32023/2/32023/2/32、B細(xì)胞活化共受體的作用CD19/CD21/CD81以非共價(jià)鍵組成B細(xì)胞活化輔助受體作用：增強(qiáng)信號(hào)1的轉(zhuǎn)導(dǎo)；增強(qiáng)B細(xì)胞對(duì)Ag刺激的敏感性100～1000倍CD19/CD21/CD81復(fù)合物（二）B細(xì)胞活化的第二信號(hào)多種黏附分子對(duì)其中最重要的是CD40/CD40L注：靜息T細(xì)胞不表達(dá)CD40L，活化T細(xì)胞迅速表達(dá)CD40L（三）細(xì)胞因子的作用IL-4，IL-5,IL-21（四）T、B細(xì)胞相互作用一方面：

B細(xì)胞作為APC活化T細(xì)胞；另一方面：

活化T細(xì)胞可提供B細(xì)胞活化必需的第二信號(hào)，并分泌多種CKs（IL-4，IL-5,IL-21等）協(xié)助B細(xì)胞進(jìn)一步活化、增殖、分化。三、B細(xì)胞的增殖和終末分化（一）Th對(duì)B細(xì)胞的輔助方式：TD抗原誘導(dǎo)的B細(xì)胞免疫應(yīng)答必須有Th細(xì)胞參與Th細(xì)胞為B細(xì)胞的活化提供第二活化信號(hào)三、B細(xì)胞的增殖和終末分化活化Th-CD40LCD40-B（一）B細(xì)胞分化的抗原依賴期B細(xì)胞的分化可分為抗原依賴期和抗原非依賴期Th與B細(xì)胞直接接觸、Th2和Tfh釋放細(xì)胞因子，促進(jìn)B細(xì)胞增殖、分化Th1分泌IL-2、IFN-γ；Th2分泌IL-4、5、6，；分泌的IL-21促進(jìn)B細(xì)胞增殖、分化。（主要為分泌的CKs輔助B細(xì)胞活化）Th輔助B細(xì)胞的部位：外周淋巴器官的T細(xì)胞區(qū)、生發(fā)中心（二）B細(xì)胞增殖形成生化中心：Th細(xì)胞對(duì)B細(xì)胞輔助作用的發(fā)生機(jī)制────────────────────────

TD-Ag↓被APC捕獲（抗原被加工處理，部分抗原保留在APC表面）↓遷至T細(xì)胞區(qū)↓↓特異性B細(xì)胞BCR識(shí)別特異性T細(xì)胞TCR識(shí)別抗原構(gòu)象決定基APC表面的肽/MHC-II↓↓T細(xì)胞與B細(xì)胞直接接觸并輔助B細(xì)胞激活────────────────────────TfhFDC濾泡樹突狀細(xì)胞（follicularDC,FDC)非骨髓來(lái)源，不表達(dá)MHCII類分子，高表達(dá)Fc受體和補(bǔ)體受體（CR）作用：捕獲濃縮聚集抗原-----》B細(xì)胞識(shí)別結(jié)合濾泡輔助T細(xì)胞（follicularhelperTcell,Tfh)CD4+,產(chǎn)生IL-21和少量IL-4,IFN-Y作用：促進(jìn)B細(xì)胞分化為漿細(xì)胞、產(chǎn)生抗體和Ig類別轉(zhuǎn)換。三、B細(xì)胞在分化中心的分化成熟1、抗原受體的修正：在生發(fā)中心，借BCR的V(D)J基因二次重排，對(duì)BCR作修正，稱為受體修正(receptorrevision)。以此消除自身應(yīng)答性B細(xì)胞。2、體細(xì)胞高頻突變(somatichypermutation):

次級(jí)淋巴器官生發(fā)中心的母細(xì)胞在每次分裂中，其IgV區(qū)基因中大約每1000bp中就有一對(duì)發(fā)生突變，突變頻率遠(yuǎn)高于其它已知體細(xì)胞（約為10-10bp）。體細(xì)胞高頻突變只發(fā)生在抗原刺激后，且只發(fā)生在成熟B細(xì)胞重排過的V基因上，它是造成BCR或抗體多樣性的機(jī)制之一。這種突變多為點(diǎn)突變且并非完全隨機(jī)。即：只有那些表達(dá)高親和力抗原受體的B細(xì)胞，才能有效地結(jié)合抗原，并在抗原特異的Th輔助下增殖，產(chǎn)生高親和力的抗體。3、Ig親和力成熟（affinitymaturation）

4、Ig類別轉(zhuǎn)換（classswitching)B細(xì)胞在IgV基因重排完成后，其子代B細(xì)胞均表達(dá)同一個(gè)IgV基因；但I(xiàn)gC基因的表達(dá)，在子代B細(xì)胞受抗原刺激增殖、成熟的過程中是可變的?？勺儏^(qū)相同，而Ig類別發(fā)生變化的過程就稱為Ig類別轉(zhuǎn)換.很多情況下B細(xì)胞在增殖的同時(shí)也發(fā)生分化；活化B細(xì)胞：體積增大，mIgD消失（靜息B細(xì)胞同時(shí)表達(dá)mIgM和mIgD）；表達(dá)IL-2、4、5等新的細(xì)胞因子受體。增殖中的B細(xì)胞又表達(dá)IL-6、IL-10和IFN-γ等細(xì)胞因子受體。漿細(xì)胞的形成漿細(xì)胞:抗體形成細(xì)胞(antibodyformingcell,AFC)不表達(dá)BCR和MHCII類分子作用：分泌特異性抗體記憶B細(xì)胞的產(chǎn)生

記憶B細(xì)胞（memoryBcell,Bm)作用：參與再次應(yīng)答（四）B細(xì)胞的終末分化TD抗原APC攝取、處理、提呈抗原BCR識(shí)別抗原B細(xì)胞表位

B/Th間協(xié)同刺激分子作用

Th細(xì)胞活化分泌IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-21B細(xì)胞活化、增殖、分化記憶Bcell漿細(xì)胞IgM、IgG類抗體活化信號(hào)1活化信號(hào)2B細(xì)胞對(duì)TD抗原的初次應(yīng)答B(yǎng)細(xì)胞對(duì)TD抗原的再次應(yīng)答TD抗原記憶BcellBcell充當(dāng)APCTCR-抗原肽：MHC-IIB7/CD28細(xì)胞因子活化信號(hào)1活化信號(hào)2活化信號(hào)1活化信號(hào)2Th2細(xì)胞活化CD40L/CD40BCR-抗原肽復(fù)合物細(xì)胞因子記憶Bcell漿細(xì)胞IgG、A、E類抗體記憶B細(xì)胞活化、增殖、分化Tfh細(xì)胞活化第二節(jié)B細(xì)胞對(duì)TI抗原的免疫應(yīng)答TI抗原分為TI-1和TI-2抗原TI-1抗原被稱為B細(xì)胞絲裂原。高濃度可多克隆地誘導(dǎo)B細(xì)胞增殖、分化。低濃度可特異性地與BCR結(jié)合TI-2抗原為細(xì)菌胞壁與莢膜多糖，只能激活成熟的B細(xì)胞，應(yīng)答的細(xì)胞主要是B1細(xì)胞(一）B細(xì)胞對(duì)TI-1Ag的應(yīng)答TI-1Ag既與BCR結(jié)合，也與絲裂原受體結(jié)合B細(xì)胞是否成熟均可被激活，產(chǎn)生低親和力IgM型抗體無(wú)需Th細(xì)胞輔助無(wú)Ig類別轉(zhuǎn)換、抗體親和力成熟及記憶B細(xì)胞形成(二）B細(xì)胞對(duì)TI-2Ag的應(yīng)答TI-2Ag多為細(xì)菌胞壁與莢膜多糖，有高度重復(fù)表位。適宜的mIg廣泛交聯(lián)激活成熟B細(xì)胞，且主要是B1細(xì)胞T細(xì)胞分泌細(xì)胞因子有增強(qiáng)B1細(xì)胞免疫應(yīng)答作用有Ig類別轉(zhuǎn)換，可產(chǎn)生IgM、IgG抗體.第三節(jié)體液免疫應(yīng)答的一般規(guī)律一、初次應(yīng)答：初次用適量Ag免疫動(dòng)物，需經(jīng)一定潛伏期才會(huì)在血中出現(xiàn)Ab，其含量低，持續(xù)時(shí)間短，很快下降，該現(xiàn)象稱初次應(yīng)答。潛伏期：抗原刺激后、血清中能測(cè)到特異性抗體之前的一段時(shí)間。對(duì)數(shù)期：抗體量呈指數(shù)增長(zhǎng)。平臺(tái)期：血清中抗體濃度既不增高，也不減少。下降期：抗體合成速率小于降解速率，血清中抗體濃度慢慢下降?？贵w產(chǎn)生的四個(gè)階段潛伏期對(duì)數(shù)生長(zhǎng)期平臺(tái)期下降期二、再次應(yīng)答（二次應(yīng)答，免疫記憶）若在Ab下降期再次以相同Ag免疫時(shí)，抗體出現(xiàn)的潛伏期較初次應(yīng)答明顯縮短，抗體含量上升，維持時(shí)間長(zhǎng)，該現(xiàn)象稱再次應(yīng)答。再次應(yīng)答與初次應(yīng)答的不同之處(p117)：潛伏期短：大約為初次應(yīng)答的一半；抗體濃度增加快；到達(dá)平臺(tái)期快，平臺(tái)高、時(shí)間長(zhǎng)；抗體維持時(shí)間長(zhǎng)，下降期持久（抗體可持續(xù)存在數(shù)月或數(shù)年）；誘發(fā)二次應(yīng)答所需抗原量較少；產(chǎn)生的抗體主要為IgG;抗體的親和力高，且較均一（初次應(yīng)答主要為低親和力IgM)。再次應(yīng)答需用相同抗原再次刺激初次應(yīng)答和再次應(yīng)答示意圖再次應(yīng)答發(fā)生的條件TD-AgBm的存在臨床應(yīng)用：*死疫苗、類毒素等多次接種*制備免疫血清（多次免疫）第四節(jié)B細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答效應(yīng)效應(yīng)分子：特異性抗體正常應(yīng)答效應(yīng)：1.中和作用2.激活補(bǔ)體作用3.調(diào)理作用4.ADCC5.局部黏膜抗感染6.分泌細(xì)胞因子參與免疫調(diào)節(jié)病理性免疫應(yīng)答：1.超敏反應(yīng)；2.自身免疫性疾?。?.促腫瘤生長(zhǎng)思考題1、概念：Ig同種型轉(zhuǎn)換、Ig/Ab親和力成熟、抗原受體修正、初次應(yīng)答、再次應(yīng)答2、B細(xì)胞對(duì)TD-Ag和TI-Ag免疫應(yīng)答的異同/特點(diǎn)？3、試述抗體產(chǎn)生的一般規(guī)律及其臨床應(yīng)用4、B細(xì)胞活化的信號(hào)1和信號(hào)2是什么？5、Th輔助B細(xì)胞免疫應(yīng)答的方式？9、人的價(jià)值，在招收誘惑的一瞬間被決定。03-2月-2303-2月-23Friday,February3,202310、低頭要有勇氣，抬頭要有低氣。***2/3/20234:54:05PM11、人總是珍惜為得到。03-2月-23**Feb-2303-Feb-2312、人亂于心，不寬余請(qǐng)。***Friday,February3,202313、生氣是拿別人做錯(cuò)的事來(lái)懲罰自己。03-2月-2303-2月-23**03February202314、抱最大的希望，作最大的努力。03二月2023**03-2月-2315、一個(gè)人炫耀什么，說(shuō)明他內(nèi)心缺少什么。。二月23*03-2月-23*03February202316、業(yè)余生活要有意義，不要越軌。**2/3/202317、一個(gè)人即使已登上頂峰，也仍要自強(qiáng)不息。***03-2月-23謝謝大家9、人的價(jià)值，在招收誘惑的一瞬間被決定。03-2月-2303-2月-23Friday,February3,202310、低頭要有勇氣，抬頭要有低氣。***2/3/20234:54:05PM11、人總是珍惜為得到。03-2月-23**Feb-2303-Feb-2312、人亂于心，不寬余請(qǐng)。***Friday,February3,202313、生氣是拿別人做錯(cuò)的事來(lái)懲罰自己。03-2月-2303-2月-23**03February202314、抱最大的希望，作最大的努力。03二月2023**03-2月-2315、一個(gè)人炫耀什么，說(shuō)明他內(nèi)心缺少什么。。二月23*03-2月-23*03Fe