治療心力衰竭的藥物

第二十六章

治療心力衰竭的藥物Drugsusedincongestiveheartfailure2021/5/71治療心力衰竭的藥物心功能不全（cardiacinsufficiency）充血性心力衰竭（congestiveheartfailure）急性和慢性左心、右心和全心衰竭2021/5/72心肌收縮力①↓心肌缺血,乏O2↑心肌耗O2↑心內(nèi)膜下灌注↓室壁張力↑(前負(fù)荷↑)②心室舒張末期容量和壓力↑回心血量↑血容量↑心輸出量↓腎血流量↓腎小球?yàn)V過率↓神經(jīng)激素↑(④RAA↑,CA↑)Na+↑、H2O↑③心肌β1-R↑⑤心肌肥厚、變形順應(yīng)性↓血管收縮動(dòng)脈壓↑②（后負(fù)荷↑）心率↑耗O2量↑心力衰竭時(shí)的血液動(dòng)力學(xué)改變RAA：腎素-血管緊張-醛固酮：CA：兒茶胺；①正性肌力藥物；②減負(fù)荷藥；③利尿藥；④作用于RAAS藥物；⑤β-R阻斷藥；治療心力衰竭的藥物2021/5/73一、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)抑制藥1.血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)化酶抑制藥卡托普利等；2.血管緊張素Ⅱ受體（AT1）拮抗藥氯沙坦等；3.醛固酮拮抗藥螺內(nèi)酯。二、利尿藥氫氯噻咪、呋塞米；三、β受體阻斷藥美托洛爾、卡維地洛；治療充血性心力衰竭的藥物2021/5/74四、正性肌力藥物強(qiáng)心苷類：地高辛、西地蘭、毒

毛旋花；非強(qiáng)心苷類米力農(nóng)、維司力農(nóng)；五、血管擴(kuò)張藥硝普鈉、硝酸甘油；六、鈣增敏藥及鈣通道阻滯藥

匹莫苯、左西孟旦、噻唑嗪酮、氨氯地平。治療充血性心力衰竭的藥物2021/5/75

理想的治療心衰的藥物應(yīng)具備：一、不僅能糾正心衰，還能↑對(duì)運(yùn)動(dòng)的耐力，↑生命質(zhì)量，↑存活時(shí)間。二、正性肌力藥物兼有↓心肌耗O2和適量↓心臟負(fù)荷的作用。三、有使肥厚心肌和血管壁回縮的作用，↑心血管系統(tǒng)的順應(yīng)性。四、不良反應(yīng)少，長期應(yīng)用不產(chǎn)生嚴(yán)重毒性，使用方便，價(jià)格合理。2021/5/76強(qiáng)心苷（cardiacglycosides）選擇性作用于心臟，能加強(qiáng)心肌收縮性，影響心肌電生理特性，用于治療急慢性心功能不全（chronicorcongestiveheartfailure,CHF）和某些心律失常。[來源及構(gòu)效關(guān)系]強(qiáng)心苷來源于植物（洋地黃、毒毛旋花、鈴蘭、羊角拗、黃花夾竹桃、冰涼花等）強(qiáng)心苷=苷元+糖（洋地黃毒糖）苷元:甾核和不飽合內(nèi)酯環(huán)結(jié)合而成，是強(qiáng)心苷的基本結(jié)構(gòu)，具有強(qiáng)心作用所必須結(jié)構(gòu)。2021/5/77Structureofdigoxin,atypicalcardiacglycoside強(qiáng)心苷2021/5/78強(qiáng)心苷1．C3上β-OH，是糖聯(lián)結(jié)部位，若脫糖轉(zhuǎn)為α-OH，

則無強(qiáng)心作用。與糖聯(lián)結(jié)的數(shù)目及位置影響作

用強(qiáng)度和持續(xù)時(shí)間。2．C14β-OH，無此β-OH則無強(qiáng)心作用。2021/5/79強(qiáng)心苷3．C17β構(gòu)型不飽合內(nèi)酯環(huán)，此環(huán)若飽合，作用明

顯↓，開環(huán)則無作用。糖為強(qiáng)心苷的輔助成份，本身無強(qiáng)心作用，但與苷元結(jié)合：①↑苷元的水溶性；②↑苷元的作用時(shí)間；③↑苷元作用強(qiáng)度；④↑細(xì)胞膜對(duì)苷元的通透性。強(qiáng)心苷分為一級(jí)苷和二級(jí)苷：一級(jí)苷：植物中原有成份:西地蘭（毛花一級(jí)丙苷）。二級(jí)苷：提取中經(jīng)水解而得：地高辛、洋地黃毒苷。2021/5/7109、人的價(jià)值，在招收誘惑的一瞬間被決定。2023/2/32023/2/3Friday,February3,202310、低頭要有勇氣，抬頭要有低氣。2023/2/32023/2/32023/2/32/3/20235:02:38PM11、人總是珍惜為得到。2023/2/32023/2/32023/2/3Feb-2303-Feb-2312、人亂于心，不寬余請。2023/2/32023/2/32023/2/3Friday,February3,202313、生氣是拿別人做錯(cuò)的事來懲罰自己。2023/2/32023/2/32023/2/32023/2/32/3/202314、抱最大的希望，作最大的努力。03二月20232023/2/32023/2/32023/2/315、一個(gè)人炫耀什么，說明他內(nèi)心缺少什么。。二月232023/2/32023/2/32023/2/32/3/202316、業(yè)余生活要有意義，不要越軌。2023/2/32023/2/303February202317、一個(gè)人即使已登上頂峰，也仍要自強(qiáng)不息。2023/2/32023/2/32023/2/32023/2/32021/5/711強(qiáng)心苷—藥理作用一、對(duì)心臟的作用

(一）加強(qiáng)心肌收縮力（正性肌力作用positiveinotropicaction）1．特點(diǎn)（1）加快心肌纖維縮短速度，↑收縮時(shí)最高張力，↑

每博作功：心肌收縮敏捷，收縮期↓，舒張期↑，

有利于心肌休息，↑回心血流，↑CO，↑冠脈血

流，供血↑，供氧↑。（2）收縮力增加時(shí)，衰竭心臟的耗O2量并不增加甚

至?xí)陆怠?021/5/712決定心肌耗O2量的主要因素及用藥前后變化：心衰時(shí)耗O2用強(qiáng)心苷后耗O2心收縮力↓↓↑↑心率↑↑↓↓*室壁張力（T）↑↑↓↓強(qiáng)心苷—藥理作用2021/5/713(T=R*P:laplace定律)用藥后心收縮力↑心率↓→耗O2↓CO↑排空↑→R↓→T↓反射性交感↓→后負(fù)荷↓→P↓所以耗O2↓>>O2↑→總耗O2↓強(qiáng)心苷—藥理作用2021/5/714強(qiáng)心苷—藥理作用（3）↑衰竭心臟的CO。①心臟收縮力↑→CO↑；

②消除心衰時(shí)代償性交感N↑；

③可直接抑制交感神經(jīng)活動(dòng)（敏化竇弓及心

內(nèi)壓的感受器；興奮迷走中樞→↑迷走N傳

遞活動(dòng)；↑心肌對(duì)Ach的敏感性）。2021/5/715收縮力↑→CO↑→主A弓、頸A竇壓力感受器→交感N張力↓→血管擴(kuò)張

↓前、后負(fù)荷↓對(duì)正常心臟CO不增加收縮力↑→CO↑血管收縮，后負(fù)荷↑→CO↓相互抵消

強(qiáng)心苷—藥理作用2021/5/716強(qiáng)心苷—藥理作用2．正性肌力作用原理強(qiáng)心苷與心肌細(xì)胞膜上的Na+K+-ATP酶結(jié)合，↓Na+K+-ATP酶的活性→使心肌細(xì)胞內(nèi)可利用的Ca2+↑→心肌收縮力↑2021/5/717K+3Na+2K+Na+Na+Ca2+Ca2+Ca2+SRCardiacglycosidesRegulationofintracellular[Ca]2+iandtheactionofcardiacglycosides2021/5/718強(qiáng)心苷—藥理作用Ca2+↑方式有以下幾種：（1）細(xì)胞內(nèi)鈣外流↓（2）細(xì)胞外鈣內(nèi)流↑（3）↑肌漿網(wǎng)釋放出Ca2+（以Ca2+釋Ca2+）2021/5/719強(qiáng)心苷—藥理作用強(qiáng)心苷中毒的機(jī)制較明確：①中毒量的強(qiáng)心苷嚴(yán)重抑制Na+K+-ATP酶→使細(xì)

胞內(nèi)Na+、Ca2+大量↑，細(xì)胞內(nèi)K+明顯↓→導(dǎo)致

心肌細(xì)胞自律性↑→引起心律常；②↑Ca2+→↑遲后除極（因?yàn)檠蟮攸S中毒時(shí)，細(xì)

胞內(nèi)Ca2+超負(fù)荷→導(dǎo)致短暫Na+內(nèi)流所致）Ca2+↑強(qiáng)心苷毒性，細(xì)胞內(nèi)失K+，自律性↑→

心律失常。2021/5/720強(qiáng)心苷—藥理作用(二）減慢心率（負(fù)性頻率negativechronotropicaction)①消除了心衰者因CO↓而繼發(fā)的反射性交感N活動(dòng)↑CO↓↑→頸A竇、主A弓壓力感受器→交感N活動(dòng)↑↓，迷走N活動(dòng)↓↑→心率↑↓

心率↓

心舒張期↑耗O2↓冠脈供血↑(冠脈流量85%在舒張期)回心血量↑→CO↑2021/5/721②直接↓交感神經(jīng)活動(dòng)：a.敏化竇弓及心內(nèi)壓力感受器；b.↑迷走N中樞→↑迷走N傳出活動(dòng)；c.↑心肌對(duì)Ach的敏感性。強(qiáng)心苷—藥理作用2021/5/722強(qiáng)心苷—藥理作用(三）對(duì)心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)的影響對(duì)傳導(dǎo)系統(tǒng)不同部位作用不同：1．心房加快傳導(dǎo)，因?yàn)樾氖湛s力↑→反射性↑迷走N→↑K+外流→最大舒張電位下移（靜息電位↓）心房ERP縮短傳導(dǎo)↑（膜反應(yīng)性↑）2.A-V結(jié)浦氏f減慢傳導(dǎo)2021/5/723強(qiáng)心苷—藥理作用①心收縮力↑→迷走N↑→Ca2+內(nèi)流↓→A-V傳導(dǎo)↓（輕者可被Atropine對(duì)抗）；②大劑量可直接↓A-V傳導(dǎo)（Atropine不能對(duì)抗）；③浦氏纖維：強(qiáng)心苷↓Na+-K+-ATP酶→細(xì)胞內(nèi)失K+，最大舒張電位減弱（負(fù)值減少），閾電位距離縮短→自律性↑、傳導(dǎo)↓2021/5/724強(qiáng)心苷—藥理作用（浦氏fERP也縮短，因?yàn)椤齆a+-K+-ATP酶→細(xì)胞

內(nèi)失K+→最大舒張電位減弱，除極發(fā)生在較小

膜電位結(jié)果。）意義：①治療房撲、房顫時(shí)，可使沖動(dòng)阻止于A-V結(jié)，↓心室率；②↓心房ERP→使房撲轉(zhuǎn)為房顫；③轉(zhuǎn)為房顫后，停用洋地黃→心房ERP反跳性↑→轉(zhuǎn)為竇性節(jié)律。2021/5/725強(qiáng)心苷—藥理作用二、對(duì)血管的影響正常人：輕度收縮(直接)外周血管

（下肢、腸系膜及冠狀血管）。心衰者：輕度擴(kuò)張血管收縮力↑→CO↑→反射性迷走N↑，交感N活性↓→擴(kuò)血管作用>直接收縮血管作用。2021/5/726強(qiáng)心苷—藥理作用三、對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的影響中毒量↑延腦極后催吐化學(xué)感受區(qū)引起嘔吐;嚴(yán)重時(shí)→CNS↑→行為失常、精神失常、譫妄、驚厥;↑交感N中樞→房顫、房撲、室速、室顫。↑迷走N中樞→心率↓、心動(dòng)過緩、傳導(dǎo)阻滯。2021/5/727強(qiáng)心苷—藥理作用四、利尿作用主要對(duì)心源性水腫有利尿作用。CO↑→腎血流量↑→腎小球?yàn)V過率↑（CHF患者）;↓腎小管細(xì)胞Na+-K+-ATP酶→↓腎小管對(duì)Na+的重吸收。2021/5/728強(qiáng)心苷—體內(nèi)過程

幾種常用強(qiáng)心苷體內(nèi)過程及T1/2比較Vd吸收率%Pr結(jié)合率%肝腸循環(huán)生物轉(zhuǎn)化腎排出%T1/2慢洋地黃毒苷digitoxin0.690~100972730~70105~7天中地高辛digoxin6.360~85<306.850~1060~9033~36h快西地蘭cedilanide20~40<5少極少90~10023h毒毛KstrophanthinK2~55少90~10012~19h2021/5/729強(qiáng)心苷—臨床應(yīng)用一、心功不全收縮力↑→CO↑→緩解A缺血癥狀收縮力↑→心排空↑→緩解V淤血癥狀回心血量↑2021/5/730強(qiáng)心苷—臨床應(yīng)用心衰療效：1．伴有房顫或心室率快的心功不全療效最好；2．瓣膜病、風(fēng)心病、冠心病、高心病、先心

病療效較好；3．機(jī)械性梗阻和繼發(fā)于甲亢、貧血、VB1缺

乏心功不全療效差；2021/5/731強(qiáng)心苷—臨床應(yīng)用心衰療效：4．肺心病、活動(dòng)性心肌炎、心肌損傷

療效差且易中毒：①能量代謝障礙；②乏O2→CA↑，浦氏f興奮性↑；③缺O(jiān)2細(xì)胞內(nèi)K+↓。2021/5/732強(qiáng)心苷—臨床應(yīng)用二、心律失常1．心房纖顫400~650次/分，首選藥?！氖衣?，舒張期↑，回心血量↑，CO↑（心房纖顫并未停止）2021/5/733機(jī)制：強(qiáng)心苷

直接↓A-V傳導(dǎo)↑迷走N↑A-V結(jié)中的隱匿性傳導(dǎo)→心室率↓→心功改善隱匿傳導(dǎo)：心房沖動(dòng)在A-V結(jié)中衰減，不能穿過A-V結(jié)，下傳至心室而隱匿于A-V結(jié)中，留下不應(yīng)期，阻止其后沖動(dòng)傳遞。2．心房撲動(dòng)250~350次/分，常用的藥物之一。強(qiáng)心苷—臨床應(yīng)用2021/5/734強(qiáng)心苷—臨床應(yīng)用機(jī)制：↑迷走N→K+外流↑→心房不應(yīng)期縮短↘靜息電位下移→傳導(dǎo)↑—使房撲變房顫↓心房不應(yīng)期，但各處不均一↑心房傳導(dǎo)，產(chǎn)生折返激動(dòng)強(qiáng)心苷對(duì)房顫較易控制心室率（↑隱匿性傳導(dǎo)）轉(zhuǎn)為房顫后停用強(qiáng)心苷可恢復(fù)竇性節(jié)律，因?yàn)槿∠藦?qiáng)心苷↓心房不應(yīng)期的作用，A不應(yīng)期↑，折返激動(dòng)停止。2021/5/735強(qiáng)心苷—臨床應(yīng)用3．陣發(fā)性室上性心動(dòng)過速↑迷走N，↓A興奮性，↓房室傳導(dǎo)，自律性↓。強(qiáng)心苷中毒所致的室上性心動(dòng)過速禁用，室性心動(dòng)過速禁用，因?yàn)槟芤鹗翌潱ā质蟜自律性）2021/5/736強(qiáng)心苷—毒性反應(yīng)及其防治一、中毒原因1．安全范圍小2．個(gè)體差異大二、毒性反應(yīng)1．胃腸道反應(yīng)2．CNS色覺障礙、黃視、綠視3．心臟反應(yīng)2021/5/737強(qiáng)心苷—毒性反應(yīng)及其防治1）快速型心律的失常室早（二聯(lián)、三聯(lián)）、房性、結(jié)性或室性

心動(dòng)速、室顫。機(jī)制：異位節(jié)律點(diǎn)興奮性↑①↓Na+、K+-ATP酶→細(xì)胞內(nèi)失K+→最大舒張電位上移→自律性↑（心室）②強(qiáng)心苷所致遲后除極引起的觸發(fā)活動(dòng)。③↑交感N中樞2021/5/7382）竇性心動(dòng)過緩竇房結(jié)自律性↓；↑迷走N→促K+外流→最大舒張電位下移（負(fù)荷增大）→自律性↓→竇緩3）房室傳導(dǎo)阻滯↑迷走N→↓Ca2+內(nèi)流直接↓房室傳導(dǎo)不同程度的房室傳導(dǎo)阻滯↓Na+、K+-ATP酶→細(xì)胞內(nèi)失K+→膜電位上移→零相除極↓→傳導(dǎo)↓4．過敏血小板↓，粒C↓強(qiáng)心苷—毒性反應(yīng)及其防治2021/5/739強(qiáng)心苷—毒性反應(yīng)及其防治三、強(qiáng)心苷中毒的診斷及防治（一）診斷地高辛3ng/ml、洋地黃毒苷45ng/ml（二）中毒預(yù)防

1．了解用藥史，用量個(gè)體化，中毒表現(xiàn)2．影響心肌對(duì)強(qiáng)心苷敏感性的因素2021/5/740強(qiáng)心苷—毒性反應(yīng)及其防治1）病理狀態(tài)心肌及傳導(dǎo)系統(tǒng)疾病、慢阻肺、急性心梗、甲低，

缺O(jiān)2→敏感性↑→耐受↓房顫、甲亢，敏感性↓→耐受量↑2）電解質(zhì)紊亂↓K+（敏感性↑）、↑Ca2+、↓Mg2+（↑心肌結(jié)合地高

辛）→易中毒2021/5/741強(qiáng)心苷—毒性反應(yīng)及其防治3）酸中毒，↑浦氏f自發(fā)性除極→異位節(jié)律↑4）缺O(jiān)2，敏感性↑，因?yàn)镃A↑、↑心肌細(xì)胞內(nèi)失

鉀，↓中毒閾值5）年齡機(jī)體對(duì)強(qiáng)心苷敏感性隨年齡↑而增加，老年

者腎功↓，地高辛排出減慢，易蓄積中毒。2021/5/742強(qiáng)心苷—毒性反應(yīng)及其防治6）合并用藥①奎尼?。骸馗咝恋腇，↓地高辛從體內(nèi)清除，從組

織中置換地高辛。使地高辛血藥濃度↑1倍，合用時(shí)

應(yīng)↓地高辛用量的30%~50%；②排K+利尿藥及其它引起低血K+因素：↓K+→易中毒，

所以要適量補(bǔ)鉀。2021/5/743強(qiáng)心苷—毒性反應(yīng)及其防治6）合并用藥③維拉帕米：↓腎小管分泌，↓腎清除，所以可使地高

辛血藥濃度↑70%，致緩慢性心律失常，二者合用

時(shí)，宜減少地高辛用量50%。④擬腎上腺素藥：↑心肌自律性，↑心肌對(duì)強(qiáng)心苷的敏

感性，導(dǎo)致心苷中毒。2021/5/744強(qiáng)心苷—毒性反應(yīng)及其防治三）強(qiáng)心苷中毒的治療減量或停用強(qiáng)心苷及排K+利尿藥：1．快速型心律失常1）補(bǔ)K+：氯化鉀：輕者：口服：1g/4h；重者：靜點(diǎn)。機(jī)理：K+與強(qiáng)心苷競爭Na+-K+-ATP酶，但無置換作用，K+與心肌結(jié)合比強(qiáng)心苷與心肌結(jié)合疏松，所以補(bǔ)鉀的主要目的在于阻止心苷與心肌的結(jié)合，所以預(yù)防低血K+比補(bǔ)鉀更重要。2021/5/745強(qiáng)心苷—毒性反應(yīng)及其防治2）抗心律失常藥①苯妥英鈉：重癥：頻發(fā)室早、二聯(lián)、室速等a.↓浦氏f自律性（因?yàn)椤齆a+內(nèi)流，↑K+外流→最

大舒張電位↓，膜反應(yīng)↑，傳導(dǎo)↑，自律性↓）而

不↓A-V傳導(dǎo)，且可↑受強(qiáng)心苷抑制的A-V傳導(dǎo)，

所以也可用于伴傳導(dǎo)阻滯者；b.與心苷競爭受體（Na+-K+-ATP酶），且可使

已與酶結(jié)合的心苷解離→恢復(fù)酶的活性。②利多卡因：↓Na+內(nèi)流，↑K+外流對(duì)室性心動(dòng)過速或

心室纖顫有效。2021/5/746強(qiáng)心苷—毒性反應(yīng)及其防治2．緩慢型心律失常傳導(dǎo)阻滯或竇緩宜用阿托品。3．地高辛抗體2021/5/747強(qiáng)心苷—用藥方法二種方法:1．全效量加維持量法:短期內(nèi)（1~3天）給以獲得最好療效的劑量，

稱全效量或稱洋地黃化，然后每日給予維

持量，以補(bǔ)充每日體內(nèi)消除量，維持療效。速給法及緩給法：1）速給法:1天內(nèi)給足全效量，繼之維持量。適用于急癥、重癥心衰需盡快控制的病人。近2周內(nèi)未用過強(qiáng)心苷者。

2021/5/748強(qiáng)心苷—用藥方法2）緩給法:3~4天給足全效量，然后給維持量。2．每日維持量法2021/5/749強(qiáng)心苷—用藥方法注意事項(xiàng)1）應(yīng)根據(jù)病情選擇藥物及給藥方法；2）劑量個(gè)體化；3）觀察用藥反應(yīng)，調(diào)整劑量；4）生物利用度差異大。2021/5/750非強(qiáng)心苷類的正性肌力作用藥多巴胺（dopamine）↑DA-R和α-R、β-R而起作用小劑量：↑D-R，腎血流↑，排Na↑；稍大劑量：↑β-R，心肌收縮力↑；大劑量：↑α-R，外周阻力↑心衰時(shí)宜用小劑量,靜點(diǎn)用于急性心衰。異布帕明（ibopamine）與多巴胺相似。2021/5/751非強(qiáng)心苷類的正性肌力作用藥二、磷酸二酯酶抑制劑（PDEI)原理：↓磷酸二酯酶，↑心肌細(xì)胞內(nèi)CAMP的含量氨吡酮（amrinone氨力農(nóng)）甲氰吡酮（milrinone米力農(nóng))作用：1．↑心肌收縮力，↑離體心房和乳頭肌收縮張力及張力上升速率2．直接舒張血管，↓心臟負(fù)荷,↑CO，改善心功對(duì)心率、血壓無明顯影響，心肌耗O2腺苷酸環(huán)化酶（AC）cAMP磷酸二酯酶（PDE）水解ATP2021/5/752非強(qiáng)心苷類的正性肌力作用藥應(yīng)用：頑固性心功能不全，尤其對(duì)應(yīng)用強(qiáng)心苷及減負(fù)荷療法無效的病例仍有效。不良反應(yīng)：發(fā)生率較高，15%出現(xiàn)，血小板↓，

皮疹，胃腸道反慶，室性心動(dòng)過速，

心肌缺血等。不宜長期服用。新型的維司力農(nóng)(vesnarinone):↑心肌對(duì)Ca2+的敏感性，即不↑Ca2+量就可↑心肌收縮力，叫“鈣增敏藥”。2021/5/753利尿藥作用：利尿藥：↑Na+

、H2O排出→血容量↓→回心血↓↓↓血管壁中Na+↓Na+-Ca2+交換↓

前負(fù)荷↓↓↓血管收縮↓T↓、耗O2↓，CO↑減輕靜脈管淤血癥狀↓后負(fù)荷↓—CO↑緩解動(dòng)脈缺血癥狀2021/5/754利尿藥常用藥物及其選用1．噻嗪類利尿藥輕癥心功不全。2．強(qiáng)效利尿劑嚴(yán)重心功不全，急性左心衰或噻