再生障礙性貧血診斷與治療中國專家共識2

再生障礙性貧血診斷與治療中國專家共識（2017年版）2021/5/71為進一步提高我國再生障礙性貧血（AA）的診治水平，中華醫(yī)學會血液學分會紅細胞疾?。ㄘ氀W組在《再生障礙性貧血診斷治療專家共識》（2010版）的基礎上，參考國外診治指南及近年相關文獻，廣泛征求專家建議和意見，重新制訂了以下AA診斷與治療新版中國專家共識。一、AA定義及發(fā)病機制AA是一種骨髓造血衰竭（BMF）綜合征。其年發(fā)病率在我國為0.74/10萬人口，可發(fā)生于各年齡組，老年人發(fā)病率較高，男、女發(fā)病率無明顯差異。AA分為先天性及獲得性。目前認為T淋巴細胞異?；罨⒐δ芸哼M造成骨髓損傷在原發(fā)性獲得性AA發(fā)病機制中占主要地位，新近研究顯示遺傳背景在AA發(fā)病及進展中也可能發(fā)揮一定作用，如端粒酶基因突變，也有部分病例發(fā)現(xiàn)體細胞突變。先天性AA罕見，主要為范可尼貧血（FA）、先天性角化不良（DKC）、先天性純紅細胞再生障礙（DBA）、Shwachmann-Diamond綜合征（SDS）等。絕大多數(shù)AA屬獲得性，故本指南主要討論原發(fā)性獲得性AA。2021/5/72二、AA的診斷建議（一）診斷AA的實驗室檢測項目1．必需檢測項目：（1）血常規(guī)檢查：白細胞計數(shù)及分類、紅細胞計數(shù)及形態(tài)、血紅蛋白（HGB）水平、網(wǎng)織紅細胞百分比和絕對值、血小板計數(shù)（PLT）和形態(tài)。（2）多部位骨髓穿刺：至少包括髂骨和胸骨。骨髓涂片分析：造血細胞增生程度；粒、紅、淋巴系細胞形態(tài)和階段百分比；巨核細胞數(shù)目和形態(tài)；小粒造血細胞面積；是否有異常細胞等。（3）骨髓活檢：至少取2cm骨髓組織（髂骨）標本用以評估骨髓增生程度、各系細胞比例、造血組織分布（有無灶性CD34+細胞分布等）情況，以及是否存在骨髓浸潤、骨髓纖維化等。（4）流式細胞術檢測骨髓CD34+細胞數(shù)量。（5）肝、腎、甲狀腺功能，其他生化，病毒學（包括肝炎病毒、EBV、CMV等）及免疫固定電泳檢查。（6）血清鐵蛋白、葉酸和維生素B12水平。（7）流式細胞術檢測陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥（PNH）克?。–D55、CD59、Flaer）。（8）免疫相關指標檢測：T細胞亞群（如CD4+、CD8+、Th1、Th2、Treg等）及細胞因子（如IFN-γ、IL-4、IL-10等）、自身抗體和風濕抗體、造血干細胞及大顆粒淋巴細胞白血病相關標志檢測。（9）細胞遺傳學：常規(guī)核型分析、熒光原位雜交[del（5q33）、del（20q）等]以及遺傳性疾病篩查（兒童或有家族史者推薦做染色體斷裂試驗），胎兒血紅蛋白檢測。（10）其他：心電圖、肺功能、腹部超聲、超聲心動圖及其他影像學檢查（如胸部X線或CT等），以評價其他原因?qū)е碌脑煅惓！?021/5/732．可選檢測項目：有條件的醫(yī)院可開展以下項目：（1）骨髓造血細胞膜自身抗體檢測；（2）端粒長度及端粒酶活性檢測、端粒酶基因突變檢測、體細胞基因突變檢測。2021/5/74（二）AA診斷標準1．血常規(guī)檢查：全血細胞（包括網(wǎng)織紅細胞）減少，淋巴細胞比例增高。至少符合以下三項中兩項：HGB<100g/L；PLT<50×109/L；中性粒細胞絕對值（ANC）<1.5×109/L。2．骨髓穿刺：多部位（不同平面）骨髓增生減低或重度減低；小?？仗?，非造血細胞（淋巴細胞、網(wǎng)狀細胞、漿細胞、肥大細胞等）比例增高；巨核細胞明顯減少或缺如；紅系、粒系細胞均明顯減少。3．骨髓活檢（髂骨）：全切片增生減低，造血組織減少，脂肪組織和（或）非造血細胞增多，網(wǎng)硬蛋白不增加，無異常細胞。4．除外檢查：必須除外先天性和其他獲得性、繼發(fā)性BMF，見表1。2021/5/75表12021/5/76（三）AA嚴重程度確定（Camitta標準）1．重型AA診斷標準：（1）骨髓細胞增生程度<正常的25%；如≥正常的25%但<50%，則殘存的造血細胞應<30%。（2）血常規(guī)：需具備下列三項中的兩項：ANC<0.5×109/L；網(wǎng)織紅細胞絕對值<20×109/L；PLT<20×109/L。（3）若ANC<0.2×109/L為極重型AA。2．非重型AA診斷標準：未達到重型標準的AA。2021/5/77（四）AA鑒別診斷AA應與其他引起全血細胞減少的疾病相鑒別，見表1。AA屬于BMF。BMF可以分為先天性和獲得性兩種，而獲得性BMF又分為原發(fā)性和繼發(fā)性。1．原發(fā)性BMF：原發(fā)性BMF主要包括：（1）源于造血干細胞質(zhì)量異常的BMF，如PNH和骨髓增生異常綜合征（MDS）；（2）自身免疫介導的BMF，其中又包括細胞免疫介導的BMF（如AA）和自身抗體介導的BMF；（3）意義未明的血細胞減少（ICUS）[包括非克隆性ICUS、意義未明克隆性血細胞減少（CCUS）]這些情況可以是某特定疾病的過渡階段，可發(fā)展為MDS或其他血液病，也可能是尚未認知的某疾病。2021/5/782．繼發(fā)性BMF：造成繼發(fā)性BMF的因素較多，主要包括：（1）造血系統(tǒng)腫瘤，如毛細胞白血?。℉CL）、T細胞型大顆粒淋巴細胞白血?。═-LGLL）、多發(fā)性骨髓瘤（MM）等；（2）其他系統(tǒng)腫瘤浸潤骨髓；（3）骨髓纖維化；（4）嚴重營養(yǎng)性貧血；（5）急性造血功能停滯；（6）腫瘤性疾病因放化療所致骨髓抑制等。2021/5/79三、AA的治療建議（一）支持療法1．成分血輸注：紅細胞輸注指征一般為HGB<60g/L。老年（≥60歲）、代償反應能力低（如伴有心、肺疾患）、需氧量增加（如感染、發(fā)熱、疼痛等）、氧氣供應缺乏加重（如失血、肺炎等）時紅細胞輸注指征可放寬為HGB≤80g/L），盡量輸注紅細胞懸液。擬行異基因造血干細胞移植者應輸注輻照或過濾后的紅細胞和血小板懸液。存在血小板消耗危險因素者[感染、出血、使用抗生素或抗胸腺/淋巴細胞球蛋白（ATG/ALG）等]或重型AA預防性血小板輸注指征為PLT<20×109/L，病情穩(wěn)定者為PLT<10×109/L。發(fā)生嚴重出血者則不受上述標準限制，應積極輸注單采濃縮血小板懸液。因產(chǎn)生抗血小板抗體而導致無效輸注者應輸注HLA配型相合的血小板。粒細胞缺乏伴不能控制的細菌和真菌感染，廣譜抗生素及抗真菌藥物治療無效可以考慮粒細胞輸注治療。粒細胞壽命僅6~8h，建議連續(xù)輸注3d以上。治療過程中預防及密切注意粒細胞輸注相關不良反應，如輸血相關性急性肺損傷、同種異體免疫反應及發(fā)熱反應。2021/5/7109、人的價值，在招收誘惑的一瞬間被決定。2023/2/32023/2/3Friday,February3,202310、低頭要有勇氣，抬頭要有低氣。2023/2/32023/2/32023/2/32/3/20235:00:05PM11、人總是珍惜為得到。2023/2/32023/2/32023/2/3Feb-2303-Feb-2312、人亂于心，不寬余請。2023/2/32023/2/32023/2/3Friday,February3,202313、生氣是拿別人做錯的事來懲罰自己。2023/2/32023/2/32023/2/32023/2/32/3/202314、抱最大的希望，作最大的努力。03二月20232023/2/32023/2/32023/2/315、一個人炫耀什么，說明他內(nèi)心缺少什么。。二月232023/2/32023/2/32023/2/32/3/202316、業(yè)余生活要有意義，不要越軌。2023/2/32023/2/303February202317、一個人即使已登上頂峰，也仍要自強不息。2023/2/32023/2/32023/2/32023/2/32021/5/7112．其他保護措施：重型AA患者應予保護性隔離，有條件者應入住層流病房；避免出血，防止外傷及劇烈活動；必要的心理護理。需注意飲食衛(wèi)生，可預防性應用抗真菌藥物。欲進行移植及ATG/ALG治療者建議給予預防性應用抗細菌、抗病毒及抗真菌治療。造血干細胞移植后需預防卡氏肺孢子菌感染，但ATG/ALG治療者不必常規(guī)應用。3．感染的治療：AA患者發(fā)熱應按"中性粒細胞減少伴發(fā)熱"的治療原則來處理。4．祛鐵治療：長期反復輸血超過20U和（或）血清鐵蛋白水平增高達鐵過載標準的患者，可酌情予祛鐵治療。5．疫苗接種：已有一些報道提示接種疫苗可導致BMF或AA復發(fā)，除非絕對需要否則不主張接種疫苗。2021/5/712（二）AA本病治療AA一旦確診，應明確疾病嚴重程度，盡早治療。重型AA的標準療法是對年齡>35歲或年齡雖≤35歲但無HLA相合同胞供者的患者首選ATG/ALG和環(huán)孢素A（cyclosporinA，CsA）的免疫抑制治療（IST）；對年齡≤35歲且有HLA相合同胞供者的重型AA患者，如無活動性感染和出血，首選HLA相合同胞供者造血干細胞移植。HLA相合無關供者造血干細胞移植僅用于ATG/ALG和CsA治療無效的年輕重型AA患者。造血干細胞移植前必須控制出血和感染。輸血依賴的非重型AA可采用CsA聯(lián)合促造血（雄激素、造血生長因子）治療，如治療6個月無效則按重型AA治療。非輸血依賴的非重型AA，可應用CsA和（或）促造血治療（圖1）。2021/5/7132021/5/7141．IST：（1）ATG/ALG聯(lián)合CsA的IST適用范圍：無HLA相合同胞供者的重型或極重型AA患者；輸血依賴的非重型AA患者；CsA治療6個月無效患者。2021/5/715（2）ATG/ALG：兔源ATG/ALG（法國、德國產(chǎn)）劑量為3~4mg·kg-1·d-1，豬源ALG（中國產(chǎn)）劑量為20~30mg·kg-1·d-1。ATG/ALG需連用5d，每日靜脈輸注12~18h。輸注之前均應按照相應藥品制劑說明進行皮試和（或）靜脈試驗，試驗陰性方可接受ATG/ALG治療。每日用ATG/ALG時同步應用腎上腺糖皮質(zhì)激素防止過敏反應。急性期不良反應包括超敏反應、發(fā)熱、僵直、皮疹、高血壓或低血壓及液體潴留?；颊叽才詰獋錃夤芮虚_包、腎上腺素。用藥期間維持PLT>10×109/L，因ATG/ALG具有抗血小板活性的作用，血小板懸液輸注需要量可能會增加。血清病反應（關節(jié)痛、肌痛、皮疹、輕度蛋白尿和血小板減少）一般出現(xiàn)在ATG/ALG治療后1周左右，因此糖皮質(zhì)激素應足量用至15d，隨后減量，一般2周后減完（總療程4周），出現(xiàn)血清病反應者則靜脈應用腎上腺糖皮質(zhì)激素沖擊治療。第1次ATG/ALG治療無效或復發(fā)患者2次治療可選擇HLA相合無關供者造血干細胞移植或第2次ATG/ALG治療。選擇第2次IST，與前次治療應間隔3~6個月，第2個療程的ATG/ALG，宜盡可能采用動物種屬來源于前次不同的ATG/ALG劑型，以減少發(fā)生過敏反應和嚴重血清病風險。2021/5/716（3）CsA：CsA聯(lián)合ATG/ALG用于重型AA時，CsA口服劑量為3~5mg·kg-1·d-1，可以與ATG/ALG同時應用，或在停用糖皮質(zhì)激素后，即ATG/ALG開始后4周始用。CsA可用于非重型AA的治療。CsA治療AA的確切有效血藥濃度并不明確，有效血藥濃度窗較大，一般目標血藥濃度（谷濃度）為成人100~200μg/L、兒童100~150μg/L。臨床可根據(jù)藥物濃度及療效調(diào)整CsA的應用劑量。CsA的主要不良反應是消化道反應、齒齦增生、色素沉著、肌肉震顫、肝腎功能損害，極少數(shù)出現(xiàn)頭痛和血壓變化，多數(shù)患者癥狀輕微或經(jīng)對癥處理減輕，必要時減量甚至停藥。CsA減量過快會增加復發(fā)風險，一般建議逐漸緩慢減量，療效達平臺期后持續(xù)服藥至少12個月。服用CsA期間應定期監(jiān)測血壓、肝腎功能。2021/5/717（4）IST在老年患者中的應用：ATG治療AA無年齡限制，但老年AA患者治療前要評估合并癥。ATG/ALG治療老年AA患者時，出血、感染和心血管事件發(fā)生風險高于年輕患者，因此需要注意老年患者的心功能、肝功能、血脂、糖耐量等方面問題。鑒于腎毒性和高血壓的風險，建議老年AA患者的CsA治療血藥谷濃度在100~150μg/L。（5）促造血治療：雄激素可以刺激骨髓紅系造血，減輕女性患者月經(jīng)期出血過多，是AA治療的基礎促造血用藥。其與CsA配伍，治療非重型AA有一定療效。一般應用司坦唑醇、十一酸睪酮或達那唑，應定期復查肝功能。據(jù)報道GM-CSF、G-CSF配合免疫抑制劑使用可發(fā)揮促造血作用。也有人主張加用紅細胞生成素（EPO）。艾曲波帕（Eltrombopag）是血小板受體激動劑，美國FDA已批準用于難治性重型AA的治療。據(jù)報道重組人血小板生成素（TPO）及白細胞介素11（IL-11）也可與IST聯(lián)合有效治療AA。2021/5/718（6）隨訪：接受ATG/ALG和CsA治療的患者應密切隨訪，定期檢查以便及時評價療效和不良反應（包括演變?yōu)榭寺⌒约膊∪鏟NH、MDS和急性髓系白血病等）。建議隨訪觀察點為ATG/ALG用藥后3個月、6個月、9個月、1年、1.5年、2年、2.5年、3年、3.5年、4年、5年、10年。（7）IST療效影響因素：見表2。表2預測再生障礙性貧血（AA）免疫抑制治療（IST）有效的因素（國外研究顯示）2021/5/7192．HLA相合同胞供者造血干細胞移植：（1）適用條件：年齡≤35歲、有HLA相合同胞供者的重型或極重型AA患者；年齡超過35歲的重型AA患者，在ATG/ALG聯(lián)合CsA治療失敗后，也可采用HLA相合同胞供者造血干細胞移植。（2）干細胞數(shù)量：回輸單個核細胞建議至少3×108/kg體重，CD34+細胞至少3×106/kg體重。采用含骨髓移植物。（3）移植預處理和移植后IST：年齡<30歲患者，標準預處理方案是大劑量環(huán)磷酰胺50mg·kg-1·d-1×4d（-5~-2d）和兔源ATG。移植后CsA等基礎免疫抑制劑應用建議1年后緩慢減停。2021/5/7203．HLA相合的無關供者造血干細胞移植：（1）適用條件：需同時滿足以下條件：①有HLA完全相合（在DNA水平Ⅰ類抗原和Ⅱ類抗原）供者；②年齡<50歲（50~60歲間，須一般狀況良好）；③重型或極重型AA患者；④無HLA相合的同胞供者；⑤至少1次ATG/ALG和CsA治療失敗；⑥造血干細胞移植時無活動性感染和出血。（2）預處理方案：年輕患者推薦使用環(huán)磷酰胺300mg·m-2·d-1×4d；氟達拉濱30mg·m-2·d-1×4d；兔源ATG；CsA1mg·kg-1·d-1（-6~-2d），2mg·kg-1·d-1（-1~+20d），其后改為8mg·kg-1·d-1口服；采用含骨髓移植物。移植后CsA等基礎免疫抑制劑應用建議1年后緩慢減停。目前造血干細胞移植治療重型AA建議在兒童及年輕患者中避免含照射的預處理方案，即使是低劑量照射也應避免，代之以氟達拉濱。老年患者給予低劑量照射可能對降低排斥反應有益。亦有研究顯示單倍體造血干細胞移植應用于SAA治療有效。2021/5/7214．其他免疫抑制劑：（1）大劑量環(huán)磷酰胺：由于大劑量環(huán)磷酰胺（45mg·kg-1·d-1×4d）的高致死率和嚴重毒性，不推薦其用于不進行造血干細胞移植的初診患者或ATG/ALG聯(lián)合CsA治療失敗的AA患者。（2）霉酚酸酯（MMF）：對于該藥的研究主要集中于治療難治性AA，但多個中心研究表明MMF對難治性AA無效。（3）普樂可復（FK506）：與CsA抑制T細胞活化的信號通路相同但作用更強、腎毒性更小，且無齒齦增生，因此被用來替換CsA用于AA的治療，初步效果令人鼓舞，值得臨床探索。2021/5/722（4）雷帕霉素：在抑制T細胞免疫方面與CsA有協(xié)同作用，但最新研究顯示，在ATG/ALG聯(lián)合CsA基礎上加用雷帕霉素不能提高患者的治療反應率。雷帕霉素聯(lián)合CsA治療難治、復發(fā)AA的臨床研究正在進行。（5）抗CD52單抗：已有部分學者應用CD52單抗治療復發(fā)SAA，但仍缺乏大樣本的臨床研究來肯定該藥物療效，故目前僅推薦考慮作為二線方案，應用于治療復發(fā)SAA。2021/5/723（三）出現(xiàn)異?？寺A患者的處理少部分AA患者在診斷時存在細胞遺傳學克隆異常，常見有+8、+6、13號染色體異常。一般異?？寺H占總分裂象的很小部分，可能為一過性，可以自行消失。一些研究顯示有無上述遺傳學異常的AA患者對IST的反應類似。有異常核型的AA患者應該每隔3~6個月行1次骨髓細胞遺傳學分析，異常分裂象增多提示疾病轉(zhuǎn)化。（四）伴有明顯PNH克隆的AA患者的處理在AA患者中可檢測到少量PNH克隆，患者骨髓細胞減少但并不出現(xiàn)溶血。通常僅單核細胞和中性粒細胞單獨受累，并且僅占很小部分。推薦對這些患者的處理同無PNH克隆的AA患者。伴有明顯PNH克?。?gt;50%）及伴溶血臨床及生化指標的AA患者慎用ATG/ALG治療。AA-PNH或PNH-AA綜合征患者的治療以PNH為主，兼顧AA。推薦對于PNH克隆進行長期監(jiān)測。2021