中藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定

中藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定2021/5/71一、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的目的、意義和原則1、藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)：藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是國家為保證藥品質(zhì)量，對(duì)藥品質(zhì)量及檢驗(yàn)方法所制訂的具有法律約束力的技術(shù)法規(guī)，是藥品生產(chǎn)、供應(yīng)、使用、檢驗(yàn)和藥政管理部門共同遵循的法定依據(jù)。第一節(jié)概述2021/5/722、中藥制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的要求所制定的、符合中藥特點(diǎn)的、控制中藥制劑質(zhì)量的技術(shù)規(guī)范。

3、目的和意義：保障用藥的安全有效。2021/5/734、制定標(biāo)準(zhǔn)的原則：堅(jiān)持“質(zhì)量第一”，充分體現(xiàn)“安全有效、技術(shù)先進(jìn)、經(jīng)濟(jì)合理”的原則。

1）安全有效毒副作用小，療效肯定

2）先進(jìn)性同一藥品不同標(biāo)準(zhǔn)，取高標(biāo)準(zhǔn)2021/5/74（一）國家藥品標(biāo)準(zhǔn)（法定）

1、中華人民共和國藥典ChP

由衛(wèi)生部藥典委員會(huì)編撰，經(jīng)國務(wù)院同意由衛(wèi)生部頒布執(zhí)行。國標(biāo)

2、中華人民共和國衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn)由衛(wèi)生部藥典委員會(huì)編撰以及頒布執(zhí)行。部標(biāo)

中藥材習(xí)用品可設(shè)地標(biāo)二、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的分類2021/5/75新藥開發(fā)根據(jù)新藥研究的不同階段制訂相應(yīng)的新藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。2021/5/76A.臨床研究用藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（非法定性）

B.生產(chǎn)用藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（非法定性）新注冊(cè)辦法中只有藥品標(biāo)準(zhǔn)一種。

C.局標(biāo)（試行）（法定性）

D.局標(biāo)（正式）（法定性）2021/5/77（研究階段）臨床研究用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（試生產(chǎn)）（正式生產(chǎn)）暫行藥品標(biāo)準(zhǔn)試行藥品標(biāo)準(zhǔn)部頒標(biāo)準(zhǔn)兩年兩年2021/5/78（二）企業(yè)內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn)（內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)）由藥品生產(chǎn)企業(yè)自己制訂，僅在本廠或本系統(tǒng)的管理上有約束力，屬非法定標(biāo)準(zhǔn)。為了保障產(chǎn)品質(zhì)量，企業(yè)內(nèi)部制定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)一般高于法定標(biāo)準(zhǔn)。非法定性的臨床和生產(chǎn)標(biāo)準(zhǔn)是形成法定標(biāo)準(zhǔn)的前體，經(jīng)省所復(fù)核，國家局批準(zhǔn)，發(fā)布施行成為國家法定標(biāo)準(zhǔn)。2021/5/79三、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的特性首先質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)保證藥品具安全性、有效性、穩(wěn)定性及可控性。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)本身特性：權(quán)威性、科學(xué)性、進(jìn)展性2021/5/7109、人的價(jià)值，在招收誘惑的一瞬間被決定。2023/2/32023/2/3Friday,February3,202310、低頭要有勇氣，抬頭要有低氣。2023/2/32023/2/32023/2/32/3/20235:07:52PM11、人總是珍惜為得到。2023/2/32023/2/32023/2/3Feb-2303-Feb-2312、人亂于心，不寬余請(qǐng)。2023/2/32023/2/32023/2/3Friday,February3,202313、生氣是拿別人做錯(cuò)的事來懲罰自己。2023/2/32023/2/32023/2/32023/2/32/3/202314、抱最大的希望，作最大的努力。03二月20232023/2/32023/2/32023/2/315、一個(gè)人炫耀什么，說明他內(nèi)心缺少什么。。二月232023/2/32023/2/32023/2/32/3/202316、業(yè)余生活要有意義，不要越軌。2023/2/32023/2/303February202317、一個(gè)人即使已登上頂峰，也仍要自強(qiáng)不息。2023/2/32023/2/32023/2/32023/2/32021/5/711四、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定前提

三個(gè)前提

1.處方組成固定（藥味與藥量）

2.原料穩(wěn)定

3.制備工藝穩(wěn)定（中試以上）2021/5/712（一）處方組成固定:

1、處方藥味固定，多來源的藥物應(yīng)表明使用那個(gè)品種或全部。

2、藥量固定。2021/5/713表1銀翹解毒制劑處方比較表處方藥典(85\95)北京/內(nèi)蒙方云南方藥典（77）廣西/廣東方上海方（片）湖北方（散）貴州方處方量比例處方量比例處方量比例處方量比例處方量金銀花20010同左、但牛蒡生用160101000010150101360牛蒡子120炒696生6150生10810炒連翹20010110101000010150101360桔梗12069665000515010810薄荷120696615010810淡竹葉804644400041503.3545荊芥穩(wěn)8046444000415010545淡豆豉10058055000515010681苷草10058055000515010681蘆根966板藍(lán)根60006薄荷腦1000.12021/5/714（二）原料穩(wěn)定藥材：產(chǎn)地、藥用部位、采收與加工、飲片炮制、提取物、有效部位、有效成分輔料，基質(zhì)

2021/5/715藥材1.真?zhèn)舞b別：西洋參（人參），西紅花（人工制成品），熊膽（豬膽、羊膽），大黃（土大黃）。

2.地方習(xí)用藥材：北豆根（山豆根），五加皮（香加皮），牛膝（川牛膝），紫花地丁（其他地丁類）。2021/5/7163.多來源藥材：金銀花（忍冬、紅腺忍冬、山銀花、毛花柱忍冬），淫羊藿（淫羊藿、箭葉…、柔毛…、巫山…、朝鮮…），黨參（黨參、素花黨參、川黨參），鉤藤（鉤藤、大葉…、毛…、華…、無柄果…)4.加工炮制方法固定：甘草（蜜炙）白術(shù)（炒）、當(dāng)歸（酒）、香附（醋）、地榆（炭）2021/5/717（三）工藝穩(wěn)定中試工藝：1、投料量大于處方量的10倍以上。2、設(shè)備與大生產(chǎn)基本相同，但生產(chǎn)能力小。2021/5/7183、工藝條件控制與大生產(chǎn)相同。（提取時(shí)間、溫度、次數(shù)、加水量、加醇量、蒸發(fā)、濃縮、成型）總之，中試僅為大生產(chǎn)規(guī)模的縮小。4、至少中試生產(chǎn)三批樣品才能制定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。2021/5/719舉例：柴胡注射液兩種工藝：A.蒸餾工藝

B.蒸餾+水提取工藝

工藝不同使所含成分及其含量不同，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)也不同2021/5/720例：提取工藝比較

表1不同提取工藝中穿心蓮總內(nèi)酯的含量比較

提取工藝總內(nèi)酯的含量（mg/g）乙醇提取31.3乙醇熱提取，再水煎提23.1水煎后、乙醇熱提24.6水煎8.62021/5/721例：去雜質(zhì)工藝比較

表2不同去雜質(zhì)工藝中桂皮酸含量比較工藝桂皮酸含量（%）75%乙醇沉淀法0.285高速離心法（4000轉(zhuǎn)/min)0.408超濾膜（2萬分子量）超濾法0.4732021/5/722例：干燥工藝對(duì)成分的影響

表3不同干燥方法對(duì)何首烏制劑有效成分的影響干燥方法冷凍噴霧減壓遠(yuǎn)紅外常規(guī)方法大黃素X10-69.1699.08715.37923.88251.1163二苯乙烯苷X10-48.7847.67853.54551.17210.6170槲皮素X10-56.6476.36315.4195.59040.47122021/5/723例

三黃瀉心湯干浸膏有效成分與濃縮干燥方法的關(guān)系(%)

常壓減壓逆浸透成分濃縮濃縮噴霧大黃酸葡萄糖苷41.151.696.8小檗堿34.537.594.5黃連堿6.312.093.7黃岑苷77.477.698.52021/5/724一、中藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的內(nèi)容

[名稱]（包括中文名、漢語拼音）

[處方]（處方量應(yīng)制成1000制劑單位）

[制法]（寫出關(guān)鍵工藝條件、技術(shù)參數(shù)）

[性狀]（顏色、性狀、劑型、氣、味）

第二節(jié)中藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的主要內(nèi)容及起草說明2021/5/725[鑒別]（顯微、理化、光譜、色譜鑒別）[檢查]（制劑通則+其他）[浸出物]（乙醇、正丁醇、乙醚、氯仿）[指紋圖譜]（僅對(duì)中藥注射劑）[含量測定]（總成分、單一成分）2021/5/726[功能與主治]（用中醫(yī)術(shù)語描述）[用法與用量][注意]（包括各種禁忌）[規(guī)格]（可以重量計(jì)、以裝量計(jì)、以標(biāo)示量計(jì)）[貯藏]（注明保存的條件和要求）[有效期]2021/5/727中藥材的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn):

[名稱]；[基源]（科、種、拉丁名、藥用部位，采收加工）；[性狀]（形狀、質(zhì)地、嗅、味）；[鑒別]（傳統(tǒng)、顯微、理化、光譜、色譜）；[檢查]（雜質(zhì)、水分、灰分、酸灰、重金屬、砷鹽、銅、鉛、鎘、汞、農(nóng)殘量、黃曲霉毒素）；[浸出物]（醇、醚、正丁醇浸出物）；[含量測定]（各種成分：單體、總成分）[炮制]（凈藥材炮制）；[性味與歸經(jīng)]；[功能與主治]；[用法與用量]；[注意]；[貯藏]2021/5/728二、中藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)起草說明（一）名稱及命名方法（僅對(duì)中藥制劑）

1.命名原則（1）簡短、明確、不易混淆誤解，不夸大功能。（2）一方一名，同方同名，避免同方異名，同名異方。（3）中藥不設(shè)商品名。中藥已有萬種之多，再設(shè)商品名必亂。2021/5/7292.命名方法（1）單味制劑：原料名+劑型如穿心蓮片、甘草流浸膏、三七片、絞股藍(lán)皂甙片、銀杏內(nèi)酯片、銀杏葉片、羚羊角膠囊、益母草口服液、板藍(lán)根顆粒、柴胡口服液。也有其他命名法，如益心酮片。2021/5/730（2）復(fù)方制劑：A、主藥味+劑型：參芪膠囊、參芍片、葛根芩連膠囊（2味以上）。B、主藥+功效+劑型：木香順氣丸、防風(fēng)通圣丸、芎菊上清丸、黃連上清丸。C、功效+劑型:利膽排石片、急支糖漿、消栓通絡(luò)片、心通口服液、舒胸片、健步丸。D、藥味數(shù)+主藥（功效）+劑型：六味地黃丸、十全大補(bǔ)丸、十香返生丸、九味羌活丸。2021/5/731E、復(fù)方+主藥+劑型：復(fù)方甘草合劑、復(fù)方丹參滴丸、復(fù)方黃連素片、復(fù)方大青葉合劑。F、藥物劑量比例（服用劑量）+劑型：六一散、七厘散、九分散。G、形象比喻+劑型：玉屏風(fēng)散、泰山磐石散。H、主藥+藥引+劑型：川芎茶調(diào)散。2021/5/7323.不宜采用的命名法1）復(fù)方制劑不以主藥+劑型命名：天麻丸（實(shí)際有十味藥）、蘇合香丸。2）不以人名、地名、代號(hào)命名：黃氏響聲丸、654－2注射液。3）不宜用夸大詞語：如寶、靈，天寶寧（銀杏葉片）、通便靈膠囊、青春寶片、腎寶合劑。4）不要起深?yuàn)W、難懂名稱：復(fù)方玄駒顆粒、奧斯?fàn)柲z囊。2021/5/7334.以有效部位為處方：總皂苷、總內(nèi)酯、總黃酮、蒽醌苷、香豆素類等例：人參莖葉總苷片：人參莖葉總皂苷絞股藍(lán)皂苷片：絞股藍(lán)皂苷5.以有效成分為處方：例：黃楊寧片：環(huán)維黃楊星D

黃連素片：小檗堿2021/5/734（二）處方的書寫格式1.名稱：應(yīng)與國家藥品標(biāo)準(zhǔn)收載名稱一致，不應(yīng)用習(xí)用名。北沙參-沙參、金銀花-雙花、川貝母-貝母、地黃-生地、人參-白參、制川烏-川烏（制）、五味子-北五味子、制何首烏-何首烏（制）、紅參-人參、炙甘草-甘草（炙）、煅石膏-石膏（煅）、西洋參-花旗參。地標(biāo)品種名稱與國標(biāo)同名異源者應(yīng)改名。2021/5/7352.處方藥味排列順序：

1）君、臣、佐、使、輔料…2）主藥、次主藥、輔料…3.炮制品應(yīng)注明:

例：白術(shù)（炒）、白扁豆（炒），但制何首烏不應(yīng)寫為“何首烏（制）”某些劇毒藥材生用時(shí)，冠以“生”字。2021/5/7364.處方計(jì)量單位及處方量單位：g、ml處方量以制成1000個(gè)制劑單位計(jì)片:1000片膠囊:1000粒顆粒劑:1000g口服液:1000ml酒劑:1000ml洗劑：1000ml注射劑:1000ml栓劑:1000粒對(duì)于水、蜜丸：沒有上述要求2021/5/7375.處方中所有原料、輔料（基質(zhì)）均應(yīng)有標(biāo)準(zhǔn)、用量。6.單方制劑：只能用國家標(biāo)準(zhǔn)的原料7.復(fù)方制劑：允許有些原料為地方標(biāo)準(zhǔn)。但應(yīng)附地方標(biāo)準(zhǔn)復(fù)印件。沒有地方標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)按中藥材申報(bào)要求，附上相關(guān)資料同時(shí)上報(bào)，可批為國家標(biāo)準(zhǔn)。8.起草說明中應(yīng)列出該藥處方來源與方解。2021/5/738（三）制法1.寫明制備工藝全過程。列出關(guān)鍵技術(shù)條件和要求，對(duì)關(guān)鍵半成品應(yīng)有質(zhì)控。2.特殊的炮制加工可在附注中敘述。3.制法中藥材粉末的粉碎度用“粗粉”、“中粉”、“細(xì)粉”、“極細(xì)粉”等表示，不列篩號(hào)。4.一般一個(gè)品名收載一個(gè)劑型的制法；蜜丸可并列收載水蜜丸、小蜜丸與大蜜丸。5.單味制劑如屬取原料直接打粉或直接投料，按常規(guī)方法制作的，不需經(jīng)過各種處理的，可不列制法，如珍珠粉膠囊。2021/5/7396.起草說明：在此說明制備工藝全過程的每一步驟的意義，解釋關(guān)鍵工藝的各項(xiàng)技術(shù)要求的含義及相關(guān)半成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。列出在工藝研究中各種技術(shù)條件及方法的對(duì)比數(shù)據(jù)，確定最終制備工藝及技術(shù)條件的理由。

2021/5/740（四）性狀

1.內(nèi)容：成品的顏色、形態(tài)、形狀、氣、味、引濕性、沉淀、溶解度等。

2.包衣制劑：觀察除去包衣后片心或丸心的顏色及氣味。

3.軟、硬膠囊觀察內(nèi)容物的性狀。

4.口服液、注射液觀察原包裝內(nèi)的顏色。

5.在久存后性狀有變化但內(nèi)在質(zhì)量不變者可描述變化前后的性狀。

6.外用藥及劇毒藥不描述味。2021/5/741例1分清五淋丸：本品為白色至灰白色光亮的水丸；味甘、苦。例2生脈飲：本品為黃棕色至淡紅棕色的澄清液體，久置可有微量渾濁。氣香，味酸、甜、微苦。例3利咽解毒顆粒：本品為棕黃色至棕褐色的顆粒，味甜，微苦或咸苦（無糖型）。例4消銀片：本品為糖衣片，除去糖衣后顯棕褐色；味苦。例5地奧心血康膠囊：本品為膠囊劑，內(nèi)容物為淺黃色或棕黃色粉末；味微苦。例6注射用雙黃連（凍干）：本品為黃棕色無定形粉末或疏松固體狀物，有引濕性；味苦、澀。2021/5/742（五）鑒別

1.鑒別項(xiàng)目選擇

1）單味制劑：沒有選擇余地。

2）復(fù)方制劑：按照君、臣、佐、使依次選擇

3）首選君藥、貴重藥、毒劇藥。

4）對(duì)每一味均進(jìn)行研究，選擇可供上標(biāo)準(zhǔn)的盡量多的藥味，但最少也要過1/3藥味。

5）有顯微鑒別的可同時(shí)進(jìn)行其他鑒別。

6）有原粉入藥者，應(yīng)有顯微鑒別。2021/5/7432.鑒別方法

1）顯微（有原粉入藥的）

2）理化（應(yīng)用較少）

3）光譜（UV、IR、NMR）

4）色譜（HPLC、GC、TLC、PC）

5）其他（PAG、DNA、X－衍射、熱分析）2021/5/744表1中國藥典95、2000年版收載項(xiàng)目比較表（中藥制劑）項(xiàng)目2000年版95年版2000年版增加數(shù)顯微鑒別22621511薄層鑒別374(584項(xiàng))267(414項(xiàng))107(170項(xiàng))其他鑒別20918227含量測5/7451）顯微鑒別

A.優(yōu)點(diǎn)：方便、直觀、迅速，設(shè)備簡單、通用。

B.原粉入藥一般要有顯微鑒別。

C.收載情況：2000年版藥典一部中藥材329（322－95版）制劑226（215－95版）中藥材占59%、制劑28%（2000年版）2021/5/746D.收載原則：專屬性、特征性、重現(xiàn)性（機(jī)率）大黃（大簇晶）、人參簇晶（少）、人參（樹脂道）、甘草（晶鞘纖維）、半夏（草酸鈣針晶束）、厚樸（纖維壁厚、波浪狀）

E.缺點(diǎn)與不足：結(jié)果不易判斷，陰性難判、陽性較易判。原因：操作程序不規(guī)范，有主觀性。

F.新藥研究資料要求：凡有原粉入藥者，應(yīng)該上顯微鑒別，如不能上，應(yīng)在起草說明中說明理由。

2021/5/7472）理化鑒別A.收載原則：靈敏性、專屬性、重現(xiàn)性、簡便、快速。B.收載現(xiàn)狀：應(yīng)用越來越少中藥材：254-95版；2－2000版原因:干擾大，結(jié)果難判斷。C.巧用理化鑒別

泡沫反應(yīng)，生物堿沉淀反應(yīng)，三氯化鐵反應(yīng)，蒽醌堿化反應(yīng)均不采用。2021/5/748

3）色譜鑒別（TLC）

概況：新藥研究、CP、BP、USP、JP廣泛應(yīng)用。

CP中收載情況：

85版-70（10.6%）

90版-161（20.5%）

95版-521（66.8%）

2000版-602（81.2%）2021/5/749吸附劑（或載體）：硅膠G

硅膠GF254

硅膠H

硅膠HF254

硅膠G-CMC（0.1-0.5%）硅膠G-NaAc

硅膠G-NaOH（1%）厚度（0.25-0.5mm）2021/5/750對(duì)照品選擇：A.化學(xué)對(duì)照品：芍藥苷、人參皂苷Rg1、Re1、Rb1。B.對(duì)照藥材：人參、三七、黃連、當(dāng)歸C.提取物：銀杏葉提取物D.總成分（最好有效成分）：總皂苷、總黃酮2021/5/751應(yīng)用：

單用—化學(xué)對(duì)照品或其它多用—化學(xué)對(duì)照品+藥材、化學(xué)對(duì)照品+提取物、化學(xué)對(duì)照品+總成分一般都要使用對(duì)照品舉例：黃連（小檗堿+黃連藥材）西洋參（Rg1、Re1、Rb1+藥材）苦參（苦參堿+藥材）當(dāng)歸、川芎共存時(shí)（當(dāng)歸、川芎）CP2000版收載：化學(xué)對(duì)照品208種，中藥材對(duì)照品152種2021/5/752新藥報(bào)批出現(xiàn)的問題：A.缺少陰性對(duì)照B.陰性對(duì)照不規(guī)范、陰性對(duì)照出現(xiàn)不應(yīng)有的斑點(diǎn)C.多來源藥材應(yīng)比較TLC圖是否一致性：甘草(烏拉爾甘草、光果，脹果甘草）、秦艽（四個(gè)來源）D.斑點(diǎn)拖尾，顯色不清楚，彩照熒光顏色失真，特征斑點(diǎn)難以觀察（柴胡、黨參）。E.背景太深，影響觀察特征斑點(diǎn)。2021/5/753F.顯色劑選擇不當(dāng)應(yīng)首選專用顯色劑，如AICI3，碘化鉍鉀，茚三酮（麻黃堿，氨基酸）；如不理想再選通用顯色劑，如10%硫酸乙醇、5%磷鉬酸乙醇，1-2%香草醛硫酸。（熒光顯色有價(jià)值或碘蒸氣+熒光法）2021/5/754G.提取方法不當(dāng)

口服液用非極性溶媒（乙醚、氯仿）提取—這種成分不穩(wěn)定，久置析出，不宜選用。

樣品本身為提取物—不必用索氏提取，費(fèi)工費(fèi)時(shí)，可直接溫浸、超聲、熱溶解，即可。

顆粒劑中生物堿—直接用堿性氯仿提取，不如用水提取、堿化、氯仿或乙醚提取。2021/5/755H.彩照不符合要求

Rf值不一致，對(duì)照品斑點(diǎn)太大、樣品斑點(diǎn)很小。顏色不符合要求（黃連素、延胡索乙素斑點(diǎn)非黃色）。一張照片僅有一個(gè)批號(hào)樣品（應(yīng)三個(gè)批號(hào)）最好不要用電腦掃描得到的照片，雖然國家沒有明文規(guī)定不讓用。2021/5/756樣品常用純化方法：液-液萃?。?）有機(jī)酸（阿魏酸）（L-L）（2）生物堿（延胡索乙素）（3）苷類（皂苷）液-固萃取（1）中性氧化鋁柱（芍藥苷、（L-S)乳疾靈、逍遙丸）（2）聚酰胺柱（黃酮）（3）大孔吸附樹脂柱（皂苷）（4）硅烷鍵合硅膠柱C8、C18

（氨基酸、苷類）2021/5/7574）光譜鑒別法A.紫外光譜原理：吸收的疊加。應(yīng)用：對(duì)于精制中藥，有專屬性、重現(xiàn)性。（CP2000版）復(fù)方丹參滴丸—水溶液283nm最大吸收B.紅外光譜（指紋圖譜）原理：各化合物化學(xué)鍵能級(jí)躍遷的綜合結(jié)果。應(yīng)用：較少、報(bào)道較多、建議收載，信息量大，對(duì)樣品要求高。復(fù)方丹參注射液呈現(xiàn)紅外光譜穩(wěn)定性2021/5/758（六）檢查

1.制劑通則：中藥制劑的劑型很多，每種制劑都有檢查項(xiàng)的要求，應(yīng)符合有關(guān)規(guī)定。描述次序：相對(duì)密度、pH值、乙醇量、總固體、干燥失重、水中不溶物、酸不溶物、重金屬、砷鹽等2021/5/759舉例：顆粒劑[粒度]不得過8.0%[溶化性]應(yīng)符合規(guī)定

[水分]不得過5.0%[裝量差異]應(yīng)符合規(guī)定標(biāo)示裝量裝量差異限度1.0或1.0g以上±10%1.0g以上至1.5g±8%1.5g以上至6g±7%6g以上±5%2021/5/7602.環(huán)境污染引入雜質(zhì)重金屬、砷鹽、鉛、汞、鎘、銅等。新藥研究必須做重金屬、砷鹽考察：分別在10ppm、2ppm以下。3.有毒物質(zhì)的限度檢查如附子（烏頭堿）、制川烏、農(nóng)殘量。4.新藥研究的要求應(yīng)提供三批以上完整的檢查數(shù)據(jù)。對(duì)于重金屬、砷鹽必須至少積累10批次20個(gè)數(shù)據(jù)指標(biāo)，將限度指標(biāo)列入正文。新制劑可增加新的檢驗(yàn)項(xiàng)目。2021/5/761（七）浸出物、總固體

1.必要性：能夠反應(yīng)量效關(guān)系的重要指標(biāo)，新藥研究，國家藥典均重視該項(xiàng)目。

2.內(nèi)容：

a、乙醇浸出物

b、正丁醇浸出物（了解成分有針對(duì)性）

c、乙醚浸出物2021/5/7623.設(shè)立條件

A.在沒有可行的含量測定方法時(shí)可暫定浸出物測定作為質(zhì)量控制項(xiàng)目。

B.在含量低于萬分之一時(shí)，應(yīng)增加浸出物測定。

C.在含量偏低時(shí)可以增加，建議增加。國家鼓勵(lì)含量測定與浸出物項(xiàng)并存。

D.酒劑可制定[總固體]項(xiàng)目。2021/5/763（八）含量測定1.含量測定項(xiàng)目的選擇（1）藥味的選擇

原則：首選處方中的主藥、貴重藥、毒劇藥制定含量測定項(xiàng)目。首選君藥，如君藥無合適含量測定方法，可依次遞選臣藥或其它藥味。處方中有貴重藥（人參、麝香、熊膽），應(yīng)找出相應(yīng)的定量指標(biāo)。處方中含有毒劇藥（馬錢子、生川烏、生草烏、蟾酥、斑蝥），應(yīng)設(shè)兩個(gè)含量測定。含量太低的應(yīng)規(guī)定含量限度范圍。2021/5/764

（2）測定成分的選擇

原則：測定有效成分測定毒性成分測定總成分有效成分不明確的中藥制劑：測定指標(biāo)性成分；測定浸出物；以某一物理常數(shù)為測定指標(biāo)2021/5/765測定易損失成分測定專屬性成分：處方中有白芍、赤芍；當(dāng)歸、川芎；黃連、黃柏；枳實(shí)、枳殼。一般不選擇作為含量測定項(xiàng)，但為君藥時(shí)應(yīng)選。如果沒有其他可選擇也可以選。測定成分應(yīng)盡量與中醫(yī)理論相一致，與藥理作用和主治功能一致

另外：中西藥復(fù)方制劑應(yīng)有兩個(gè)含量測定，必須建立西藥的含量測定項(xiàng)。當(dāng)復(fù)方制劑含量限度低于萬分之一時(shí)，應(yīng)增加浸出物測定或再增加一個(gè)含量項(xiàng)。2021/5/7662.含量測定方法的選擇1）含量測定方法：HPLC；GC；TLCS；UV（比色法）；HPCE；容量法；N測定法；原子吸收；其他（SFE-SFC）2）新藥研究中應(yīng)用最多的是HPLC、TLCS、UV、GC3）CP2000版收載情況（收載含量測定的制劑308個(gè)）

HPLC105個(gè)，占34%TLCS56個(gè)，占18.2%UV（比色法）50個(gè)，占16.2%2021/5/7673.含量測定方法學(xué)考察1）提取條件的選擇

A.提取方法的選擇（1）冷浸法（需時(shí)較長）（2）熱回流（含原粉可用）（3）索氏提?。ê劭捎茫?）超聲波處理（舉例：雙黃連栓，超聲20分鐘。仲景胃靈丸，超聲20分鐘。全天麻膠囊，超聲30分鐘。利咽解毒顆粒，超聲20分鐘。乳疾靈顆粒，超聲20分鐘。金水寶，超聲20分鐘。腫節(jié)風(fēng)，超聲10分鐘。）2021/5/768B.根據(jù)提取液取舍方法（1）全量法（索氏）（2）半量法（超聲、冷浸、熱回流）C.提取條件的選定提取方法、溶劑、時(shí)間、溫度、pH，可采用正交設(shè)計(jì)優(yōu)選，也可與經(jīng)典法對(duì)比。2021/5/7692）分離純化去雜質(zhì)純化目的：去除雜質(zhì)干擾

A.UV（比色法）：樣品、對(duì)照品吸收曲線基本一致，最大吸收波長在±2nm以內(nèi)。

B.TLCS：背景清晰、斑點(diǎn)分離度合格。

C.HPLC：保護(hù)柱，使分離度>1.5。有時(shí)不一定要純化，因制劑已經(jīng)純化，如心通口服液；純化方法可參考鑒別項(xiàng)。2021/5/7703）測定條件的選擇

A.UV（比色法）：lmax、顯色劑用量、反應(yīng)時(shí)間、溫度。

B.TLCS：lS、lR的選擇、薄層板、展開系統(tǒng)、顯色劑等。

C.HPLC：檢測器（UV、示差、蒸發(fā)光散射）、色譜柱（C18）、流動(dòng)相配比、理論塔板數(shù)、分離度、拖尾因子。

D.GC：固定相、涂布濃度、柱溫、理論塔板數(shù)、分離度、拖尾因子。2021/5/7714）陰性對(duì)照：制備陰性對(duì)照

A.HPLC：在待測成分保留時(shí)間處無色譜峰。

B.TLCS：在待測成分斑點(diǎn)相應(yīng)位置無斑點(diǎn)。

C.GC：同HPLCD.UV（比色法）：在樣品最大吸收處，陰性無吸收或吸收很小（少于5%可以認(rèn)為無干擾）。2021/5/7725）線性關(guān)系考察（標(biāo)準(zhǔn)曲線）

UV（比色法）目的：確定濃度和吸收度的線性關(guān)系和線性范圍，確定取樣量、利用標(biāo)準(zhǔn)曲線對(duì)照計(jì)算含量。提供：操作曲線、回歸方程、相關(guān)系數(shù)（R＞0.999）

2021/5/773

HPLC

目的：確定線性關(guān)系和范圍、確定進(jìn)樣量。提供：工作曲線，回歸方程，R在0.999以上。

TLCS

目的：確定線性關(guān)系和范圍，直線是否過原點(diǎn)，選用一點(diǎn)法或兩點(diǎn)法計(jì)算。提供：操作曲線，回歸方程，R在0.995以上。2021/5/7746）穩(wěn)定性考察目的：選擇最佳測定時(shí)間

UV（比色法）1-2h穩(wěn)定性

HPLC24h穩(wěn)定性

TLCS1-3h穩(wěn)定性

GC12h以上穩(wěn)定性2021/5/7757）精密度試驗(yàn)

UV（比色法）：測同一供試品（對(duì)照品）5次以上

HPLC：測同一供試品（對(duì)照品）5次以上

GC：同HPLCTLCS：同一斑點(diǎn)（5次）以面積計(jì)同板不同斑點(diǎn)（5個(gè)）以面積計(jì)異板5個(gè)斑點(diǎn)（5次）以面積計(jì)用相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差RSD%表示。2021/5/7768）重復(fù)性試驗(yàn)測同一批號(hào)5個(gè)樣品以上。提供取樣量（批號(hào)），要求測定結(jié)果RSD%低于5%9）檢測靈敏度及最小檢出量

UV（比色法）：吸光系數(shù)越大，靈敏度越高，可測濃度越小色譜法：工作曲線的斜率越大，靈敏度越高，可測的最低限量越小2021/5/77710）加樣回收率試驗(yàn)?zāi)康模汗烙?jì)分析方法的誤差和操作過程的損失，以評(píng)價(jià)方法的可靠性。取樣：半量+純品依法測定，使在線性范圍內(nèi)計(jì)算方法：

A.樣品中所含成分B.加入純品量C.加入純品后測得總量2021/5/7784.含量測定常見問題1）采用重量取樣法時(shí)，不宜用容量瓶直接溶解樣品至刻度。2）UV（比色法）中，樣品、對(duì)照品吸收曲線，lmax位置在±2nm，可用。如不一致，方法不成立。3）計(jì)算分光光度法一般不收載于中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，因?yàn)楦蓴_因素不定，現(xiàn)HPLC、TLCS的應(yīng)用，可代替計(jì)算分光光度法。2021/5/7794）回收率試驗(yàn)中，加入對(duì)照品太遲，沒有參與提取純化，不符合要求。5）選對(duì)照品時(shí)，總成分不能做對(duì)照品，因?yàn)榻M成不固定。（西洋參總皂苷、三七總苷）6）樣品中含有多種不同來源的同一類成分，不能依某種對(duì)照品測總含量。如測含人參、知母、黃芪、赤芍制劑中的皂苷，不能以黃芪甲苷或人參皂苷Re、Rg1作對(duì)照。2021/5/7805.含量限（幅）度指標(biāo)（重要、關(guān)鍵）1）根據(jù)實(shí)測數(shù)據(jù)制定：生產(chǎn)用樣品取10批20個(gè)數(shù)據(jù)，臨床用樣品取3批6個(gè)數(shù)據(jù)，取最小含量為限度或去掉一個(gè)最低含量，取第二個(gè)最小含量為限度，或最低含量的90%。有毒成分應(yīng)制定含量限度范圍，如華山參片有毒性，含生物堿以莨菪堿計(jì)應(yīng)為標(biāo)示量的80.0-120.0%。2021/5/7812）含量限度表示法

A.規(guī)定一定的含量幅度

B.規(guī)定標(biāo)示量的范圍（100%±5%~20%）

C.規(guī)定下限2021/5/7826.含量測定用對(duì)照品1）如為現(xiàn)行國家藥品標(biāo)準(zhǔn)收載者可直接采用，但所使用的對(duì)照品必須是中國生物制品檢定所統(tǒng)一下發(fā)的。

2）如為現(xiàn)行國家標(biāo)準(zhǔn)以外的品種則應(yīng)按以下要求制備和提供資料一同上報(bào)。2021/5/783A.對(duì)照品的來源B.確證C.純度與含量D.對(duì)照品的含量及雜質(zhì)測定方法E.對(duì)照品的含量合成品≥99%

天然產(chǎn)物中提取的≥98%（個(gè)別的≥97%）含量在90%-97%者，可暫時(shí)乘以因數(shù)折算使用含量低于90%者，一般不可作為定量用對(duì)照品應(yīng)用化學(xué)試劑作含量測定的對(duì)照品，應(yīng)重新標(biāo)定F.穩(wěn)定性考察2021/5/784三、中藥注射劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（一）中藥注射劑的新藥類別

一類（單體成分），二類（藥材、有效部位），三類（小水針，粉針，大輸液互相改變，不改變給藥途徑）。原劑型未按二類新藥作臨床研究，應(yīng)按二類新藥上二期臨床，申請(qǐng)?jiān)嚿a(chǎn)，試生產(chǎn)期間，作四期臨床試驗(yàn)。按新的藥品注冊(cè)辦法，沒有規(guī)定注射劑的類別。2021/5/785（二）名稱

粉針劑稱；“注射用”，液體針劑稱：“…注射液”“…滴注液”（三）處方

A.少而精

B.組成：單方，復(fù)方，有效成分，有效部位。

C.藥味：復(fù)方可有地方標(biāo)準(zhǔn)，單方一定是國家標(biāo)準(zhǔn)。2021/5/786（四）制法

提供關(guān)鍵技術(shù)參數(shù)，制成1000個(gè)制劑單位。

A.詳述制備工藝全過程（以有效部位，有效成分為組分）或附國家標(biāo)準(zhǔn)。以凈藥材為組分應(yīng)制定半成品的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，有害有機(jī)溶劑的檢查。

B.附加劑應(yīng)慎重加入，并有藥用標(biāo)準(zhǔn)。

C.溶劑容器應(yīng)符合藥用要求。2021/5/787（五）性狀

應(yīng)描述顏色，狀態(tài)等，同批顏色必一致，不同批顏色應(yīng)在一定色差范圍，不宜過深。（六）鑒別

選專屬、靈敏、快速、重現(xiàn)性好的項(xiàng)目。原則上，各組份的鑒別均應(yīng)列為質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。2021/5/788（七）檢查

參見中國藥典現(xiàn)行版注射劑項(xiàng)下的檢查項(xiàng)目，并根據(jù)不同給藥方法的要求，研究考察以下項(xiàng)目。

A.色澤；色差應(yīng)不超過±1個(gè)色號(hào)。

B.pH值：應(yīng)在4.0～9.0，同一品種應(yīng)不超過±2.0。

C.蛋白質(zhì)：1ml加30%磺基水楊酸試液1ml，5分鐘，不得出現(xiàn)混濁或沉淀；也可加鞣酸1-3滴，10min，不得出現(xiàn)混濁或沉淀。2021/5/789D.鞣質(zhì)：1ml加1%蛋清生理鹽水5ml，10min，不得出現(xiàn)混濁和沉淀。

E.樹脂：5ml加鹽酸1滴，30min應(yīng)無樹脂狀物產(chǎn)生。

F.草酸鹽：靜脈注射液2ml、pH5-6加3%氯化鈣溶液2ml，測定。

H.重金屬：小于10ppmG.鉀離子：2ml，炭化、灰化，加稀醋酸，測定。（1mg/ml）2021/5/790I.砷鹽：小于2ppmJ.熾燒殘?jiān)翰坏眠^1.5%(g/ml)K.水份：按中國藥典水份測定法第三法。L.異常毒性M.溶血試驗(yàn)N.刺激性試驗(yàn)O.過敏試驗(yàn)。（八）總固體測定（mg/g）2021/5/791（九）含量測定A.以有效部位為組分配制的注射劑：測定單一成分或指標(biāo)成分和該有效部位的含量，有效部位的含量不少于總固體的70%，（靜脈用不少于80%），應(yīng)扣除調(diào)節(jié)滲透壓附加劑的量。如有效部位測定有干擾，可測單一成分。按平均值比例折算成有效部位量?？偣腆w、單一成分、有效部位均應(yīng)列入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。2021/5/792B.以凈藥材為組分配制的注射劑：應(yīng)測定有效成分、指標(biāo)成分和總類成分。所測成分的總含量應(yīng)不低于總固體的20%（靜脈用不低于25%），調(diào)滲附加劑扣除。

C.以有效成分、有效部位為組分的注射劑的含量均以標(biāo)示量的上下限范圍表示，以凈藥材為組分的注射劑含量以限度表示。

D.含有毒性藥味時(shí)，必須制定有毒成份的限量范圍。2021/5/793E.處方中含有化學(xué)藥品的，應(yīng)單獨(dú)測定化學(xué)藥品的含量，由總固體中扣除，不計(jì)算在含量測定的比例數(shù)中。

F.處方中凈藥材及相應(yīng)的半成品，其含量測定均應(yīng)控制在一定范圍內(nèi)，應(yīng)與成品含量相適應(yīng)，必要時(shí)，三者均應(yīng)列入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，以保證處方的準(zhǔn)確性及成品的質(zhì)量穩(wěn)定。

G.含量限（幅）度指標(biāo)，應(yīng)根據(jù)實(shí)測數(shù)制定臨床：三批，6個(gè)數(shù)據(jù)；生產(chǎn)：10批，20個(gè)數(shù)據(jù)。2021/5/794（十）功能與主治，用法與用量，注意事項(xiàng)，不良反應(yīng)，應(yīng)根據(jù)臨床研究結(jié)果制訂。（十一）規(guī)格根據(jù)臨床要求確定裝量，并須標(biāo)示被測成分的含量。（十二）除應(yīng)避光外，應(yīng)根據(jù)成分性質(zhì)，制定貯存條件。（十三）有效期根據(jù)穩(wěn)定性結(jié)果，制定有效期。2021/5/795中藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及起草說明（總結(jié)）

中藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

1.[名稱]漢語，拼音（按命名原則命名）

2.[處方]（名稱書寫規(guī)范、排列順序符合組方原則、處方量以成品1000制劑單位計(jì)）

3.[制法]（寫明制備工藝全過程。列出關(guān)鍵技術(shù)條件和要求，對(duì)關(guān)鍵半成品應(yīng)有質(zhì)控）

2021/5/7964.[性狀]包括劑型及除去包裝后藥品色澤、形態(tài)、氣味等。

5.[鑒別]原則上各味藥物應(yīng)進(jìn)行研究，符合要求后納入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

6.[檢查]按制劑通則規(guī)定項(xiàng)目及必要的其他項(xiàng)目檢查，毒劇藥無含量測定項(xiàng)的，應(yīng)作限度檢查。對(duì)重金屬、砷鹽應(yīng)予考察，藥典未收劑型可自擬檢查項(xiàng)。

7.[浸出物]必要增加時(shí)，應(yīng)根據(jù)化學(xué)成分類別，選用適宜溶劑。測定浸出物量，應(yīng)有針對(duì)性和質(zhì)控意義。2021/5/7978.