藥品行業(yè)-GMP變更控制

新版GMP變更控制變更控制概述變更的定義變更控制的目的變更控制的基本要求變更的分類變更控制的范圍變更處理的流程變更文件的管理案例概述

實(shí)施GMP的目的是最大限度地降低藥品生產(chǎn)過程中污染、交叉污染以及混淆、差錯等風(fēng)險，確保持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和注冊要求的藥品。那么如何使整個生產(chǎn)質(zhì)量體系的各方面處于受控狀態(tài)，始終保持企業(yè)GMP實(shí)施的水平不下滑，能夠達(dá)到最大限度地降低藥品質(zhì)量風(fēng)險的目的呢?建立、執(zhí)行有效的變更控制制度是重要手段之一。變更的定義

變更是指即將準(zhǔn)備上市或已獲準(zhǔn)上市的藥品在生產(chǎn)、質(zhì)量控制、使用條件等諸多方面提出的涉及來源、方法、控制條件等方面的變化。這些變化可能影響到藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性。

變更的定義變更控制涉及的方面如圖所示。

變更控制的目的確保標(biāo)準(zhǔn)的權(quán)威性，防止隨意變化。確保持續(xù)改進(jìn)得到了及時有效的執(zhí)行，并高度保證變更不會引發(fā)不期望的后果。從法規(guī)角度需要進(jìn)行必要的變更審批程序。便于質(zhì)量追溯，進(jìn)行質(zhì)量跟蹤。為質(zhì)量信息系統(tǒng)提供基礎(chǔ)信息。

變更控制的基本要求1.應(yīng)建立變更控制系統(tǒng)，對所有影響產(chǎn)品質(zhì)量或產(chǎn)品驗(yàn)證狀態(tài)的變更進(jìn)行評估和管理。2.應(yīng)建立書面規(guī)程規(guī)定原輔料、包裝材料、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)方法、操作規(guī)程、廠房、設(shè)施、設(shè)備、儀器、生產(chǎn)工藝和計(jì)算機(jī)軟件等變更的申請、評估、審核、批準(zhǔn)和實(shí)施。質(zhì)量管理部門應(yīng)指定專人負(fù)責(zé)變更控制。3.任何申請的變更都應(yīng)評估其對產(chǎn)品質(zhì)量或?qū)Ξa(chǎn)品驗(yàn)證狀態(tài)的潛在影響。根據(jù)變更的性質(zhì)、范圍，對產(chǎn)品質(zhì)量或?qū)Ξa(chǎn)品驗(yàn)證狀態(tài)潛在影響的程度將變更分類(如主要、次要變更)。判斷變更所需的驗(yàn)證、額外的檢驗(yàn)以及穩(wěn)定性考察應(yīng)有科學(xué)依據(jù)。變更控制的基本要求4.任何與藥品質(zhì)量或藥品的驗(yàn)證狀態(tài)有關(guān)的變更經(jīng)申請部門提出后，應(yīng)由質(zhì)量管理部門及受變更影響的部門(如生產(chǎn)部、采購部、研發(fā)部、注冊部、技術(shù)部、市場部等)評估、審核，申請部門制訂變更實(shí)施的計(jì)劃，明確實(shí)施的職責(zé)分工，由受權(quán)人批準(zhǔn)。各部門負(fù)責(zé)根據(jù)受權(quán)人批準(zhǔn)的實(shí)施計(jì)劃和時限執(zhí)行相關(guān)的任務(wù)。質(zhì)量管理部門負(fù)責(zé)監(jiān)督實(shí)施情況。變更實(shí)施應(yīng)有相應(yīng)的完整記錄。

變更的分類I類:次要變更，對產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控性基本不產(chǎn)生影響或影響不大。這類變更由企業(yè)自己控制，不需要經(jīng)過藥品監(jiān)督管理部門備案或批準(zhǔn)。如文件的變更、中間產(chǎn)品檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)或方法的變更、關(guān)鍵監(jiān)控點(diǎn)的變更、實(shí)驗(yàn)室樣品常規(guī)處理方法的互換、色譜柱允許使用范圍內(nèi)的互換、試劑或培養(yǎng)基生產(chǎn)商的改變、生產(chǎn)設(shè)備非關(guān)鍵零部件的改變(不包括直接接觸藥品的部件材質(zhì))、生產(chǎn)用容器規(guī)格的改變以及不影響藥品質(zhì)量的包裝材料，如打包帶供應(yīng)商的改變等。變更的分類

Ⅱ類:中度變更，需要通過相應(yīng)的研究工作證明變更對產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控制不產(chǎn)生影響。這類變更企業(yè)要根據(jù)《藥品注冊管理辦法》和其他相關(guān)要求，報藥品監(jiān)督管理部門備案，如關(guān)鍵生產(chǎn)條件的變更、印刷類包裝材料樣式的變更等。變更的分類

Ⅲ類:較大變更，需要通過系列的研究工作證明對產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控性沒有產(chǎn)生負(fù)面影響。這類變更必須按照相關(guān)法規(guī)要求報藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)。如原料藥或制劑的生產(chǎn)工藝發(fā)生重大變更，制劑處方、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、藥品有效期變更，直接接觸藥品的包裝材料、許可范圍內(nèi)的變更(如生產(chǎn)場地的變更)，新增藥品規(guī)格變更等。變更控制的范圍

1.廠房的變更包括廠房原設(shè)計(jì)功能的改變，間隔的改變，潔凈裝修材料或形式的改變，對墻體或地面造成破壞性的改變等。變更控制的范圍2.設(shè)備、設(shè)施的變更包括改變送回風(fēng)管路和送、回、排風(fēng)口尺寸、位置，空氣處理機(jī)組或消毒系統(tǒng)，改變溫濕度控制設(shè)施，改變氣流組織，改變潔凈區(qū)內(nèi)地漏，純化水制水設(shè)備、貯水設(shè)施材質(zhì)、純化水管管路及用水點(diǎn)的改變，凈化空調(diào)系統(tǒng)空調(diào)過濾器型號改變，高效、亞高效過濾器供應(yīng)商的改變，直接接觸藥品的氣體過濾器的改變，生產(chǎn)設(shè)備的改變(包括新增和報廢)，直接接觸藥品的容器材質(zhì)的改變，潔凈區(qū)內(nèi)運(yùn)輸形式的改變等。變更控制的范圍

3.檢驗(yàn)方法的變更包括取樣方法、條件的變化，樣品制備和處理方法的變化，對照品配備方法的變化，檢驗(yàn)儀器型號的改變等。 在法定的檢驗(yàn)方法(如藥典檢驗(yàn)方法)變更后，按照企業(yè)內(nèi)部備案流程在企業(yè)內(nèi)部落實(shí)變更后的檢驗(yàn)方法。變更控制的范圍

4.質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的變更包括原輔料、包裝材料、中間產(chǎn)品、成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目的改變，有效期或貯存期的改變，貯藏條件的改變，中間產(chǎn)品項(xiàng)目監(jiān)控點(diǎn)的改變等。在法定標(biāo)準(zhǔn)(如藥典中的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn))變更后，按照企業(yè)內(nèi)部備案流程在企業(yè)內(nèi)部落實(shí)變更后的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。變更控制的范圍5.生產(chǎn)處方工藝的變更包括輔料品種或數(shù)量(數(shù)量范圍)、溶媒濃度、用量的改變，生產(chǎn)方法的改變，批量調(diào)整、藥材炮制方法的改變等。根據(jù)《藥品注冊管理辦法?，需要確定該變更是否需要到藥品監(jiān)管部門備案或批準(zhǔn)。經(jīng)藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)后(取得批件后)，在實(shí)施變更前按照備案流程落實(shí)變更后的生產(chǎn)處方工藝。變更控制的范圍6.物料供應(yīng)商的變更包括化學(xué)原料藥的生產(chǎn)商，化學(xué)合成輔料、中藥飲片的生產(chǎn)商以及其他原料、輔料和包裝材料的供應(yīng)商。7.直接接觸藥品的包裝材料的變更根據(jù)《藥品注冊管理辦法?，該類變更需要由藥品監(jiān)管部門批準(zhǔn)。變更控制的范圍8.文件、記錄的變更因文件較多，涉及面較大，適宜另外制定文件變更管理辦法進(jìn)行管理，重要的是對每份文件的變更制定文件變更明細(xì)表，記錄每次變更的原因、時間、內(nèi)容等，變更實(shí)施前對相關(guān)人員進(jìn)行必要的培訓(xùn)。變更控制的范圍9.其他可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的變更包括使用于直接接觸藥品的設(shè)備、工器具、手的消毒劑和用于生產(chǎn)環(huán)境的消毒劑的改變，工作服材質(zhì)和款式的重大變化，產(chǎn)品關(guān)鍵監(jiān)控點(diǎn)或監(jiān)控方法的改變，生產(chǎn)地點(diǎn)的改變，與生產(chǎn)、質(zhì)量控制相關(guān)的計(jì)算機(jī)軟件的變更，包裝材料設(shè)計(jì)樣稿和內(nèi)容的變更，產(chǎn)品外觀的變化等。變更控制的流程1變更申請2變更評估3變更審批4變更執(zhí)行5變更執(zhí)行確認(rèn)步驟1：變更申請變更的發(fā)起原因研發(fā)糾正與預(yù)防措施過程控制審計(jì)結(jié)果風(fēng)險管理創(chuàng)新。。。步驟1：變更申請變更申請的內(nèi)容：變更申請部門、變更申請日期、變更項(xiàng)目、變更描述變更項(xiàng)目的描述現(xiàn)狀變更理由變更實(shí)施方案介紹風(fēng)險評估報告、財務(wù)評估報告（必要時）附件：變更項(xiàng)目的詳細(xì)方案必要的技術(shù)報告步驟1：變更申請變更的級別微小變更：與注冊法規(guī)無關(guān)且無需驗(yàn)證或僅需試車的微小變更。中度變更：與注冊法規(guī)無關(guān)但需驗(yàn)證/確認(rèn)的變更。重大變更：與注冊法規(guī)相關(guān)的變更。步驟2：變更評估一般由提出變更申請的部門負(fù)責(zé)人負(fù)責(zé)召集受影響的各部門負(fù)責(zé)人，進(jìn)行評估、審核，質(zhì)量管理部門必須派人參與評估和審核。評估、審核的內(nèi)容至少應(yīng)包括:(1)對申請的客觀評價，包括同意或不同意變更申請;(2)本部門的實(shí)施計(jì)劃;(3)因?qū)嵤┰撟兏a(chǎn)生的費(fèi)用、產(chǎn)品成本的增加或降低;(4)注冊部門特別要說明該變更是否在啟用前需要藥品監(jiān)管部門的備案或批準(zhǔn)。步驟2：變更評估

必要時由質(zhì)量管理部門組織相關(guān)的專家和部門負(fù)責(zé)人對變更項(xiàng)目的必要性和可能導(dǎo)致的風(fēng)險、效果進(jìn)行評估，對評估無變更價值或變更后不利于產(chǎn)品質(zhì)量的項(xiàng)目進(jìn)行否決，并由質(zhì)量管理部把否決意見反饋到申請部門;對于有必要變更的項(xiàng)目根據(jù)變更的類型、范圍和內(nèi)容提出具體要求，如變更屬于主要變更應(yīng)按照相關(guān)法規(guī)和相應(yīng)的技術(shù)指導(dǎo)原則的要求進(jìn)行變更前的研究、準(zhǔn)備工作，制訂實(shí)施計(jì)劃，包括分工、負(fù)責(zé)人和完成時間。步驟3：變更審批

在各相關(guān)部門評估、審核后，受權(quán)人給出審核評估意見，對無異議的變更申請進(jìn)行批準(zhǔn)。對有異議的變更申請綜合評估，必要時再次召開評估、審核會議，最終由受權(quán)人作出是否批準(zhǔn)的結(jié)論，不批準(zhǔn)的變更申請由變更控制專人歸檔，同時將不批準(zhǔn)的意見反饋給申請部門或申請人。步驟4：變更執(zhí)行

原則：未經(jīng)批準(zhǔn)嚴(yán)禁對已經(jīng)批準(zhǔn)的各種標(biāo)準(zhǔn)、規(guī)定、條件等進(jìn)行進(jìn)行變更

步驟4：變更執(zhí)行

對于受權(quán)人批準(zhǔn)的變更項(xiàng)目，各相關(guān)部門按照實(shí)施計(jì)劃進(jìn)行準(zhǔn)備工作。典型的準(zhǔn)備、研究工作包括:(1)對變更前、后產(chǎn)品進(jìn)行研究，證明變更后產(chǎn)品的重要理化性質(zhì)和指標(biāo)是否與變更前一致;(2)工藝驗(yàn)證研究;(3)進(jìn)行變更后產(chǎn)品的加速穩(wěn)定性試驗(yàn)研究，包括與變更前的產(chǎn)品穩(wěn)定性作出比較;步驟4：變更執(zhí)行(4)進(jìn)行變更后產(chǎn)品的長期穩(wěn)定性考察;(5)制定新的管理制度;(6)修訂現(xiàn)有管理制度;(7)對員工進(jìn)行培訓(xùn)。步驟5：變更執(zhí)行確認(rèn)(1)變更控制專人對各部門實(shí)施計(jì)劃的完成情況進(jìn)行追蹤，各部門的實(shí)施計(jì)劃完成后應(yīng)書面報告質(zhì)量管理部。(2)實(shí)施計(jì)劃完成后由質(zhì)量管理部負(fù)責(zé)人評價是否達(dá)到預(yù)期的效果，以及對產(chǎn)品質(zhì)量或質(zhì)量管理體系產(chǎn)生的影響。步驟5：變更執(zhí)行確認(rèn)(3)不需要到藥品監(jiān)督管理部門備案或批準(zhǔn)的對藥品質(zhì)量有影響的變更，在實(shí)施計(jì)劃完成后由質(zhì)量管理部評價是否達(dá)到預(yù)期的效果，以及對產(chǎn)品質(zhì)量或質(zhì)量管理體系產(chǎn)生的影響。受權(quán)人根據(jù)質(zhì)量管理部對實(shí)施效果的評價，批準(zhǔn)或否決變更。在得到該受權(quán)人的批準(zhǔn)后，在企業(yè)內(nèi)部才可以實(shí)施變更。

步驟5：變更執(zhí)行確認(rèn)(4)對于需要到藥品監(jiān)督管理部門備案的，要由其事先批準(zhǔn)的變更申請(補(bǔ)充申請)，在企業(yè)完成相應(yīng)的研究工作，并在備案完成或得到藥品監(jiān)督管理部門的批準(zhǔn)后，報受權(quán)人備案。在得到該授權(quán)人的確認(rèn)后，在企業(yè)內(nèi)部才可以實(shí)施變更。變更文件的管理所有的被批準(zhǔn)實(shí)施的變更或被否決的變更文件，以及相關(guān)的資料均由變更控制專人歸檔。第四節(jié)GMP偏差處理

內(nèi)容為什么要建立偏差處理流程？GMP關(guān)于偏差偏差分類偏差處理流程偏差的調(diào)查什么要建立偏差處理流程非計(jì)劃的事件不可避免發(fā)生潛在影響物料/產(chǎn)品質(zhì)量，患者/客戶安全或法規(guī)符合性的非計(jì)劃事件－偏差（物料生產(chǎn)廠家任何生產(chǎn)工藝的變更必須通知生產(chǎn)廠家，這樣就可以根據(jù)其變更情況來改進(jìn)我們生產(chǎn)工藝）建立控制系統(tǒng)來管理偏差及時報告，有能力評估影響，采取適當(dāng)行動以降低風(fēng)險其主要特點(diǎn)是不可預(yù)見和不可避免GMP關(guān)于偏差中國新版GMP–任何偏差都應(yīng)評估其對產(chǎn)品質(zhì)量的潛在影響。–任何偏離預(yù)定的生產(chǎn)工藝、物料平衡限度、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)方法、操作規(guī)程等的情況均應(yīng)有記錄并立即報告主管人員及質(zhì)量管理部門，應(yīng)有清楚的解釋或說明，重大偏差應(yīng)由質(zhì)量管理部門會同其它部門進(jìn)行徹底調(diào)查，并有調(diào)查報告。偏差調(diào)查報告應(yīng)由質(zhì)量管理部門的指定人員審核并簽字。偏差及其處理情況應(yīng)向質(zhì)量受權(quán)人通報GMP關(guān)于偏差–任何偏離生產(chǎn)指導(dǎo)或流程的偏差應(yīng)盡可能避免。如果一旦發(fā)生，應(yīng)由夠資格的人以書面形式批準(zhǔn)，適當(dāng)時質(zhì)量部門參與。–各個生產(chǎn)及過程控制活動應(yīng)執(zhí)行書面的生產(chǎn)和過程控制程序，在執(zhí)行時進(jìn)行記錄。任何與書面程序的偏差應(yīng)予記錄并評估。偏差產(chǎn)生的范圍1.文件的制定和執(zhí)行方面2.物料接收、取樣、儲存、發(fā)放方面3.生產(chǎn)、檢驗(yàn)過程的控制方面4.環(huán)境控制5.儀器設(shè)備校驗(yàn)6.清潔方面7.設(shè)備／設(shè)施／計(jì)算機(jī)及系統(tǒng)8.生產(chǎn)過程數(shù)據(jù)處理9.驗(yàn)證事宜10.其他偏差分類嚴(yán)重偏差：嚴(yán)重的違反GMP，由于使用了不適當(dāng)?shù)姆椒ê涂刂剖侄?，會?dǎo)致危及產(chǎn)品的安全和功效。檢查失敗會導(dǎo)致產(chǎn)品召回/停產(chǎn)/嚴(yán)重投訴。重大偏差：指不會直接影響產(chǎn)品的安全和功效，影響產(chǎn)品質(zhì)量，在批準(zhǔn)繼續(xù)生產(chǎn)之前需要采取矯正措施。次要偏差：指不會直接影響產(chǎn)品的質(zhì)量和功效，但是會對外觀上產(chǎn)生影響。其中包括細(xì)微的文件不符合，會導(dǎo)致外觀投訴或訂單延遲。偏差處理流程偏差處理的目的：確保在制造和與質(zhì)量相關(guān)的程序中出現(xiàn)的偏差被記錄、調(diào)查并評估其對產(chǎn)品的影響，以保持GMP執(zhí)行的一致性，同時對所采取的措施進(jìn)行記錄及執(zhí)行。適用范圍：適用于工廠所有涉及GMP執(zhí)行的偏差。包括：原料，產(chǎn)品，工藝過程，程序，標(biāo)準(zhǔn)，廠房設(shè)施，環(huán)境控制，計(jì)量校準(zhǔn)，驗(yàn)證過程等。42偏差的來源設(shè)備/設(shè)施停電；未對設(shè)備校驗(yàn);以及對設(shè)備、設(shè)施、系統(tǒng)的環(huán)境和微生物監(jiān)測結(jié)果超過標(biāo)準(zhǔn).人員執(zhí)行在生產(chǎn)運(yùn)行的范圍內(nèi)程序,人員,實(shí)際要求或規(guī)程.如包括未在正確硬度壓片,把軟管放在地板上未執(zhí)行程序.

文件與記錄不規(guī)范的或不完整的記錄.如在包裝上印上不正確的標(biāo)簽號碼,生產(chǎn)記錄未填寫完全產(chǎn)品/物料物料或成分不符合標(biāo)準(zhǔn).43偏差處理步驟：1.偏差發(fā)現(xiàn)2.現(xiàn)場控制3.糾正制定與審批4.質(zhì)量調(diào)查5.CAPA6.CAPA跟蹤44步驟1：偏差發(fā)現(xiàn)偏差的發(fā)起：偏差發(fā)現(xiàn)部門偏差處理單45步驟1：偏差發(fā)現(xiàn)偏差的發(fā)現(xiàn)信息基本信息涉及偏差的物料、設(shè)備、產(chǎn)品的名稱涉及偏差的物料、產(chǎn)品的編碼與入庫序號或批號偏差發(fā)生的日期、地點(diǎn)、時間偏差的發(fā)現(xiàn)人偏差發(fā)生的過程偏差涉及的物料的數(shù)量偏差過程的描述偏差的應(yīng)急處理措施可能的原因46步驟1：偏差發(fā)現(xiàn)偏差信息的來源過程控制外來異物潛在污染包裝材料缺陷計(jì)劃的執(zhí)行的延誤校驗(yàn)與預(yù)防維修生產(chǎn)中斷生產(chǎn)條件監(jiān)測不合格物料存放文件缺陷人員差錯47步驟2：現(xiàn)場控制現(xiàn)場控制的目的防止偏差的物料的誤用防止偏差再次發(fā)生現(xiàn)場控制的對象涉及偏差的物料清場隔離標(biāo)示質(zhì)量狀態(tài)控制涉及偏差的設(shè)備標(biāo)示48步驟3：糾正的制定與審批糾正的目的:物料與成品的應(yīng)急處理進(jìn)行風(fēng)險評估確定偏差嚴(yán)重等級決定是否進(jìn)行質(zhì)量調(diào)查49步驟3：糾正的制定與審批偏差的嚴(yán)重等級嚴(yán)重：違反法規(guī)違反GMP要求造成成品報廢影響企業(yè)和產(chǎn)品形象重大影響最終成品質(zhì)量，需要復(fù)驗(yàn)；違反GMP行為輕微不影響最終成品質(zhì)量50步驟4：質(zhì)量調(diào)查質(zhì)量調(diào)查的目的查明偏差發(fā)生的原因?yàn)橹贫m正措施與預(yù)防措施提供依據(jù)調(diào)查期限：30天（正常）51偏差調(diào)查信息文件信息相關(guān)文件調(diào)查過程采取措施調(diào)查結(jié)果相關(guān)文件/數(shù)據(jù)/卷宗調(diào)查情況原因的追查追查原因的類別采取的措施實(shí)際完成的數(shù)據(jù)52步驟5：CAPA制定和審批糾正、糾正措施：糾正是“為消除已發(fā)現(xiàn)的缺陷所采取的措施”，是針對某一缺陷事件進(jìn)行的處置，其目的是將缺陷事件改變?yōu)楹细袷录?。糾正措施是“為消除已發(fā)現(xiàn)的缺陷或其他不期望情況的原因所采取的措施”。是針對產(chǎn)生的原因，其目的是消除缺陷項(xiàng)目原因防止類似不合格再次發(fā)生，具有持續(xù)改進(jìn)的作用。預(yù)防措施“為消除確定潛在不合格及其原因”。是防止不合格發(fā)生的措施的需求。53步驟5：糾正措施與預(yù)防措施的制定和審批糾正措施與預(yù)防措施建議要確定缺陷項(xiàng)目事實(shí)；糾正已經(jīng)發(fā)生的缺陷；找出其他類似的缺陷項(xiàng)目，能夠舉一反三；對缺陷項(xiàng)目產(chǎn)生的原因進(jìn)行