合工大化學(xué)與健康第十一章 醫(yī)藥化學(xué)品與健康

第十一章醫(yī)藥化學(xué)品與健康11.1人類(lèi)與醫(yī)藥的關(guān)系

11.2中藥的概念

11.3中藥的分類(lèi)

11.4化學(xué)藥物概述

11.5化學(xué)藥物的分類(lèi)11.6藥物的發(fā)現(xiàn)

11.7合理用藥

11.8耐藥性問(wèn)題研究11.9新藥的分類(lèi)和開(kāi)發(fā)過(guò)程1有人就有疾病，人類(lèi)的歷史就是與疾病做斗爭(zhēng)的歷史。

人類(lèi)需要醫(yī)藥（醫(yī)學(xué)與藥學(xué)）知識(shí)解釋人的出生、死亡和疾病。從歷史上說(shuō)，人類(lèi)曾經(jīng)將疾病歸因于巫術(shù)、惡魔、星象和神的意志等等。隨著在過(guò)去1000年中，科學(xué)醫(yī)藥的崛起，這些歸因漸漸式微。11.1人類(lèi)與醫(yī)藥的關(guān)系2古代醫(yī)藥

史前疾?。宏P(guān)節(jié)炎，男性平均壽命高于女性

疾病治療

植物：草藥與天然物質(zhì)（在法國(guó)的拉斯考克斯（lascaus）山洞發(fā)現(xiàn)的壁畫(huà)描述了藥草的使用，按照放射性碳定年法，這可追溯到公元前13,000至25,000年

）

粘土：通過(guò)觀察動(dòng)物而發(fā)現(xiàn)11.1人類(lèi)與醫(yī)藥的關(guān)系3

手術(shù)：環(huán)鉆、接骨

巫醫(yī)與薩滿：采集與分發(fā)草藥、進(jìn)行小手術(shù)、提供醫(yī)療建議、超自然治療

牙醫(yī)：公元前3300年，梅赫爾格爾

，現(xiàn)巴基斯坦境內(nèi)11.1人類(lèi)與醫(yī)藥的關(guān)系4古代醫(yī)藥：古埃及醫(yī)藥

EdwinSmith古稿中關(guān)于醫(yī)藥的信息可追溯到公元前3000年公元前2750年，已知最早的手術(shù)公元前1600年，埃及第三王朝的Imhotep編著了EdwinSmith古稿，描述了檢查、診斷、治療和預(yù)后公元前1550年，Ebers古稿主要描述“驅(qū)魔”方面的內(nèi)容公元前1800年，Kahun

Gynaecological古稿世界上第一個(gè)描述婦科病

第一王朝期間，建立了醫(yī)藥學(xué)院（Houseoflife）公元前2700年，國(guó)王Djoser的御醫(yī)Hesy-Ra是世界上已知最早的醫(yī)生

第四王朝時(shí)期的Peseshet是世界上最早的女醫(yī)生11.1人類(lèi)與醫(yī)藥的關(guān)系5

古代醫(yī)藥：古巴比倫和古希伯來(lái)人的醫(yī)藥最早的醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)可追溯到公元前1500年。最重要的醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)是ummanū

于公元前1000年左右編寫(xiě)的《診斷手冊(cè)》。古巴比倫人引入了“檢查”、“診斷”、“預(yù)后”和“處方藥”等概念。古代希伯來(lái)人的醫(yī)藥記錄主要來(lái)自于《摩西五經(jīng)》，是以宗教教義形式規(guī)定的醫(yī)藥方面的規(guī)則，包括疾病的預(yù)防、禁食豬肉和血、流行病的抑制、皮膚保養(yǎng)等。11.1人類(lèi)與醫(yī)藥的關(guān)系6

古代醫(yī)藥：古代印度醫(yī)藥

Atharvaveda是印度教的宗教讀本，其中記載的醫(yī)藥信息可以回溯到鐵器時(shí)代早期。公元前1000年，出現(xiàn)了醫(yī)藥體系-壽命吠陀。其最重要的兩本文獻(xiàn)為《遮羅迦本集》和《妙聞本集》。壽命吠陀：醫(yī)學(xué)的八個(gè)分支：內(nèi)科、外科、眼、耳鼻、喉和頭部、小兒科、精神病學(xué)和心身癥、毒物學(xué)、返老還童術(shù)、催情術(shù)；十門(mén)技術(shù)：蒸餾、烹飪、園藝、冶金、制糖、藥劑學(xué)、礦物分析與準(zhǔn)備、金屬混合和堿的制備。

《遮羅迦本集》：健康和疾病不是預(yù)先決定的，人類(lèi)的努力可使生命延長(zhǎng)。

《妙聞本集》：定義醫(yī)學(xué)的目的為治療病人的疾病、保護(hù)健康的人及延長(zhǎng)生命。11.1人類(lèi)與醫(yī)藥的關(guān)系7

古代醫(yī)藥：古代波斯醫(yī)藥

臘澤斯成為第一位系統(tǒng)地使用在醫(yī)學(xué)用途上使用酒精的醫(yī)生。

《醫(yī)學(xué)全書(shū)》是一本由伊朗化學(xué)家臘澤斯編纂的最完整的書(shū)。在這本書(shū)里，臘澤斯記錄了來(lái)自他自己經(jīng)驗(yàn)的臨床個(gè)案和提供了各種疾病非常有用的記錄。介紹了天花與麻疹，在歐洲具有重要影響。哲學(xué)家和醫(yī)生阿維森納的《醫(yī)學(xué)正典》被認(rèn)為是醫(yī)學(xué)史上最著名的書(shū)，曾經(jīng)是歐洲的醫(yī)學(xué)標(biāo)準(zhǔn)書(shū)本直到啟蒙時(shí)代。11.1人類(lèi)與醫(yī)藥的關(guān)系8

古代醫(yī)藥：希臘和羅馬醫(yī)藥希臘人自希波克拉底開(kāi)始就發(fā)展了一個(gè)體液醫(yī)學(xué)系統(tǒng)，治療被認(rèn)為是恢復(fù)體內(nèi)體液的平衡。希波克拉底被看作是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)之父，而他的跟隨者首先描述許多疾病及醫(yī)學(xué)狀況并箸有《古代醫(yī)學(xué)》

。希臘的蓋倫進(jìn)行了許多大膽創(chuàng)新的手術(shù)，包括腦和眼的手術(shù)。羅馬人發(fā)明了許多外科器械，包括第一個(gè)特別給女人的器械，而且在外科上使用了鉗子、手術(shù)刀、燒灼劑、剪刀、縫針、探針和擴(kuò)張器。羅馬人也是白內(nèi)障手術(shù)的先驅(qū)者。中世紀(jì)的醫(yī)學(xué)逐步發(fā)展的科學(xué)和宗教的混合物。歐利修巴斯是拜占庭帝國(guó)最偉大的醫(yī)學(xué)知識(shí)編纂者。最后一位偉大的拜占庭帝國(guó)的醫(yī)生是居住在14世紀(jì)早期的君士坦丁堡的Actuarius。11.1人類(lèi)與醫(yī)藥的關(guān)系9古代醫(yī)藥：伊斯蘭教的醫(yī)藥

伊斯蘭教徒醫(yī)生對(duì)醫(yī)學(xué)的各領(lǐng)域（包括解剖學(xué)、眼科學(xué)、藥理學(xué)、藥學(xué)、生理學(xué)、外科學(xué)和制藥的科學(xué)）有著重大的貢獻(xiàn)。

伊斯蘭教徒醫(yī)生設(shè)置了最早的醫(yī)院。歐洲在十字軍東征時(shí)期受到中東的影響而建立了醫(yī)院?？系显谒幾氲腄eGradibus展示了數(shù)學(xué)在醫(yī)學(xué)上的應(yīng)用，尤其是在藥理學(xué)。宰赫拉威被看成是現(xiàn)代外科學(xué)之父。他編纂了《醫(yī)學(xué)的方法》

。阿維森納被認(rèn)為是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)之父，編纂了《醫(yī)學(xué)正典》，作為伊斯蘭教徒和歐洲人的標(biāo)準(zhǔn)課本直到17世紀(jì)。11.1人類(lèi)與醫(yī)藥的關(guān)系10

古代醫(yī)藥：古代中國(guó)醫(yī)藥

《黃帝內(nèi)經(jīng)》（春秋戰(zhàn)國(guó)時(shí)期）與《神農(nóng)本草經(jīng)》（秦漢時(shí)期），“神農(nóng)氏嘗百草，一日而遇七十毒”

“藥王”孫思邈（隋唐時(shí)期）的《千金要方》與《千金矍方》

李時(shí)珍（明朝）的《本草綱目》

中醫(yī)與中藥

歷代名醫(yī)：扁鵲（戰(zhàn)國(guó)）、淳于意（西漢初年）、張仲景（西漢）、華佗（西漢）、孫思邈（隋唐）、李時(shí)珍（明）等等11.1人類(lèi)與醫(yī)藥的關(guān)系11第十一章醫(yī)藥化學(xué)品與健康11.1人類(lèi)與醫(yī)藥的關(guān)系

11.2中藥的概念

11.3中藥的分類(lèi)

11.4化學(xué)藥物概述

11.5化學(xué)藥物的分類(lèi)11.6藥物的發(fā)現(xiàn)

11.7合理用藥

11.8耐藥性問(wèn)題研究11.9新藥的分類(lèi)和開(kāi)發(fā)過(guò)程12

中醫(yī)（TraditionalChineseMedicine）指中國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)，是研究人體生理、病理以及疾病的診斷和防治等的一門(mén)學(xué)科。是在古代樸素的唯物論和自發(fā)的辨證法思想指導(dǎo)下，通過(guò)長(zhǎng)期醫(yī)療實(shí)踐逐步形成并發(fā)展成的醫(yī)學(xué)理論體系。在研究方法上，以整體觀和相似觀為主導(dǎo)思想，以臟腑經(jīng)絡(luò)的生理、病理為基礎(chǔ)，以辨證論治為診療依據(jù)，具有樸素的系統(tǒng)論、控制論，分形論和信息論內(nèi)容。

中藥：對(duì)各種藥物的產(chǎn)地、采集、炮制方法、藥性（性、味、歸經(jīng)、升降沉浮、有毒、無(wú)毒等）進(jìn)行系統(tǒng)的歸納和總結(jié)，形成獨(dú)具特色的藥物評(píng)價(jià)體系，并在中醫(yī)理論（陰陽(yáng)、臟腑、經(jīng)絡(luò)、辯證論治）指導(dǎo)下用于防病治病的藥物。研究中藥體系的學(xué)科稱(chēng)為中藥學(xué)。中藥學(xué)又稱(chēng)本草學(xué)，具有3000中以上天然藥物。11.2中藥的概念13在中藥學(xué)中，將各種藥物的性質(zhì)和作用（即藥物的性能）概括分為：性、味、歸經(jīng)、升降沉浮、有毒、無(wú)毒等幾個(gè)方面。包括

四氣：關(guān)于藥物的性和味。中藥學(xué)從藥物對(duì)人體作用反應(yīng)出的結(jié)果，將藥性分為：寒、熱、溫、涼。

《神農(nóng)本草經(jīng)》：“療寒以熱藥，療熱以寒藥”

黃芪屬寒涼性，對(duì)咽喉腫痛、發(fā)熱口渴有清熱解毒作用。

附子、干姜屬熱性，對(duì)腹中冷痛、脈沉無(wú)力等寒癥有溫中散寒作用。11.2中藥的概念14

五味：藥物的味道，辛、甘、酸、苦、咸。（澀、淡）

不同味道的藥物具有不同的治療作用，味道相同的藥物具有類(lèi)似的作用。

辛：發(fā)散、行氣、行血作用

甘：補(bǔ)益、和中、緩急作用

酸：收斂、固澀作用

澀：與酸作用相近

苦：通泄和燥（去溫）作用

咸：軟堅(jiān)散結(jié)、泄下作用

淡：滲濕、利尿作用11.2中藥的概念15

升降浮沉：疾病的表征

升：向上，如嘔吐、喘咳等

降：向下，如瀉痢、崩漏、脫肛等

?。合蛲?，如盜汗、自汗等

沉：向內(nèi)，如表征不解等

藥物升降浮沉：藥物升降浮沉的性能與其性、味有密切的聯(lián)系

升浮性能的藥物大多具有溫、熱性和辛、甘味

沉降性能的藥物大多具有寒、涼性和酸、苦、咸、澀味

李時(shí)珍說(shuō)：“酸咸無(wú)升，辛甘無(wú)降，寒無(wú)浮、熱無(wú)沉”11.2中藥的概念16

歸經(jīng)：藥物對(duì)機(jī)體某些部分的選擇性。以中醫(yī)學(xué)的臟腑、經(jīng)絡(luò)理論為基礎(chǔ)，結(jié)合四氣五味，升降浮沉等性能，將各種藥物對(duì)機(jī)體各部分的治療作用進(jìn)行歸納和系統(tǒng)化，形成歸經(jīng)理論。

有毒與無(wú)毒：古代文獻(xiàn)中，有效的治病愈疾的藥物稱(chēng)為有毒；可以久服補(bǔ)虛的藥物為無(wú)毒。近代文獻(xiàn)中，“大毒”和“小毒”是指毒副作用的大小。11.2中藥的概念17第十一章醫(yī)藥化學(xué)品與健康11.1人類(lèi)與醫(yī)藥的關(guān)系

11.2中藥的概念

11.3中藥的分類(lèi)

11.4化學(xué)藥物概述

11.5化學(xué)藥物的分類(lèi)11.6藥物的發(fā)現(xiàn)

11.7合理用藥

11.8耐藥性問(wèn)題研究11.9新藥的分類(lèi)和開(kāi)發(fā)過(guò)程18中藥按照各種藥物的性能結(jié)合中醫(yī)的辯證論治理論進(jìn)行分類(lèi)。中藥大約分為20大類(lèi)：解表藥清熱藥泄下藥?kù)铒L(fēng)濕藥芳香化濕藥利水滲濕藥濕里藥理氣藥消食藥驅(qū)蟲(chóng)藥11.3中藥的分類(lèi)止血藥活血祛瘀藥化痰止咳平喘藥安神藥平肝息風(fēng)藥開(kāi)竅藥補(bǔ)虛藥收澀藥涌吐藥外用藥及其他19第十一章醫(yī)藥化學(xué)品與健康11.1人類(lèi)與醫(yī)藥的關(guān)系

11.2中藥的概念

11.3中藥的分類(lèi)

11.4化學(xué)藥物概述

11.5化學(xué)藥物的分類(lèi)11.6藥物的發(fā)現(xiàn)

11.7合理用藥

11.8耐藥性問(wèn)題研究11.9新藥的分類(lèi)和開(kāi)發(fā)過(guò)程20

化學(xué)藥物：俗稱(chēng)“西藥”，是指具有治療、緩解、預(yù)防和診斷疾病，以及具有調(diào)節(jié)機(jī)體功能的化合物。化學(xué)藥物的必備條件：

防病、治病的功能具有明確化學(xué)結(jié)構(gòu)的化學(xué)品。不同的化學(xué)藥物在銷(xiāo)售和使用時(shí)具有不同的管理標(biāo)準(zhǔn)，可分為：管制藥（嚴(yán)格控制使用的特種藥物）、處方藥（必須持有醫(yī)生的正式處方才能購(gòu)買(mǎi)）和非處方藥。

藥物是一類(lèi)特殊的商品。11.4化學(xué)藥物概述21化學(xué)藥物的發(fā)現(xiàn)始于200年前。

1799年，戴維發(fā)現(xiàn)笑氣（氧化亞氮）具有麻醉鎮(zhèn)痛功能?；瘜W(xué)藥物的起源和發(fā)展首先歸功于天然藥物。

19世紀(jì)初，興起了從天然藥物中分離有效成分的熱潮。

1805年，鴉片：?jiǎn)岱?/p>

1818年，番木鱉：番木鱉堿和馬錢(qián)子堿；金雞納樹(shù)皮：奎寧

1821年，咖啡豆：咖啡因

1833年，顛茄：阿托品等生物堿11.4化學(xué)藥物概述221899年，阿司匹林作為解熱鎮(zhèn)痛藥上市，標(biāo)志著人類(lèi)已經(jīng)可用化學(xué)合成方法改造天然化合物的結(jié)構(gòu)以研制更理想的藥物，宣告“藥物化學(xué)”的誕生。進(jìn)入20世紀(jì)后，激素類(lèi)藥物、維生素、磺胺藥類(lèi)、抗生素類(lèi)藥物被相繼發(fā)現(xiàn)并進(jìn)入臨床使用。

50年代以來(lái)，治療心血管疾病和抗腫瘤藥物的研究和開(kāi)發(fā)進(jìn)入高潮。

目前的研究熱點(diǎn)是癌癥的治愈藥物的研究與開(kāi)發(fā)。11.4化學(xué)藥物概述23第十一章醫(yī)藥化學(xué)品與健康11.1人類(lèi)與醫(yī)藥的關(guān)系

11.2中藥的概念

11.3中藥的分類(lèi)

11.4化學(xué)藥物概述

11.5化學(xué)藥物的分類(lèi)11.6藥物的發(fā)現(xiàn)

11.7合理用藥

11.8耐藥性問(wèn)題研究11.9新藥的分類(lèi)和開(kāi)發(fā)過(guò)程24以用途為主，化學(xué)結(jié)構(gòu)為輔的分類(lèi)方法。麻醉藥鎮(zhèn)靜催眠藥抗癲癇藥抗精神病藥抗焦慮、憂郁藥中樞興奮藥鎮(zhèn)痛藥解熱鎮(zhèn)痛藥解痙藥肌肉松弛藥11.5化學(xué)藥物的分類(lèi)擬腎上腺素藥抗過(guò)敏藥消化系統(tǒng)藥心血管系統(tǒng)藥抗生素抗真菌抗病毒藥抗寄生蟲(chóng)藥抗腫瘤藥激素類(lèi)藥維生素類(lèi)藥25第十一章醫(yī)藥化學(xué)品與健康11.1人類(lèi)與醫(yī)藥的關(guān)系

11.2中藥的概念

11.3中藥的分類(lèi)

11.4化學(xué)藥物概述

11.5化學(xué)藥物的分類(lèi)11.6藥物的發(fā)現(xiàn)

11.7合理用藥

11.8耐藥性問(wèn)題研究11.9新藥的分類(lèi)和開(kāi)發(fā)過(guò)程26

麻醉藥物的發(fā)現(xiàn)手術(shù)之前需要麻醉（全身麻醉與局部麻醉）

公元200年的《后漢書(shū)·華佗傳》記載了麻沸散

19世紀(jì)中葉以前，西方采用：冷凍法、擠壓法、酒精法

第一種麻醉劑：笑氣的發(fā)現(xiàn)

1772年，英國(guó)化學(xué)家普利斯特列（JosephPriestley）制備氧化亞氮。

1800年，戴維（HumphreyDavy）發(fā)現(xiàn)氧化亞氮的麻醉性。

制備技術(shù)傳入美國(guó)，美國(guó)人稱(chēng)其為“笑氣”。11.6化學(xué)藥物的發(fā)現(xiàn)271844年，美國(guó)牙醫(yī)維爾斯（HoraceWells）將笑氣用于拔牙前的麻醉，第一次臨床使用。

近代其他麻醉劑的發(fā)現(xiàn)

乙醚的發(fā)現(xiàn)：19世紀(jì)中期，美國(guó)醫(yī)生朗格（CrawfordW.Long）發(fā)現(xiàn)乙醚的麻醉效果；摩爾頓（WilliamThomaGreenMorton）首次成功使用乙醚為麻醉劑進(jìn)行了手術(shù)并申請(qǐng)了專(zhuān)利。

氯仿：英國(guó)愛(ài)丁堡大學(xué)的辛普森（JamesY.Simpson）發(fā)現(xiàn)氯仿。（對(duì)心臟和肝臟有毒副作用，50年代淘汰）1908年，美國(guó)芝加哥大學(xué)克拉克（WilliamCrocker）和奈特（LeeKnight）發(fā)現(xiàn)乙烯的麻醉作用。（氣體，不易控制，50年代淘汰）

隨后，美國(guó)加州大學(xué)里克教授合成乙烯基乙醚用于臨床。二戰(zhàn)后被氟烷類(lèi)麻醉劑取代。（“拼接原理”–發(fā)現(xiàn)新藥的方法之一）11.6化學(xué)藥物的發(fā)現(xiàn)28

局部麻醉藥的發(fā)現(xiàn)

19世紀(jì)后期科勒（CarlKoller）發(fā)現(xiàn)可卡因的麻醉作用并迅速應(yīng)用于臨床。

可卡因存在上癮和有毒性等缺點(diǎn)。替代物是阿米洛卡因和普魯卡因。11.6化學(xué)藥物的發(fā)現(xiàn)阿米洛卡因普魯卡因可卡因可卡因普魯卡因可卡因29

磺胺類(lèi)抗菌消炎藥的發(fā)現(xiàn)

致病微生物如原蟲(chóng)和細(xì)菌等能量極大且繁殖速度快，可能引起很?chē)?yán)重的疾病。（如黑死病，4個(gè)月2500萬(wàn)人，1/4歐洲人口）

1927年，德國(guó)I.G.染料工業(yè)研究所的杜馬克（GerhardDomagk）在化學(xué)家克拉爾（JosefKlarer）和米席（Frity

Mietgsch）的協(xié)助下，發(fā)現(xiàn)帶有磺酰胺基的偶氮化合物具有顯著的殺菌作用，開(kāi)發(fā)了內(nèi)服抗菌消炎藥“白浪多息”。

但是，由于對(duì)活性基團(tuán)的判斷錯(cuò)誤，無(wú)法更進(jìn)一步。11.6化學(xué)藥物的發(fā)現(xiàn)30

20世紀(jì)30年代后期，法國(guó)巴斯德研究所的特利弗耶（Trefouels）等對(duì)偶氮染料進(jìn)行了進(jìn)一步研究，確定活性基團(tuán)是磺酰胺基，并合成了4-氨基苯磺酰胺，命名為“白色白浪多息”。在氨磺酰胺（SN）發(fā)現(xiàn)后，短短兩三年內(nèi)合成了幾千種衍生物，對(duì)細(xì)菌性疾病起到重要的控制和治療作用。11.6化學(xué)藥物的發(fā)現(xiàn)31

抗生素類(lèi)藥物的發(fā)現(xiàn)抗生素是霉菌等微生物產(chǎn)生的一類(lèi)能夠抑制或殺滅其他微生物的物質(zhì)。

早期的抗生素研究

1920-1930年，比利時(shí)葛拉蒂亞和沙拉達(dá)斯從放線菌中分離出一種稱(chēng)為放線霉素甲的化合物，是第一個(gè)研究出的抗生素，但無(wú)藥用價(jià)值。

1931年，法國(guó)土壤細(xì)菌學(xué)家柏杜斯發(fā)現(xiàn)短桿菌素，對(duì)葡萄球菌、鏈球菌、肺炎球菌以及革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌有殺滅作用，是第一個(gè)由微生物制造的藥物。11.6化學(xué)藥物的發(fā)現(xiàn)32

青霉素的發(fā)現(xiàn)和使用

1929年，弗萊明發(fā)表文章指出：青霉菌可以生產(chǎn)有殺菌作用的青霉素，但由于條件所限，未給出青霉素的化學(xué)結(jié)構(gòu)。

1942年，福洛瑞和錢(qián)恩成功獲得青霉素的首例臨床實(shí)驗(yàn)，標(biāo)志著“青霉素”藥物的誕生。

20世紀(jì)50年代，青霉素的生產(chǎn)改用半合成的方法以實(shí)現(xiàn)工業(yè)化大量生產(chǎn)。11.6化學(xué)藥物的發(fā)現(xiàn)33

頭孢菌素的發(fā)現(xiàn)和使用

1945年，意大利的布洛祖（GiuseppeBrotzu）教授從海邊泥污中分離得到頭孢菌素C。

此后20年，頭孢霉素得到發(fā)展，抗菌作用更強(qiáng)，抗菌譜更廣等。青霉素和頭孢菌素結(jié)構(gòu)中均有β-內(nèi)酰胺的四元環(huán)結(jié)構(gòu)。稱(chēng)為β

-內(nèi)酰胺抗生素。11.6化學(xué)藥物的發(fā)現(xiàn)34

鏈霉素的發(fā)現(xiàn)

1944年，美國(guó)科學(xué)家瓦克斯曼從土壤中發(fā)現(xiàn)抗肺結(jié)核的抗生素鏈霉素。由于鏈霉素的毒性較大，已經(jīng)停用了，但無(wú)法抹殺其在抗結(jié)核病方面里程碑式的意義。

到1972年止，發(fā)現(xiàn)的天然抗生素達(dá)到4076種，半合成品和衍生物不計(jì)其數(shù)。11.6化學(xué)藥物的發(fā)現(xiàn)35第十一章醫(yī)藥化學(xué)品與健康11.1人類(lèi)與醫(yī)藥的關(guān)系

11.2中藥的概念

11.3中藥的分類(lèi)

11.4化學(xué)藥物概述

11.5化學(xué)藥物的分類(lèi)11.6藥物的發(fā)現(xiàn)

11.7合理用藥

*11.8耐藥性問(wèn)題研究*11.9新藥的分類(lèi)和開(kāi)發(fā)過(guò)程36

對(duì)癥下藥

影響“對(duì)癥下藥”的原因：對(duì)藥物的適應(yīng)性不了解；診斷不當(dāng)。

“對(duì)癥下藥”的“癥”不僅包括癥狀，還包含消除病因。治標(biāo)與治本

單純消除癥狀可能掩蓋病因，有時(shí)是危險(xiǎn)的。相同癥狀可能來(lái)源于不同的病因。腹瀉：細(xì)菌感染或消化不良、腸功能紊亂、內(nèi)分泌障礙、肝、膽、胰功能低下

當(dāng)癥狀嚴(yán)重，甚至危及生命時(shí)，治標(biāo)就比治本迫切了。高燒11.7合理用藥37注意用藥劑量

同一藥物在不同劑量下可能就有不同的效果。例：砒霜、蛇毒、維生素例：阿司匹林、尼古?。焿A）

物質(zhì)濃度不同可能有不同的效果例：酒精、硫化氫

用藥時(shí)注意體重因素，小兒用藥要特別慎重。11.7合理用藥38合理選藥目前可供選擇的藥物種類(lèi)繁多，并且有不同的劑型，應(yīng)當(dāng)充分了解各種藥物的適應(yīng)性，不良反應(yīng)和用藥禁忌，根據(jù)病人實(shí)際情況，挑選安全、有效、經(jīng)濟(jì)的藥物。

藥物的針對(duì)性越強(qiáng)，治療效果就越好，用量可以降低，副作用也會(huì)減少。例：治療細(xì)菌感染性疾病時(shí)，選擇抗菌譜與病原體一致的藥物，還應(yīng)當(dāng)結(jié)合藥物在體內(nèi)的分布特點(diǎn)，成分發(fā)揮藥物特長(zhǎng)。頭孢唑啉鈉在全身分布均勻；頭孢哌酮鈉和頭孢曲松鈉在膽中濃度較高；治療腦膜炎時(shí)，藥物需要具有血腦屏障的透過(guò)能力，考慮選用第三代頭孢藥物和第二代頭孢呋辛。11.7合理用藥39合理選藥

選擇藥物時(shí)應(yīng)當(dāng)將毒副作用降到最低。（兒童、嬰幼兒、孕婦、老人）

嬰幼兒：不用具有毒性的抗生素，卡那霉素、鏈霉素、慶大霉素。

兒童：禁用四環(huán)素

藥物的合理聯(lián)用

甲氧芐胺嘧啶（抑菌）與其他磺胺藥物（殺菌但有副作用）聯(lián)用以殺菌

治療甲亢藥物（白細(xì)胞下降）與維生素B4、肌苷、利血生聯(lián)用

鹽酸麻黃堿治療支氣管炎哮喘（失眠）與安眠藥

利尿劑藥物與氯化鉀（補(bǔ)充流失的鉀離子）11.7合理用藥40

化學(xué)藥物中的常青樹(shù)-阿司匹林

第一個(gè)人工合成的化學(xué)藥品。

幾千年前，人們發(fā)現(xiàn)咀嚼柳樹(shù)皮能夠退燒鎮(zhèn)痛。

1800年，從柳樹(shù)皮中分離出有效成分水楊酸。

1853年，人工合成水楊酸，但對(duì)胃刺激大且味道難聞。

1893年，研制出乙酰水楊酸，1899年，進(jìn)入臨床。目前仍然廣泛的應(yīng)用于治療傷風(fēng)、感冒、頭痛、神經(jīng)痛、關(guān)節(jié)痛、風(fēng)濕及類(lèi)風(fēng)濕痛。年產(chǎn)量達(dá)到10萬(wàn)噸。11.7合理用藥41化學(xué)藥物中的常青樹(shù)-阿司匹林阿司匹林的藥理作用機(jī)理及拓展藥效仍然是化學(xué)藥物的一個(gè)研究熱點(diǎn)。

降低毒副作用和提高藥效

新藥效

增強(qiáng)血小板凝聚作用，預(yù)防和治療心血管疾病預(yù)防結(jié)腸癌11.7合理用藥42個(gè)人聯(lián)系方式電子郵箱：kunliu.hfut@CellQ：161557465943醫(yī)學(xué)史上的悲劇–“反應(yīng)?！?/p>

1956年，聯(lián)邦德國(guó)開(kāi)始出售“反應(yīng)?！保═halidomide，酞胺哌啶酮），用于治療妊娠嘔吐反應(yīng)、并有鎮(zhèn)靜、安眠的作用。

1968年后，美國(guó)食品與藥物管理局（FDA）制定研究指導(dǎo)原則，建立規(guī)范化實(shí)驗(yàn)室，培育和供應(yīng)各種動(dòng)物，培育毒理實(shí)驗(yàn)人才。發(fā)現(xiàn)20多種藥物的不良反應(yīng)，禁止銷(xiāo)售與生產(chǎn)。11.7合理用藥44嚴(yán)峻的耐藥性問(wèn)題（抗生素與抗菌素）何為耐藥性問(wèn)題？耐藥性（ResistancetoDrug）又稱(chēng)抗藥性，系指微生物、寄生蟲(chóng)以及腫瘤細(xì)胞對(duì)于化療藥物作用的耐受性。耐藥性的后果：耐藥性一旦產(chǎn)生，藥物的化療作用就明顯下降，需要更大的藥物劑量以達(dá)到相同的效果。當(dāng)藥物的濃度高到令患者中毒才能得到藥效時(shí)，該藥物就失效了。11.8耐藥性問(wèn)題的研究45例：抗藥性增強(qiáng)的病菌包括：金色葡萄球菌（化膿感染中最常見(jiàn)的病原菌）對(duì)青霉素的耐藥性；綠膿桿菌（傷口感染）、痢疾桿菌、結(jié)核桿菌等11.8耐藥性問(wèn)題的研究46耐藥性的產(chǎn)生與分類(lèi)：根據(jù)其發(fā)生原因可分為獲得耐藥性和天然耐藥性。自然界中的病原體，如細(xì)菌的某一株也可存在天然耐藥性。當(dāng)長(zhǎng)期應(yīng)用抗生素時(shí)，占多數(shù)的敏感菌株不斷被殺滅，耐藥菌株就大量繁殖，代替敏感菌株，而使細(xì)菌對(duì)該種藥物的耐藥率不斷升高。目前認(rèn)為后一種方式是產(chǎn)生耐藥菌的主要原因。為了保持抗生素的有效性，應(yīng)重視其合理使用?？股睾涂咕氐臑E用是耐藥性產(chǎn)生的主要原因。另外，濫用抗生素還會(huì)殺生人體內(nèi)有益的細(xì)菌，導(dǎo)致體內(nèi)菌群失調(diào)，令耐藥細(xì)菌失去制約和競(jìng)爭(zhēng)，造成致命的二重感染。11.8耐藥性問(wèn)題的研究47制服耐藥性抗生素的作用方式抗生素一般與細(xì)菌的某些部位（核糖體、蛋白、酶，稱(chēng)為作用靶位）結(jié)合，干擾其正常的代謝與生長(zhǎng)而發(fā)揮抗菌效果。萬(wàn)古霉素和β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素（青霉素和頭孢菌素）與細(xì)胞膜中的蛋白質(zhì)結(jié)合，破壞細(xì)胞膜；氨基苷、紅霉素和四環(huán)素?cái)_亂核糖體對(duì)蛋白質(zhì)的合成喹諾酮類(lèi)抗生素干擾復(fù)制DNA的旋轉(zhuǎn)酶磺胺類(lèi)抗生素與二氫葉酸合成酶結(jié)合，阻礙二氫葉酸的合成細(xì)菌的耐藥性是在微觀上消除各種抗生素起作用的方式。11.8耐藥性問(wèn)題的研究48耐藥性機(jī)制藥物作用靶位的改變

20世紀(jì)80年代發(fā)現(xiàn)耐甲氧西林（一種青霉素）的金黃色葡萄球菌（MRSA），改變了細(xì)胞壁上的作用靶位，降低了β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素的親和力，產(chǎn)生耐藥性。萬(wàn)古霉素與構(gòu)成細(xì)菌細(xì)胞壁的肽聚糖肽鏈末端的丙氨酸結(jié)合達(dá)到破壞細(xì)胞壁的目的。耐萬(wàn)古霉素的腸球菌把肽聚糖肽鏈末端的丙氨酸上的一個(gè)氮原子和一個(gè)氫原子變成一個(gè)氧原子，極大降低了萬(wàn)古霉素的結(jié)合力，藥效降低1000倍?；蛲蛔儗?dǎo)致核糖體的結(jié)構(gòu)改變金色葡萄球菌能夠改變編碼核糖體蛋白的gyrA基因，在第84位點(diǎn)突變，把絲氨酸變?yōu)榱涟彼?，改變?xì)菌DNA解旋酶上的亞基，產(chǎn)生對(duì)喹諾酮類(lèi)抗生素的耐藥性。11.8耐藥性問(wèn)題的研究49細(xì)菌產(chǎn)生破壞抗菌藥物的酶許多細(xì)菌能夠產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶以破壞β-內(nèi)酰胺類(lèi)藥物（青霉素、突變菌素）。有些細(xì)菌產(chǎn)生N-乙酰轉(zhuǎn)移酶或O-核苷轉(zhuǎn)移酶以對(duì)付氨基糖苷類(lèi)抗生素。影響抗生素滲入細(xì)菌：通過(guò)改變細(xì)胞膜的通透性或增加細(xì)胞壁障礙，阻止抗生素進(jìn)入細(xì)胞對(duì)“亞胺培南”耐藥的綠膿桿菌通過(guò)丟掉用于編碼OprD2微孔蛋白的基因，使OprD2微孔蛋白不出現(xiàn)在細(xì)胞膜上，減少了藥物分子的滲入。11.8耐藥性問(wèn)題的研究50細(xì)菌主動(dòng)泵出抗生素，減少細(xì)菌內(nèi)藥物的濃度某些金黃色葡萄球菌具有一種蛋白，在能量的支持下，能夠把細(xì)胞內(nèi)低濃度的喹諾酮類(lèi)藥物主動(dòng)泵出到藥物濃度高的細(xì)胞外。細(xì)菌對(duì)抗生素的殺菌效應(yīng)產(chǎn)生耐受性某些金黃色葡萄球菌不作防守，任由抗生素與自己正常結(jié)合，通過(guò)過(guò)度分泌自溶素抑制因子降低細(xì)菌的自溶活性，獲得耐藥性。11.8耐藥性問(wèn)題的研究51制服耐藥性酶抑制劑耐青霉素細(xì)菌是通過(guò)產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶來(lái)破壞青霉素。合成一些與青霉素結(jié)構(gòu)很類(lèi)似但非常穩(wěn)定而且難以破壞的物質(zhì)，如“克拉維酸鉀”，并將其混在青霉素中。類(lèi)似的物質(zhì)還有青霉烷酸鈉（舒巴坦）和6-β-鹵代青霉烷酸等。11.8耐藥性問(wèn)題的研究克拉維酸鉀52根據(jù)細(xì)菌改變藥物作用靶位的耐藥性機(jī)制，修改藥物分子結(jié)構(gòu)在萬(wàn)古霉素分子上增加一條長(zhǎng)疏水鏈，增強(qiáng)對(duì)細(xì)菌細(xì)胞壁，甚至是細(xì)胞膜的附著能力；“二聚作用”是將兩個(gè)萬(wàn)古霉素分子接在一起，共同作用。針對(duì)細(xì)菌主動(dòng)泵出抗生素的耐藥機(jī)制，研究化合物以阻塞微生物泵，防止抗生素流失基因方法：改變細(xì)菌的基因以減弱或消除其耐藥性11.8耐藥性問(wèn)題的研究53化學(xué)新藥的分類(lèi)：按照所開(kāi)藥物的創(chuàng)新型原始創(chuàng)新藥物和制劑（一類(lèi)新藥）：新化合物或已知化合物，首先作為藥物進(jìn)行開(kāi)發(fā)者。仿制藥和制劑：在國(guó)外已經(jīng)批準(zhǔn)上市銷(xiāo)售，國(guó)內(nèi)尚未開(kāi)發(fā)使用。在不侵犯其產(chǎn)權(quán)或經(jīng)貿(mào)管理?xiàng)l例的前提下，對(duì)國(guó)外已上市的藥物進(jìn)行仿制。

國(guó)外以批準(zhǔn)上市，但仍未收進(jìn)藥典：二類(lèi)新藥已被某國(guó)收入藥典：四類(lèi)新藥復(fù)方制劑：由超過(guò)一種以上藥物制成的混合制劑藥物（三類(lèi)新藥）。

增加療效適應(yīng)癥藥物及制劑：以上市的藥物的新的療效用途，拓展開(kāi)發(fā)應(yīng)用的藥物。（五類(lèi)新藥）11.9新藥的分類(lèi)和開(kāi)發(fā)過(guò)程54新藥的開(kāi)發(fā)研究過(guò)程一項(xiàng)嚴(yán)格和復(fù)雜細(xì)致的研究過(guò)程。主要包括：篩選、優(yōu)化、臨床前藥理、臨床應(yīng)用研究等。11.9新藥的分類(lèi)和開(kāi)發(fā)過(guò)程5511.9新藥的分類(lèi)和開(kāi)發(fā)過(guò)程56新藥的研究?jī)?nèi)容工藝路線（合成、提取分離、制劑加工）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)臨床前藥理臨床研究（分三期進(jìn)行）需要國(guó)家藥證主管部門(mén)發(fā)給“新藥證書(shū)”及批準(zhǔn)文號(hào)11.9新藥的分類(lèi)和開(kāi)發(fā)過(guò)程57新藥開(kāi)發(fā)研究方法：新藥開(kāi)發(fā)中，最困難的是先導(dǎo)化合物（含有藥理作用的化學(xué)結(jié)構(gòu)，經(jīng)一定的化學(xué)改造或修飾之后具有藥學(xué)應(yīng)用價(jià)值的化合物。）的獲得。隨機(jī)篩選法隨機(jī)篩選法是隨機(jī)地選取化合物進(jìn)行篩選。優(yōu)點(diǎn)：可以得到新結(jié)構(gòu)類(lèi)型或新作用特點(diǎn)的先導(dǎo)化合物。缺點(diǎn)：帶有一定的盲目性。例：苯駢二氮雜莋類(lèi)藥物是通過(guò)隨機(jī)篩選方法得到的，包括利眠寧、舒寧、羥安定、硝基安定、氯硝安定、三唑安定等；青蒿素類(lèi)、四環(huán)素類(lèi)、紅霉素、氯霉素也是隨機(jī)篩選得到的。11.9新藥的分類(lèi)和開(kāi)發(fā)過(guò)程58隨機(jī)篩選法隨機(jī)篩選法中，最關(guān)鍵環(huán)節(jié)是生物系統(tǒng)或模型的選擇。需要得當(dāng)選擇藥理模型。選用離體酶、受體作為試驗(yàn)?zāi)Ｐ?，活?xì)胞、組織、器官、作為試驗(yàn)材料。即使選用或整體動(dòng)物，仍然不同于人體。開(kāi)發(fā)研究是一個(gè)漫長(zhǎng)的過(guò)程。11.9新藥的分類(lèi)和開(kāi)發(fā)過(guò)程59從動(dòng)植物和微生物資源中發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)藥從動(dòng)植物和微生物體內(nèi)分離鑒定具有生物活性的物質(zhì)，是發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)藥的重要手段例：青蒿素：從黃花蒿植物中分離得到的含有過(guò)氧鍵的倍半萜內(nèi)酯可治療瘧疾；此后，采用結(jié)構(gòu)修飾得到蒿甲醚。11.9新藥的分類(lèi)和開(kāi)發(fā)過(guò)程60從動(dòng)植物和微生物資源中發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)藥例：可卡因：從樹(shù)葉中分離得到生物堿，用于局部麻醉。對(duì)其結(jié)構(gòu)進(jìn)行簡(jiǎn)化改造，得到普魯卡因、丁卡因和利多卡因。11.9新藥的分類(lèi)和開(kāi)發(fā)過(guò)程普魯卡因可卡因丁卡因利多卡因61對(duì)已知藥物進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造對(duì)已知藥物進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造是研究和開(kāi)發(fā)新藥的主要途徑。優(yōu)點(diǎn)：通過(guò)結(jié)構(gòu)優(yōu)化，得到生理活性高、毒副作用小、容易服用、化學(xué)穩(wěn)定和方便易得的化合物。結(jié)構(gòu)改造方法：剖裂和拼合；局部修飾；電子等排剖裂和拼合剖裂：對(duì)已知藥物，尤其是結(jié)構(gòu)比較復(fù)雜的藥物，如天然活性成分的結(jié)構(gòu)進(jìn)行簡(jiǎn)化，得到較為簡(jiǎn)單的有效結(jié)構(gòu)單元類(lèi)似物的化學(xué)操作。一般是將已知藥物剖析成幾個(gè)亞單位，通過(guò)合成和購(gòu)效關(guān)系研究，優(yōu)選出結(jié)構(gòu)更簡(jiǎn)單的藥物。11.9新藥的分類(lèi)和開(kāi)發(fā)過(guò)程62常用于天然成分購(gòu)效關(guān)系研究和藥物的初步改造。例：通過(guò)對(duì)嗎啡類(lèi)鎮(zhèn)靜藥中環(huán)的剖裂和簡(jiǎn)化，優(yōu)化出哌啶類(lèi)、氨基酮類(lèi)、嗎啡烴類(lèi)鎮(zhèn)靜藥物，如“杜冷丁”。11.9新藥的分類(lèi)和開(kāi)發(fā)過(guò)程63拼合：與剖裂法相反。是合成比原型藥物結(jié)構(gòu)更復(fù)雜的類(lèi)似物，是將兩種或多種藥物中具有某種藥理活性的結(jié)構(gòu)部分連接在一起，得到新結(jié)構(gòu)化合物，保留原藥物各自的結(jié)構(gòu)特征以增強(qiáng)或產(chǎn)生新藥效，或提高藥物選擇性作用。常用拼合方法以成鹽的形式拼合。抗菌藥“孟德利胺”是由烏洛托品（分解成甲醛和氨以殺菌）和杏仁酸（殺菌）成鹽而制備的。分子重復(fù)：將兩個(gè)或多個(gè)相同分子經(jīng)共價(jià)鍵結(jié)合形成新分子。例：β-胡蘿卜素，山梨糖醇不同分子與片段以共價(jià)鍵結(jié)合例：降血壓藥卡維地洛是由α受體阻斷劑和β-受體阻斷劑構(gòu)成。11.9新藥的分類(lèi)和開(kāi)發(fā)過(guò)程64局部修飾：對(duì)已知藥物進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，對(duì)原藥結(jié)構(gòu)做局部修飾或變換。例：抗菌藥“培氟沙星”做結(jié)構(gòu)改造形成“氧氟沙星”，提高抗菌作用。例：青霉素和頭孢菌素易被β-內(nèi)酰胺酶水解破壞，引入大體積基團(tuán)能阻斷β-內(nèi)酰胺酶的破壞，設(shè)計(jì)出三苯甲基青霉素，可以抗β-內(nèi)酰胺酶和具備更強(qiáng)的殺菌作用。11.9新藥的分類(lèi)和開(kāi)發(fā)過(guò)程培氟沙星氧氟沙星65例：β-腎上腺素受體激動(dòng)劑異丙腎上腺素的苯環(huán)換成萘環(huán)，側(cè)鏈再做適當(dāng)修飾，就改造成β-受體阻斷藥“心得安”。11.9新藥的分類(lèi)和開(kāi)發(fā)過(guò)程異丙腎上腺素心得安66電子等排：經(jīng)典電子等排和非經(jīng)典電子等排經(jīng)典電子等排：凡最外層電子數(shù)相同的原子、離子和分子都可認(rèn)為是電子等排體，具有相似的化學(xué)性質(zhì)和生物活性。如CO和N2、F和OH、Cl、Br、I等。例：口服降糖藥氨磺丁脲的氨基被電子等排體甲基和氯替換，分別為加黃丁脲和氯磺丁脲，得到了更長(zhǎng)的藥效和更小的毒性。例：黃嘌啉和鳥(niǎo)嘌呤的六位羥基被巰基取代后，成為抗癌藥“6-巰基嘌啉”和“硫鳥(niǎo)嘌呤”。11.9新藥的分類(lèi)和開(kāi)發(fā)過(guò)程67非經(jīng)典電子等排：擴(kuò)大電子等排的內(nèi)容，凡分子或基團(tuán)的外電子層相似，或電子密度有相似分布，而且分子形狀或大小相似時(shí)，都認(rèn)為是電子等排體。例：非甾體抗炎藥“異丁普生”是“布洛芬”的類(lèi)似物；“奧沙美辛”與“消炎痛”互為電子等排體。意外發(fā)現(xiàn)例：抗精神病藥吩噻嗪類(lèi)藥物的意外發(fā)現(xiàn)。1883年，就已經(jīng)合成了吩噻嗪，作為驅(qū)蟲(chóng)劑。后來(lái)，發(fā)現(xiàn)其衍生物中有些具有很強(qiáng)大抗組胺作用；在研究其抗過(guò)敏試驗(yàn)時(shí)，發(fā)現(xiàn)異丙嗪有鎮(zhèn)靜作用，并能延長(zhǎng)巴比妥類(lèi)藥物的催眠作用時(shí)間。經(jīng)過(guò)改造之后得到氯丙嗪，具有很強(qiáng)的抗精神失常作用。11.9新藥的分類(lèi)和開(kāi)發(fā)過(guò)程68意外發(fā)現(xiàn)例：青霉素和抗病毒藥“阿昔洛韋”都是意外發(fā)現(xiàn)的。

例：“偉哥”的發(fā)現(xiàn)。輝瑞公司原先是開(kāi)發(fā)一種能夠松弛血管平滑肌，增加血流量，抗高血壓和心絞痛的藥物。發(fā)現(xiàn)原先設(shè)定的效果不明顯。威斯康星-麥迪遜大學(xué)的研究者報(bào)道，偉哥可以通過(guò)刺激正好位于大腦下的垂體后葉映調(diào)節(jié)激素水平，甚至有提高社交能力的作用。11.9