合工大化學與健康第十一章 醫(yī)藥化學品與健康

第十一章醫(yī)藥化學品與健康11.1人類與醫(yī)藥的關(guān)系

11.2中藥的概念

11.3中藥的分類

11.4化學藥物概述

11.5化學藥物的分類11.6藥物的發(fā)現(xiàn)

11.7合理用藥

11.8耐藥性問題研究11.9新藥的分類和開發(fā)過程1有人就有疾病，人類的歷史就是與疾病做斗爭的歷史。

人類需要醫(yī)藥（醫(yī)學與藥學）知識解釋人的出生、死亡和疾病。從歷史上說，人類曾經(jīng)將疾病歸因于巫術(shù)、惡魔、星象和神的意志等等。隨著在過去1000年中，科學醫(yī)藥的崛起，這些歸因漸漸式微。11.1人類與醫(yī)藥的關(guān)系2古代醫(yī)藥

史前疾?。宏P(guān)節(jié)炎，男性平均壽命高于女性

疾病治療

植物：草藥與天然物質(zhì)（在法國的拉斯考克斯（lascaus）山洞發(fā)現(xiàn)的壁畫描述了藥草的使用，按照放射性碳定年法，這可追溯到公元前13,000至25,000年

）

粘土：通過觀察動物而發(fā)現(xiàn)11.1人類與醫(yī)藥的關(guān)系3

手術(shù)：環(huán)鉆、接骨

巫醫(yī)與薩滿：采集與分發(fā)草藥、進行小手術(shù)、提供醫(yī)療建議、超自然治療

牙醫(yī)：公元前3300年，梅赫爾格爾

，現(xiàn)巴基斯坦境內(nèi)11.1人類與醫(yī)藥的關(guān)系4古代醫(yī)藥：古埃及醫(yī)藥

EdwinSmith古稿中關(guān)于醫(yī)藥的信息可追溯到公元前3000年公元前2750年，已知最早的手術(shù)公元前1600年，埃及第三王朝的Imhotep編著了EdwinSmith古稿，描述了檢查、診斷、治療和預后公元前1550年，Ebers古稿主要描述“驅(qū)魔”方面的內(nèi)容公元前1800年，Kahun

Gynaecological古稿世界上第一個描述婦科病

第一王朝期間，建立了醫(yī)藥學院（Houseoflife）公元前2700年，國王Djoser的御醫(yī)Hesy-Ra是世界上已知最早的醫(yī)生

第四王朝時期的Peseshet是世界上最早的女醫(yī)生11.1人類與醫(yī)藥的關(guān)系5

古代醫(yī)藥：古巴比倫和古希伯來人的醫(yī)藥最早的醫(yī)學文獻可追溯到公元前1500年。最重要的醫(yī)學文獻是ummanū

于公元前1000年左右編寫的《診斷手冊》。古巴比倫人引入了“檢查”、“診斷”、“預后”和“處方藥”等概念。古代希伯來人的醫(yī)藥記錄主要來自于《摩西五經(jīng)》，是以宗教教義形式規(guī)定的醫(yī)藥方面的規(guī)則，包括疾病的預防、禁食豬肉和血、流行病的抑制、皮膚保養(yǎng)等。11.1人類與醫(yī)藥的關(guān)系6

古代醫(yī)藥：古代印度醫(yī)藥

Atharvaveda是印度教的宗教讀本，其中記載的醫(yī)藥信息可以回溯到鐵器時代早期。公元前1000年，出現(xiàn)了醫(yī)藥體系-壽命吠陀。其最重要的兩本文獻為《遮羅迦本集》和《妙聞本集》。壽命吠陀：醫(yī)學的八個分支：內(nèi)科、外科、眼、耳鼻、喉和頭部、小兒科、精神病學和心身癥、毒物學、返老還童術(shù)、催情術(shù)；十門技術(shù)：蒸餾、烹飪、園藝、冶金、制糖、藥劑學、礦物分析與準備、金屬混合和堿的制備。

《遮羅迦本集》：健康和疾病不是預先決定的，人類的努力可使生命延長。

《妙聞本集》：定義醫(yī)學的目的為治療病人的疾病、保護健康的人及延長生命。11.1人類與醫(yī)藥的關(guān)系7

古代醫(yī)藥：古代波斯醫(yī)藥

臘澤斯成為第一位系統(tǒng)地使用在醫(yī)學用途上使用酒精的醫(yī)生。

《醫(yī)學全書》是一本由伊朗化學家臘澤斯編纂的最完整的書。在這本書里，臘澤斯記錄了來自他自己經(jīng)驗的臨床個案和提供了各種疾病非常有用的記錄。介紹了天花與麻疹，在歐洲具有重要影響。哲學家和醫(yī)生阿維森納的《醫(yī)學正典》被認為是醫(yī)學史上最著名的書，曾經(jīng)是歐洲的醫(yī)學標準書本直到啟蒙時代。11.1人類與醫(yī)藥的關(guān)系8

古代醫(yī)藥：希臘和羅馬醫(yī)藥希臘人自希波克拉底開始就發(fā)展了一個體液醫(yī)學系統(tǒng)，治療被認為是恢復體內(nèi)體液的平衡。希波克拉底被看作是現(xiàn)代醫(yī)學之父，而他的跟隨者首先描述許多疾病及醫(yī)學狀況并箸有《古代醫(yī)學》

。希臘的蓋倫進行了許多大膽創(chuàng)新的手術(shù)，包括腦和眼的手術(shù)。羅馬人發(fā)明了許多外科器械，包括第一個特別給女人的器械，而且在外科上使用了鉗子、手術(shù)刀、燒灼劑、剪刀、縫針、探針和擴張器。羅馬人也是白內(nèi)障手術(shù)的先驅(qū)者。中世紀的醫(yī)學逐步發(fā)展的科學和宗教的混合物。歐利修巴斯是拜占庭帝國最偉大的醫(yī)學知識編纂者。最后一位偉大的拜占庭帝國的醫(yī)生是居住在14世紀早期的君士坦丁堡的Actuarius。11.1人類與醫(yī)藥的關(guān)系9古代醫(yī)藥：伊斯蘭教的醫(yī)藥

伊斯蘭教徒醫(yī)生對醫(yī)學的各領(lǐng)域（包括解剖學、眼科學、藥理學、藥學、生理學、外科學和制藥的科學）有著重大的貢獻。

伊斯蘭教徒醫(yī)生設(shè)置了最早的醫(yī)院。歐洲在十字軍東征時期受到中東的影響而建立了醫(yī)院。肯迪在他所編纂的DeGradibus展示了數(shù)學在醫(yī)學上的應用，尤其是在藥理學。宰赫拉威被看成是現(xiàn)代外科學之父。他編纂了《醫(yī)學的方法》

。阿維森納被認為是現(xiàn)代醫(yī)學之父，編纂了《醫(yī)學正典》，作為伊斯蘭教徒和歐洲人的標準課本直到17世紀。11.1人類與醫(yī)藥的關(guān)系10

古代醫(yī)藥：古代中國醫(yī)藥

《黃帝內(nèi)經(jīng)》（春秋戰(zhàn)國時期）與《神農(nóng)本草經(jīng)》（秦漢時期），“神農(nóng)氏嘗百草，一日而遇七十毒”

“藥王”孫思邈（隋唐時期）的《千金要方》與《千金矍方》

李時珍（明朝）的《本草綱目》

中醫(yī)與中藥

歷代名醫(yī)：扁鵲（戰(zhàn)國）、淳于意（西漢初年）、張仲景（西漢）、華佗（西漢）、孫思邈（隋唐）、李時珍（明）等等11.1人類與醫(yī)藥的關(guān)系11第十一章醫(yī)藥化學品與健康11.1人類與醫(yī)藥的關(guān)系

11.2中藥的概念

11.3中藥的分類

11.4化學藥物概述

11.5化學藥物的分類11.6藥物的發(fā)現(xiàn)

11.7合理用藥

11.8耐藥性問題研究11.9新藥的分類和開發(fā)過程12

中醫(yī)（TraditionalChineseMedicine）指中國傳統(tǒng)醫(yī)學，是研究人體生理、病理以及疾病的診斷和防治等的一門學科。是在古代樸素的唯物論和自發(fā)的辨證法思想指導下，通過長期醫(yī)療實踐逐步形成并發(fā)展成的醫(yī)學理論體系。在研究方法上，以整體觀和相似觀為主導思想，以臟腑經(jīng)絡的生理、病理為基礎(chǔ)，以辨證論治為診療依據(jù)，具有樸素的系統(tǒng)論、控制論，分形論和信息論內(nèi)容。

中藥：對各種藥物的產(chǎn)地、采集、炮制方法、藥性（性、味、歸經(jīng)、升降沉浮、有毒、無毒等）進行系統(tǒng)的歸納和總結(jié)，形成獨具特色的藥物評價體系，并在中醫(yī)理論（陰陽、臟腑、經(jīng)絡、辯證論治）指導下用于防病治病的藥物。研究中藥體系的學科稱為中藥學。中藥學又稱本草學，具有3000中以上天然藥物。11.2中藥的概念13在中藥學中，將各種藥物的性質(zhì)和作用（即藥物的性能）概括分為：性、味、歸經(jīng)、升降沉浮、有毒、無毒等幾個方面。包括

四氣：關(guān)于藥物的性和味。中藥學從藥物對人體作用反應出的結(jié)果，將藥性分為：寒、熱、溫、涼。

《神農(nóng)本草經(jīng)》：“療寒以熱藥，療熱以寒藥”

黃芪屬寒涼性，對咽喉腫痛、發(fā)熱口渴有清熱解毒作用。

附子、干姜屬熱性，對腹中冷痛、脈沉無力等寒癥有溫中散寒作用。11.2中藥的概念14

五味：藥物的味道，辛、甘、酸、苦、咸。（澀、淡）

不同味道的藥物具有不同的治療作用，味道相同的藥物具有類似的作用。

辛：發(fā)散、行氣、行血作用

甘：補益、和中、緩急作用

酸：收斂、固澀作用

澀：與酸作用相近

苦：通泄和燥（去溫）作用

咸：軟堅散結(jié)、泄下作用

淡：滲濕、利尿作用11.2中藥的概念15

升降浮沉：疾病的表征

升：向上，如嘔吐、喘咳等

降：向下，如瀉痢、崩漏、脫肛等

?。合蛲?，如盜汗、自汗等

沉：向內(nèi)，如表征不解等

藥物升降浮沉：藥物升降浮沉的性能與其性、味有密切的聯(lián)系

升浮性能的藥物大多具有溫、熱性和辛、甘味

沉降性能的藥物大多具有寒、涼性和酸、苦、咸、澀味

李時珍說：“酸咸無升，辛甘無降，寒無浮、熱無沉”11.2中藥的概念16

歸經(jīng)：藥物對機體某些部分的選擇性。以中醫(yī)學的臟腑、經(jīng)絡理論為基礎(chǔ)，結(jié)合四氣五味，升降浮沉等性能，將各種藥物對機體各部分的治療作用進行歸納和系統(tǒng)化，形成歸經(jīng)理論。

有毒與無毒：古代文獻中，有效的治病愈疾的藥物稱為有毒；可以久服補虛的藥物為無毒。近代文獻中，“大毒”和“小毒”是指毒副作用的大小。11.2中藥的概念17第十一章醫(yī)藥化學品與健康11.1人類與醫(yī)藥的關(guān)系

11.2中藥的概念

11.3中藥的分類

11.4化學藥物概述

11.5化學藥物的分類11.6藥物的發(fā)現(xiàn)

11.7合理用藥

11.8耐藥性問題研究11.9新藥的分類和開發(fā)過程18中藥按照各種藥物的性能結(jié)合中醫(yī)的辯證論治理論進行分類。中藥大約分為20大類：解表藥清熱藥泄下藥祛風濕藥芳香化濕藥利水滲濕藥濕里藥理氣藥消食藥驅(qū)蟲藥11.3中藥的分類止血藥活血祛瘀藥化痰止咳平喘藥安神藥平肝息風藥開竅藥補虛藥收澀藥涌吐藥外用藥及其他19第十一章醫(yī)藥化學品與健康11.1人類與醫(yī)藥的關(guān)系

11.2中藥的概念

11.3中藥的分類

11.4化學藥物概述

11.5化學藥物的分類11.6藥物的發(fā)現(xiàn)

11.7合理用藥

11.8耐藥性問題研究11.9新藥的分類和開發(fā)過程20

化學藥物：俗稱“西藥”，是指具有治療、緩解、預防和診斷疾病，以及具有調(diào)節(jié)機體功能的化合物?；瘜W藥物的必備條件：

防病、治病的功能具有明確化學結(jié)構(gòu)的化學品。不同的化學藥物在銷售和使用時具有不同的管理標準，可分為：管制藥（嚴格控制使用的特種藥物）、處方藥（必須持有醫(yī)生的正式處方才能購買）和非處方藥。

藥物是一類特殊的商品。11.4化學藥物概述21化學藥物的發(fā)現(xiàn)始于200年前。

1799年，戴維發(fā)現(xiàn)笑氣（氧化亞氮）具有麻醉鎮(zhèn)痛功能?；瘜W藥物的起源和發(fā)展首先歸功于天然藥物。

19世紀初，興起了從天然藥物中分離有效成分的熱潮。

1805年，鴉片：嗎啡

1818年，番木鱉：番木鱉堿和馬錢子堿；金雞納樹皮：奎寧

1821年，咖啡豆：咖啡因

1833年，顛茄：阿托品等生物堿11.4化學藥物概述221899年，阿司匹林作為解熱鎮(zhèn)痛藥上市，標志著人類已經(jīng)可用化學合成方法改造天然化合物的結(jié)構(gòu)以研制更理想的藥物，宣告“藥物化學”的誕生。進入20世紀后，激素類藥物、維生素、磺胺藥類、抗生素類藥物被相繼發(fā)現(xiàn)并進入臨床使用。

50年代以來，治療心血管疾病和抗腫瘤藥物的研究和開發(fā)進入高潮。

目前的研究熱點是癌癥的治愈藥物的研究與開發(fā)。11.4化學藥物概述23第十一章醫(yī)藥化學品與健康11.1人類與醫(yī)藥的關(guān)系

11.2中藥的概念

11.3中藥的分類

11.4化學藥物概述

11.5化學藥物的分類11.6藥物的發(fā)現(xiàn)

11.7合理用藥

11.8耐藥性問題研究11.9新藥的分類和開發(fā)過程24以用途為主，化學結(jié)構(gòu)為輔的分類方法。麻醉藥鎮(zhèn)靜催眠藥抗癲癇藥抗精神病藥抗焦慮、憂郁藥中樞興奮藥鎮(zhèn)痛藥解熱鎮(zhèn)痛藥解痙藥肌肉松弛藥11.5化學藥物的分類擬腎上腺素藥抗過敏藥消化系統(tǒng)藥心血管系統(tǒng)藥抗生素抗真菌抗病毒藥抗寄生蟲藥抗腫瘤藥激素類藥維生素類藥25第十一章醫(yī)藥化學品與健康11.1人類與醫(yī)藥的關(guān)系

11.2中藥的概念

11.3中藥的分類

11.4化學藥物概述

11.5化學藥物的分類11.6藥物的發(fā)現(xiàn)

11.7合理用藥

11.8耐藥性問題研究11.9新藥的分類和開發(fā)過程26

麻醉藥物的發(fā)現(xiàn)手術(shù)之前需要麻醉（全身麻醉與局部麻醉）

公元200年的《后漢書·華佗傳》記載了麻沸散

19世紀中葉以前，西方采用：冷凍法、擠壓法、酒精法

第一種麻醉劑：笑氣的發(fā)現(xiàn)

1772年，英國化學家普利斯特列（JosephPriestley）制備氧化亞氮。

1800年，戴維（HumphreyDavy）發(fā)現(xiàn)氧化亞氮的麻醉性。

制備技術(shù)傳入美國，美國人稱其為“笑氣”。11.6化學藥物的發(fā)現(xiàn)271844年，美國牙醫(yī)維爾斯（HoraceWells）將笑氣用于拔牙前的麻醉，第一次臨床使用。

近代其他麻醉劑的發(fā)現(xiàn)

乙醚的發(fā)現(xiàn)：19世紀中期，美國醫(yī)生朗格（CrawfordW.Long）發(fā)現(xiàn)乙醚的麻醉效果；摩爾頓（WilliamThomaGreenMorton）首次成功使用乙醚為麻醉劑進行了手術(shù)并申請了專利。

氯仿：英國愛丁堡大學的辛普森（JamesY.Simpson）發(fā)現(xiàn)氯仿。（對心臟和肝臟有毒副作用，50年代淘汰）1908年，美國芝加哥大學克拉克（WilliamCrocker）和奈特（LeeKnight）發(fā)現(xiàn)乙烯的麻醉作用。（氣體，不易控制，50年代淘汰）

隨后，美國加州大學里克教授合成乙烯基乙醚用于臨床。二戰(zhàn)后被氟烷類麻醉劑取代。（“拼接原理”–發(fā)現(xiàn)新藥的方法之一）11.6化學藥物的發(fā)現(xiàn)28

局部麻醉藥的發(fā)現(xiàn)

19世紀后期科勒（CarlKoller）發(fā)現(xiàn)可卡因的麻醉作用并迅速應用于臨床。

可卡因存在上癮和有毒性等缺點。替代物是阿米洛卡因和普魯卡因。11.6化學藥物的發(fā)現(xiàn)阿米洛卡因普魯卡因可卡因可卡因普魯卡因可卡因29

磺胺類抗菌消炎藥的發(fā)現(xiàn)

致病微生物如原蟲和細菌等能量極大且繁殖速度快，可能引起很嚴重的疾病。（如黑死病，4個月2500萬人，1/4歐洲人口）

1927年，德國I.G.染料工業(yè)研究所的杜馬克（GerhardDomagk）在化學家克拉爾（JosefKlarer）和米席（Frity

Mietgsch）的協(xié)助下，發(fā)現(xiàn)帶有磺酰胺基的偶氮化合物具有顯著的殺菌作用，開發(fā)了內(nèi)服抗菌消炎藥“白浪多息”。

但是，由于對活性基團的判斷錯誤，無法更進一步。11.6化學藥物的發(fā)現(xiàn)30

20世紀30年代后期，法國巴斯德研究所的特利弗耶（Trefouels）等對偶氮染料進行了進一步研究，確定活性基團是磺酰胺基，并合成了4-氨基苯磺酰胺，命名為“白色白浪多息”。在氨磺酰胺（SN）發(fā)現(xiàn)后，短短兩三年內(nèi)合成了幾千種衍生物，對細菌性疾病起到重要的控制和治療作用。11.6化學藥物的發(fā)現(xiàn)31

抗生素類藥物的發(fā)現(xiàn)抗生素是霉菌等微生物產(chǎn)生的一類能夠抑制或殺滅其他微生物的物質(zhì)。

早期的抗生素研究

1920-1930年，比利時葛拉蒂亞和沙拉達斯從放線菌中分離出一種稱為放線霉素甲的化合物，是第一個研究出的抗生素，但無藥用價值。

1931年，法國土壤細菌學家柏杜斯發(fā)現(xiàn)短桿菌素，對葡萄球菌、鏈球菌、肺炎球菌以及革蘭氏陽性細菌有殺滅作用，是第一個由微生物制造的藥物。11.6化學藥物的發(fā)現(xiàn)32

青霉素的發(fā)現(xiàn)和使用

1929年，弗萊明發(fā)表文章指出：青霉菌可以生產(chǎn)有殺菌作用的青霉素，但由于條件所限，未給出青霉素的化學結(jié)構(gòu)。

1942年，福洛瑞和錢恩成功獲得青霉素的首例臨床實驗，標志著“青霉素”藥物的誕生。

20世紀50年代，青霉素的生產(chǎn)改用半合成的方法以實現(xiàn)工業(yè)化大量生產(chǎn)。11.6化學藥物的發(fā)現(xiàn)33

頭孢菌素的發(fā)現(xiàn)和使用

1945年，意大利的布洛祖（GiuseppeBrotzu）教授從海邊泥污中分離得到頭孢菌素C。

此后20年，頭孢霉素得到發(fā)展，抗菌作用更強，抗菌譜更廣等。青霉素和頭孢菌素結(jié)構(gòu)中均有β-內(nèi)酰胺的四元環(huán)結(jié)構(gòu)。稱為β

-內(nèi)酰胺抗生素。11.6化學藥物的發(fā)現(xiàn)34

鏈霉素的發(fā)現(xiàn)

1944年，美國科學家瓦克斯曼從土壤中發(fā)現(xiàn)抗肺結(jié)核的抗生素鏈霉素。由于鏈霉素的毒性較大，已經(jīng)停用了，但無法抹殺其在抗結(jié)核病方面里程碑式的意義。

到1972年止，發(fā)現(xiàn)的天然抗生素達到4076種，半合成品和衍生物不計其數(shù)。11.6化學藥物的發(fā)現(xiàn)35第十一章醫(yī)藥化學品與健康11.1人類與醫(yī)藥的關(guān)系

11.2中藥的概念

11.3中藥的分類

11.4化學藥物概述

11.5化學藥物的分類11.6藥物的發(fā)現(xiàn)

11.7合理用藥

*11.8耐藥性問題研究*11.9新藥的分類和開發(fā)過程36

對癥下藥

影響“對癥下藥”的原因：對藥物的適應性不了解；診斷不當。

“對癥下藥”的“癥”不僅包括癥狀，還包含消除病因。治標與治本

單純消除癥狀可能掩蓋病因，有時是危險的。相同癥狀可能來源于不同的病因。腹瀉：細菌感染或消化不良、腸功能紊亂、內(nèi)分泌障礙、肝、膽、胰功能低下

當癥狀嚴重，甚至危及生命時，治標就比治本迫切了。高燒11.7合理用藥37注意用藥劑量

同一藥物在不同劑量下可能就有不同的效果。例：砒霜、蛇毒、維生素例：阿司匹林、尼古?。焿A）

物質(zhì)濃度不同可能有不同的效果例：酒精、硫化氫

用藥時注意體重因素，小兒用藥要特別慎重。11.7合理用藥38合理選藥目前可供選擇的藥物種類繁多，并且有不同的劑型，應當充分了解各種藥物的適應性，不良反應和用藥禁忌，根據(jù)病人實際情況，挑選安全、有效、經(jīng)濟的藥物。

藥物的針對性越強，治療效果就越好，用量可以降低，副作用也會減少。例：治療細菌感染性疾病時，選擇抗菌譜與病原體一致的藥物，還應當結(jié)合藥物在體內(nèi)的分布特點，成分發(fā)揮藥物特長。頭孢唑啉鈉在全身分布均勻；頭孢哌酮鈉和頭孢曲松鈉在膽中濃度較高；治療腦膜炎時，藥物需要具有血腦屏障的透過能力，考慮選用第三代頭孢藥物和第二代頭孢呋辛。11.7合理用藥39合理選藥

選擇藥物時應當將毒副作用降到最低。（兒童、嬰幼兒、孕婦、老人）

嬰幼兒：不用具有毒性的抗生素，卡那霉素、鏈霉素、慶大霉素。

兒童：禁用四環(huán)素

藥物的合理聯(lián)用

甲氧芐胺嘧啶（抑菌）與其他磺胺藥物（殺菌但有副作用）聯(lián)用以殺菌

治療甲亢藥物（白細胞下降）與維生素B4、肌苷、利血生聯(lián)用

鹽酸麻黃堿治療支氣管炎哮喘（失眠）與安眠藥

利尿劑藥物與氯化鉀（補充流失的鉀離子）11.7合理用藥40

化學藥物中的常青樹-阿司匹林

第一個人工合成的化學藥品。

幾千年前，人們發(fā)現(xiàn)咀嚼柳樹皮能夠退燒鎮(zhèn)痛。

1800年，從柳樹皮中分離出有效成分水楊酸。

1853年，人工合成水楊酸，但對胃刺激大且味道難聞。

1893年，研制出乙酰水楊酸，1899年，進入臨床。目前仍然廣泛的應用于治療傷風、感冒、頭痛、神經(jīng)痛、關(guān)節(jié)痛、風濕及類風濕痛。年產(chǎn)量達到10萬噸。11.7合理用藥41化學藥物中的常青樹-阿司匹林阿司匹林的藥理作用機理及拓展藥效仍然是化學藥物的一個研究熱點。

降低毒副作用和提高藥效

新藥效

增強血小板凝聚作用，預防和治療心血管疾病預防結(jié)腸癌11.7合理用藥42個人聯(lián)系方式電子郵箱：kunliu.hfut@CellQ：161557465943醫(yī)學史上的悲劇–“反應?！?/p>

1956年，聯(lián)邦德國開始出售“反應停”（Thalidomide，酞胺哌啶酮），用于治療妊娠嘔吐反應、并有鎮(zhèn)靜、安眠的作用。

1968年后，美國食品與藥物管理局（FDA）制定研究指導原則，建立規(guī)范化實驗室，培育和供應各種動物，培育毒理實驗人才。發(fā)現(xiàn)20多種藥物的不良反應，禁止銷售與生產(chǎn)。11.7合理用藥44嚴峻的耐藥性問題（抗生素與抗菌素）何為耐藥性問題？耐藥性（ResistancetoDrug）又稱抗藥性，系指微生物、寄生蟲以及腫瘤細胞對于化療藥物作用的耐受性。耐藥性的后果：耐藥性一旦產(chǎn)生，藥物的化療作用就明顯下降，需要更大的藥物劑量以達到相同的效果。當藥物的濃度高到令患者中毒才能得到藥效時，該藥物就失效了。11.8耐藥性問題的研究45例：抗藥性增強的病菌包括：金色葡萄球菌（化膿感染中最常見的病原菌）對青霉素的耐藥性；綠膿桿菌（傷口感染）、痢疾桿菌、結(jié)核桿菌等11.8耐藥性問題的研究46耐藥性的產(chǎn)生與分類：根據(jù)其發(fā)生原因可分為獲得耐藥性和天然耐藥性。自然界中的病原體，如細菌的某一株也可存在天然耐藥性。當長期應用抗生素時，占多數(shù)的敏感菌株不斷被殺滅，耐藥菌株就大量繁殖，代替敏感菌株，而使細菌對該種藥物的耐藥率不斷升高。目前認為后一種方式是產(chǎn)生耐藥菌的主要原因。為了保持抗生素的有效性，應重視其合理使用?？股睾涂咕氐臑E用是耐藥性產(chǎn)生的主要原因。另外，濫用抗生素還會殺生人體內(nèi)有益的細菌，導致體內(nèi)菌群失調(diào)，令耐藥細菌失去制約和競爭，造成致命的二重感染。11.8耐藥性問題的研究47制服耐藥性抗生素的作用方式抗生素一般與細菌的某些部位（核糖體、蛋白、酶，稱為作用靶位）結(jié)合，干擾其正常的代謝與生長而發(fā)揮抗菌效果。萬古霉素和β-內(nèi)酰胺類抗生素（青霉素和頭孢菌素）與細胞膜中的蛋白質(zhì)結(jié)合，破壞細胞膜；氨基苷、紅霉素和四環(huán)素擾亂核糖體對蛋白質(zhì)的合成喹諾酮類抗生素干擾復制DNA的旋轉(zhuǎn)酶磺胺類抗生素與二氫葉酸合成酶結(jié)合，阻礙二氫葉酸的合成細菌的耐藥性是在微觀上消除各種抗生素起作用的方式。11.8耐藥性問題的研究48耐藥性機制藥物作用靶位的改變

20世紀80年代發(fā)現(xiàn)耐甲氧西林（一種青霉素）的金黃色葡萄球菌（MRSA），改變了細胞壁上的作用靶位，降低了β-內(nèi)酰胺類抗生素的親和力，產(chǎn)生耐藥性。萬古霉素與構(gòu)成細菌細胞壁的肽聚糖肽鏈末端的丙氨酸結(jié)合達到破壞細胞壁的目的。耐萬古霉素的腸球菌把肽聚糖肽鏈末端的丙氨酸上的一個氮原子和一個氫原子變成一個氧原子，極大降低了萬古霉素的結(jié)合力，藥效降低1000倍?；蛲蛔儗е潞颂求w的結(jié)構(gòu)改變金色葡萄球菌能夠改變編碼核糖體蛋白的gyrA基因，在第84位點突變，把絲氨酸變?yōu)榱涟彼?，改變細菌DNA解旋酶上的亞基，產(chǎn)生對喹諾酮類抗生素的耐藥性。11.8耐藥性問題的研究49細菌產(chǎn)生破壞抗菌藥物的酶許多細菌能夠產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶以破壞β-內(nèi)酰胺類藥物（青霉素、突變菌素）。有些細菌產(chǎn)生N-乙酰轉(zhuǎn)移酶或O-核苷轉(zhuǎn)移酶以對付氨基糖苷類抗生素。影響抗生素滲入細菌：通過改變細胞膜的通透性或增加細胞壁障礙，阻止抗生素進入細胞對“亞胺培南”耐藥的綠膿桿菌通過丟掉用于編碼OprD2微孔蛋白的基因，使OprD2微孔蛋白不出現(xiàn)在細胞膜上，減少了藥物分子的滲入。11.8耐藥性問題的研究50細菌主動泵出抗生素，減少細菌內(nèi)藥物的濃度某些金黃色葡萄球菌具有一種蛋白，在能量的支持下，能夠把細胞內(nèi)低濃度的喹諾酮類藥物主動泵出到藥物濃度高的細胞外。細菌對抗生素的殺菌效應產(chǎn)生耐受性某些金黃色葡萄球菌不作防守，任由抗生素與自己正常結(jié)合，通過過度分泌自溶素抑制因子降低細菌的自溶活性，獲得耐藥性。11.8耐藥性問題的研究51制服耐藥性酶抑制劑耐青霉素細菌是通過產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶來破壞青霉素。合成一些與青霉素結(jié)構(gòu)很類似但非常穩(wěn)定而且難以破壞的物質(zhì)，如“克拉維酸鉀”，并將其混在青霉素中。類似的物質(zhì)還有青霉烷酸鈉（舒巴坦）和6-β-鹵代青霉烷酸等。11.8耐藥性問題的研究克拉維酸鉀52根據(jù)細菌改變藥物作用靶位的耐藥性機制，修改藥物分子結(jié)構(gòu)在萬古霉素分子上增加一條長疏水鏈，增強對細菌細胞壁，甚至是細胞膜的附著能力；“二聚作用”是將兩個萬古霉素分子接在一起，共同作用。針對細菌主動泵出抗生素的耐藥機制，研究化合物以阻塞微生物泵，防止抗生素流失基因方法：改變細菌的基因以減弱或消除其耐藥性11.8耐藥性問題的研究53化學新藥的分類：按照所開藥物的創(chuàng)新型原始創(chuàng)新藥物和制劑（一類新藥）：新化合物或已知化合物，首先作為藥物進行開發(fā)者。仿制藥和制劑：在國外已經(jīng)批準上市銷售，國內(nèi)尚未開發(fā)使用。在不侵犯其產(chǎn)權(quán)或經(jīng)貿(mào)管理條例的前提下，對國外已上市的藥物進行仿制。

國外以批準上市，但仍未收進藥典：二類新藥已被某國收入藥典：四類新藥復方制劑：由超過一種以上藥物制成的混合制劑藥物（三類新藥）。

增加療效適應癥藥物及制劑：以上市的藥物的新的療效用途，拓展開發(fā)應用的藥物。（五類新藥）11.9新藥的分類和開發(fā)過程54新藥的開發(fā)研究過程一項嚴格和復雜細致的研究過程。主要包括：篩選、優(yōu)化、臨床前藥理、臨床應用研究等。11.9新藥的分類和開發(fā)過程5511.9新藥的分類和開發(fā)過程56新藥的研究內(nèi)容工藝路線（合成、提取分離、制劑加工）質(zhì)量標準臨床前藥理臨床研究（分三期進行）需要國家藥證主管部門發(fā)給“新藥證書”及批準文號11.9新藥的分類和開發(fā)過程57新藥開發(fā)研究方法：新藥開發(fā)中，最困難的是先導化合物（含有藥理作用的化學結(jié)構(gòu)，經(jīng)一定的化學改造或修飾之后具有藥學應用價值的化合物。）的獲得。隨機篩選法隨機篩選法是隨機地選取化合物進行篩選。優(yōu)點：可以得到新結(jié)構(gòu)類型或新作用特點的先導化合物。缺點：帶有一定的盲目性。例：苯駢二氮雜莋類藥物是通過隨機篩選方法得到的，包括利眠寧、舒寧、羥安定、硝基安定、氯硝安定、三唑安定等；青蒿素類、四環(huán)素類、紅霉素、氯霉素也是隨機篩選得到的。11.9新藥的分類和開發(fā)過程58隨機篩選法隨機篩選法中，最關(guān)鍵環(huán)節(jié)是生物系統(tǒng)或模型的選擇。需要得當選擇藥理模型。選用離體酶、受體作為試驗模型，活細胞、組織、器官、作為試驗材料。即使選用或整體動物，仍然不同于人體。開發(fā)研究是一個漫長的過程。11.9新藥的分類和開發(fā)過程59從動植物和微生物資源中發(fā)現(xiàn)先導藥從動植物和微生物體內(nèi)分離鑒定具有生物活性的物質(zhì)，是發(fā)現(xiàn)先導藥的重要手段例：青蒿素：從黃花蒿植物中分離得到的含有過氧鍵的倍半萜內(nèi)酯可治療瘧疾；此后，采用結(jié)構(gòu)修飾得到蒿甲醚。11.9新藥的分類和開發(fā)過程60從動植物和微生物資源中發(fā)現(xiàn)先導藥例：可卡因：從樹葉中分離得到生物堿，用于局部麻醉。對其結(jié)構(gòu)進行簡化改造，得到普魯卡因、丁卡因和利多卡因。11.9新藥的分類和開發(fā)過程普魯卡因可卡因丁卡因利多卡因61對已知藥物進行結(jié)構(gòu)改造對已知藥物進行結(jié)構(gòu)改造是研究和開發(fā)新藥的主要途徑。優(yōu)點：通過結(jié)構(gòu)優(yōu)化，得到生理活性高、毒副作用小、容易服用、化學穩(wěn)定和方便易得的化合物。結(jié)構(gòu)改造方法：剖裂和拼合；局部修飾；電子等排剖裂和拼合剖裂：對已知藥物，尤其是結(jié)構(gòu)比較復雜的藥物，如天然活性成分的結(jié)構(gòu)進行簡化，得到較為簡單的有效結(jié)構(gòu)單元類似物的化學操作。一般是將已知藥物剖析成幾個亞單位，通過合成和購效關(guān)系研究，優(yōu)選出結(jié)構(gòu)更簡單的藥物。11.9新藥的分類和開發(fā)過程62常用于天然成分購效關(guān)系研究和藥物的初步改造。例：通過對嗎啡類鎮(zhèn)靜藥中環(huán)的剖裂和簡化，優(yōu)化出哌啶類、氨基酮類、嗎啡烴類鎮(zhèn)靜藥物，如“杜冷丁”。11.9新藥的分類和開發(fā)過程63拼合：與剖裂法相反。是合成比原型藥物結(jié)構(gòu)更復雜的類似物，是將兩種或多種藥物中具有某種藥理活性的結(jié)構(gòu)部分連接在一起，得到新結(jié)構(gòu)化合物，保留原藥物各自的結(jié)構(gòu)特征以增強或產(chǎn)生新藥效，或提高藥物選擇性作用。常用拼合方法以成鹽的形式拼合?？咕帯懊系吕贰笔怯蔀趼逋衅罚ǚ纸獬杉兹┖桶币詺⒕┖托尤仕幔⒕┏甥}而制備的。分子重復：將兩個或多個相同分子經(jīng)共價鍵結(jié)合形成新分子。例：β-胡蘿卜素，山梨糖醇不同分子與片段以共價鍵結(jié)合例：降血壓藥卡維地洛是由α受體阻斷劑和β-受體阻斷劑構(gòu)成。11.9新藥的分類和開發(fā)過程64局部修飾：對已知藥物進行結(jié)構(gòu)改造，對原藥結(jié)構(gòu)做局部修飾或變換。例：抗菌藥“培氟沙星”做結(jié)構(gòu)改造形成“氧氟沙星”，提高抗菌作用。例：青霉素和頭孢菌素易被β-內(nèi)酰胺酶水解破壞，引入大體積基團能阻斷β-內(nèi)酰胺酶的破壞，設(shè)計出三苯甲基青霉素，可以抗β-內(nèi)酰胺酶和具備更強的殺菌作用。11.9新藥的分類和開發(fā)過程培氟沙星氧氟沙星65例：β-腎上腺素受體激動劑異丙腎上腺素的苯環(huán)換成萘環(huán)，側(cè)鏈再做適當修飾，就改造成β-受體阻斷藥“心得安”。11.9新藥的分類和開發(fā)過程異丙腎上腺素心得安66電子等排：經(jīng)典電子等排和非經(jīng)典電子等排經(jīng)典電子等排：凡最外層電子數(shù)相同的原子、離子和分子都可認為是電子等排體，具有相似的化學性質(zhì)和生物活性。如CO和N2、F和OH、Cl、Br、I等。例：口服降糖藥氨磺丁脲的氨基被電子等排體甲基和氯替換，分別為加黃丁脲和氯磺丁脲，得到了更長的藥效和更小的毒性。例：黃嘌啉和鳥嘌呤的六位羥基被巰基取代后，成為抗癌藥“6-巰基嘌啉”和“硫鳥嘌呤”。11.9新藥的分類和開發(fā)過程67非經(jīng)典電子等排：擴大電子等排的內(nèi)容，凡分子或基團的外電子層相似，或電子密度有相似分布，而且分子形狀或大小相似時，都認為是電子等排體。例：非甾體抗炎藥“異丁普生”是“布洛芬”的類似物；“奧沙美辛”與“消炎痛”互為電子等排體。意外發(fā)現(xiàn)例：抗精神病藥吩噻嗪類藥物的意外發(fā)現(xiàn)。1883年，就已經(jīng)合成了吩噻嗪，作為驅(qū)蟲劑。后來，發(fā)現(xiàn)其衍生物中有些具有很強大抗組胺作用；在研究其抗過敏試驗時，發(fā)現(xiàn)異丙嗪有鎮(zhèn)靜作用，并能延長巴比妥類藥物的催眠作用時間。經(jīng)過改造之后得到氯丙嗪，具有很強的抗精神失常作用。11.9新藥的分類和開發(fā)過程68意外發(fā)現(xiàn)例：青霉素和抗病毒藥“阿昔洛韋”都是意外發(fā)現(xiàn)的。

例：“偉哥”的發(fā)現(xiàn)。輝瑞公司原先是開發(fā)一種能夠松弛血管平滑肌，增加血流量，抗高血壓和心絞痛的藥物。發(fā)現(xiàn)原先設(shè)定的效果不明顯。威斯康星-麥迪遜大學的研究者報道，偉哥可以通過刺激正好位于大腦下的垂體后葉映調(diào)節(jié)激素水平，甚至有提高社交能力的作用。11.9