第3章滅菌制劑與無菌制劑

第三章滅菌制劑與無菌制劑單擊此處添加副標(biāo)題基本要求:1、掌握注射劑的定義、特點(diǎn)、分類、質(zhì)量要求

2、掌握注射劑的溶劑與附加劑、等滲調(diào)節(jié)計(jì)算

3、掌握注射劑的制備流程

4、掌握大輸液種類、質(zhì)量要求、制備要點(diǎn)

5、熟悉注射用無菌粉末特點(diǎn)、原理、工藝、存在問題6、掌握眼用液體劑概念、質(zhì)量要求、附加劑、制備

7、了解其他滅菌制劑與無菌制劑重點(diǎn)：1、注射用水制備原理和方法；濾過機(jī)理、濾器的類型與選用；熱原的概念、性質(zhì)、除去方法；滲透壓的調(diào)節(jié)方法及計(jì)算；常用滅菌方法。2、注射劑的質(zhì)量要求，注射劑的附加劑；3、注射劑的制備工藝流程，4、輸液劑的制備工藝流程及存在問題；5、營養(yǎng)輸液的組成、滅菌方法；6、冷凍干燥特點(diǎn)、工藝；7、滴眼劑的質(zhì)量要求及附加劑。難點(diǎn)：1、對各種注射劑、滴眼劑等處方中各成分作用進(jìn)行正確分析并判斷其所屬分散系統(tǒng)。2、根據(jù)所需要滅菌的物料性質(zhì)，正確選用滅菌方法。第一節(jié)概述第二節(jié)滅菌制劑與無菌制劑的相關(guān)技術(shù)和理論第三節(jié)注射劑第四節(jié)輸液第五節(jié)注射用無菌粉末第六節(jié)眼用制劑第一節(jié)概述一、滅菌制劑與無菌制劑的定義和分類1.滅菌制劑2.無菌制劑3.滅菌制劑和無菌制劑的分類注射劑：小容量注射劑，大輸液，凍干粉針劑眼用制劑：滴眼液，眼用膜劑，眼膏，眼用凝膠植入制劑：植入片，植入棒，植入微球局部用外用制劑：外傷、燒傷潰瘍等創(chuàng)面用制劑，如溶液、凝膠、軟膏、氣霧劑等。二、滅菌制劑與無菌制劑的質(zhì)量要求1.無菌；2.無熱原；3.澄明度；4.安全性；5.滲透壓；

6.pH4~9；7.穩(wěn)定性；8.降壓物質(zhì)。第二節(jié)滅菌制劑與無菌制劑的相關(guān)技術(shù)和理論一、水處理技術(shù)二、液體的過濾技術(shù)三、熱原去除技術(shù)四、滲透壓調(diào)節(jié)技術(shù)五、滅菌和無菌操作技術(shù)六、空氣凈化技術(shù)一、水處理技術(shù)（一）概述（二）各種水的來源和質(zhì)量要求1.原水2.飲用水3.純化水4.注射用水5.滅菌注射用水幾種藥用水的區(qū)別名稱特性純化水1.飲用水經(jīng)蒸餾法、離子交換法等所得的（C.P.）制藥用水；2.用作溶媒與稀釋劑。注射用水1.將純化水經(jīng)蒸餾法或反滲透法所制水，（C.P.）通常用二次蒸餾的水，即重蒸餾水；2.無熱原；3.供配制注射劑、輸液等用。滅菌注射用水1.為滅菌的注射用水；（C.P.）2.供注射時臨時溶解或稀釋藥品用。2.注射用水制備方法

工藝流程

（1）原水處理自來水處理成為純化水

方法

A.離子交換法B.電滲析法C.反滲透法原水純化水注射劑用水滅菌注射用水飲用水純化水注射用水電滲析或反滲透裝置細(xì)過濾器陽離子樹脂床陰離子樹脂床脫氣塔多效蒸餾水機(jī)或氣壓式蒸餾水機(jī)混合樹脂床熱貯水器（80℃）或65℃以上保溫循環(huán)或4℃以下無菌狀態(tài)貯存注射用水的制備工藝流程:（三）原水處理技術(shù)：1.初濾、精濾2.電滲析法：除去原水中的離子原理：依據(jù)離子在電場中的定向遷移而設(shè)計(jì)，當(dāng)電極接通電源后，原水中離子在電場作用下遷移陰離子交換膜電場（負(fù)電）只許陽離子透過并向陰極運(yùn)動陽離子交換膜電場（正電）只許陰離子透過并向陽極運(yùn)動∴陰陽離子膜間隔室內(nèi)水中的陽、陰離子逐漸成為淡水（脫鹽）。

2.電滲析法

成本更低

化學(xué)純度不如離子交換法，電阻率10萬?cm

原理：負(fù)極陽離子膜淡水陰離子膜正極鹽水+——+++————++鹽水

3.反滲透法（圖示）

半透膜：膜材為醋酸纖維素膜和聚酰胺膜

濃度差：兩側(cè)分別為鹽溶液和純水

外壓力：大于滲透壓，達(dá)到鹽、水分離1.醋酸纖維素膜2.聚酰胺膜純水鹽溶液施加的外壓力4.離子交換法：除去水中陰、陽離子，對細(xì)菌、熱原也有一定的去除作用。特點(diǎn)：處理后的水化學(xué)純度高，設(shè)備簡單成本低，除熱原效果不夠可靠，樹脂需要經(jīng)常再生。原理：原水通過陰、陽離子交換樹脂，原水中的陰陽離子分別與二種樹脂上的極性基團(tuán)發(fā)生交換而被除去。類型及交換基團(tuán)：#732型苯乙烯強(qiáng)酸型陽離子交換樹脂，磺酸基團(tuán)；#717型苯乙烯強(qiáng)堿型陰離子交換樹脂，季銨基團(tuán)。質(zhì)量控制：測定水的比電阻混合樹脂床串聯(lián)（四）注射用水的制備技術(shù)

1.蒸餾法制備注射用水：2.反滲透法制備注射用水：3.綜合法制備注射用水：4.注射用水的收集與貯存

1.蒸餾法

制備注射用水最經(jīng)典的方法。用蒸餾水器制得。

小量生產(chǎn)塔式蒸餾水器

大量生產(chǎn)多效蒸餾水機(jī)或汽壓式蒸餾水器塔式蒸餾水器結(jié)構(gòu)示意圖1.蒸汽進(jìn)口2.蒸汽選擇器3.加熱蛇管4.廢氣排出器5.溢流管6.水位玻管7.隔沫裝置8.擋水罩9.第一冷凝器10.第二冷凝器11.排氣孔多效蒸餾水機(jī)蒸餾塔設(shè)備固定架控制面板冷凝器4.注射用水的收集與貯存

①

初餾液不要

②檢查合格后帶有無菌過濾裝置的密閉系統(tǒng)收集

③80℃以上保溫、65℃以上保溫循環(huán)或于4℃以下無菌狀態(tài)下貯存

④12內(nèi)小時用完過時不得使用（包括不得洗滌注射劑用容器）。

5.注射用水檢查氯化物、重金屬、pH，銨鹽、熱原等，按照藥典項(xiàng)下檢查。二、液體的過濾技術(shù)（一）

概述過濾：在外力作用下懸浮液流過多孔物質(zhì)，其中液體穿過多孔物質(zhì)固體顆粒被截留下來，實(shí)現(xiàn)固液分離的操作。

過濾介質(zhì)：多孔介質(zhì)

濾液（濾清液）：通過介質(zhì)的液體

濾餅（濾渣）：被截留下來的固體顆粒

過濾過程推動力：重力，慣性離心力，介質(zhì)一側(cè)加壓或抽真空形成壓力差。（二）過濾機(jī)制與影響因素：1.過濾機(jī)制：1）篩過濾：機(jī)械過篩作用；2）深孔濾過：于濾器深層截留微粒；3）架橋現(xiàn)象：由于微粒沉積在濾過介質(zhì)的孔徑上形成助濾層。2．影響濾過的因素1）濾過面積；2）濾速與藥液黏度成反比；3）改變?yōu)V器上下壓力差可增加速度（除絮狀物）4）濾餅厚度和顆粒大小均影響濾速先粗濾；5）使用助濾劑加快濾速。

（二）

濾器的種類與選擇

1．

垂熔玻璃濾

2．

砂濾棒

3．微孔濾膜

4．其他過濾器

板框壓濾器鈦濾器

垂熔玻璃濾器砂濾棒垂熔玻璃濾器：包括漏斗、濾球、濾棒。規(guī)格：上海玻璃廠號別：123456濾孔μm：80~12040~8015~405~152~5<2用途：濾空氣濾大顆粒濾溶液預(yù)濾除菌過濾組成：硬質(zhì)中性玻璃細(xì)粉燒結(jié)而成。特點(diǎn)：1）性質(zhì)穩(wěn)定不與藥液作用；

2）不影響藥液pH值；

3）幾乎無吸附性不影響濃度，對渾濁藥液不易濾清；

4）漏斗：常壓、減壓；濾球：加、減壓；

5）濾器本身無異物脫落，用作進(jìn)精濾。處理：

砂濾棒A規(guī)格：硅藻土濾棒；粗、中、細(xì)號（快、中、慢速）。組成：黏土等。特點(diǎn)：1）吸附性強(qiáng)，對生物堿、色素等有吸附作用，影響含量；2）對pH有一定影響；3）適合于過濾量大渾濁、濃度高、粘性大等藥液；4）常與活性炭等合用配合提高澄明度合格率；5）濾器本身易脫砂，常作粗濾脫炭。砂濾棒B規(guī)格：多孔素瓷砂濾棒（唐山濾棒）；組成：白陶土。特點(diǎn)：1）質(zhì)地致密濾速慢，濾液清；2）適于低黏度藥液過濾；3）用作精濾。

微孔濾膜濾器內(nèi)裝微孔濾膜進(jìn)液口出液口微孔濾膜孔徑μm：1.200.800.650.450.300.22用途：藥液精濾預(yù)濾除菌過濾組成與類別：纖維素混合酯、聚四氟乙烯纖維素混合酯微孔濾膜性質(zhì)：1）可耐121℃滅菌；2）適用于過濾中性、微堿性、偏酸性等藥液；3）需要先粗濾后再用膜濾；4）用后棄去防污染；5）注意藥液與膜的相互作用。預(yù)處理：純化水洗后繼續(xù)用注射用水浸泡70℃12h以上。聚四氟乙烯與纖維素混合酯微孔濾膜區(qū)別：耐260℃高溫、耐強(qiáng)酸、強(qiáng)堿。

板框壓濾機(jī)鈦濾器鈦濾器：包括鈦濾棒、鈦濾片特點(diǎn)：1）強(qiáng)度大重量輕不易破碎；2）過濾阻力小濾速大；3）用作粗濾。（三）

過濾裝置

1．

高位靜壓濾過裝置

2．

減壓濾過裝置

3．

加壓濾過裝置

加壓濾過裝置減壓濾過裝置1.高位靜壓濾過裝置配液室樓上管道樓下灌裝藥液濾棒（外包綢布、尼龍布）G3#濾球灌裝特點(diǎn)：裝置簡單，壓力穩(wěn)定濾速慢效果尚可3.加壓濾過裝置

濾過始終保持系統(tǒng)正壓，與外界不接觸濾過質(zhì)量穩(wěn)定，適用于在同一平面操作時情況藥液濾棒（外包綢布、尼龍布）G3#濾球微孔濾膜灌裝

2.減壓濾過裝置適用各種濾器組合使用藥液濾棒（外包綢布、尼龍布）G3#濾球灌裝進(jìn)入系統(tǒng)的空氣必須經(jīng)過過濾空氣濾球KMnO4液注射用水系統(tǒng)特點(diǎn)：設(shè)備簡單，裝置方便，密閉下濾過但壓力不夠穩(wěn)定操作，操作不當(dāng)濾層松動影響質(zhì)量。

定義組成

熱原(pyrogen)是微生物產(chǎn)生的內(nèi)毒素，微量即可引起恒溫動物體溫異常升高。磷脂脂多糖蛋白質(zhì)組成脂多糖具有很強(qiáng)的熱原活性。三、熱原去除技術(shù)2.熱原的性質(zhì)耐熱性濾過性水溶性不揮發(fā)性強(qiáng)酸、堿、氧化劑、超聲波破壞3.熱原污染途徑（1）溶劑中帶入：（2）原輔料中帶入：（3）用具或容器中帶入：（4）制備過程中污染：（5）輸液器具帶入：熱原致熱機(jī)理1）產(chǎn)生內(nèi)源性白細(xì)胞致熱物質(zhì)引起機(jī)體發(fā)熱；2）經(jīng)前列腺素的合成和釋放引起發(fā)熱。∴一般解熱藥能對抗熱原引起的發(fā)熱。除去熱原的方法1.高溫法2.酸堿法3.吸附法4.蒸餾法5.離子交換法6.凝膠過濾法7.反滲透法8.超濾法9.其它熱原檢查方法

1．熱原檢查法家兔法檢查靈敏度為0.001μg/ml試驗(yàn)結(jié)果接近人體真實(shí)情況操作繁瑣費(fèi)時。2．細(xì)菌內(nèi)毒素檢查法鱟試劑檢測或量化由革蘭陰性菌產(chǎn)生的細(xì)菌內(nèi)毒素比家兔法靈敏10倍，操作簡單易行其對革蘭陰性菌以外的微生物產(chǎn)生的內(nèi)毒素不靈敏尚不能完全代替家兔法。鱟試驗(yàn)法鱟試劑(一般0.1～0.2ml)

供試品(一般0.1～0.2ml)

37C水浴中培育60分鐘觀察結(jié)果

四、滲透壓調(diào)節(jié)技術(shù)滲透現(xiàn)象：二種不同濃度的溶液被一理想的半透膜隔開，此膜只透過溶劑不透過溶質(zhì)，則出現(xiàn)溶劑從低濃度一側(cè)向高濃度一側(cè)遷移現(xiàn)象。∴i.v.注射液滲透壓最好與血漿相等且為等張。問題：溶血與血栓的發(fā)生與滲透壓的什么情況有關(guān)？調(diào)節(jié)等滲藥物：G.S.、NaCl、磷酸鹽、枸櫞酸鹽等用計(jì)算滲透壓方法來調(diào)整等滲溶液1）物理化學(xué)概念2）=血漿的滲透壓3）可能會溶血等漲溶液1）生物學(xué)概念2）=紅細(xì)胞膜張力3）不會溶血給藥途徑不同要求不盡相同i.m.等張稍高張，以促進(jìn)藥物擴(kuò)散、滲透i.v.等滲或稍高滲鞘內(nèi)嚴(yán)格等張皮下不一定等張?zhí)厥庥猛荆?0%高滲甘露醇Inj.降腦水腫、顱內(nèi)壓

0.45%NaClInj.低滲gtt.i.v.糖尿病高滲性昏迷治療計(jì)算滲透壓的方法（一）冰點(diǎn)降低數(shù)據(jù)法：（二）氯化鈉等滲當(dāng)量法：（三）溶質(zhì)濃度計(jì)算法：（四）

輸液滲透壓的計(jì)算：（一）冰點(diǎn)降低數(shù)據(jù)法：血漿冰點(diǎn)=0.52C溶液冰點(diǎn)=0.52C，與血漿等滲w：配制等滲液100ml需要加調(diào)整物質(zhì)的克數(shù)a：未經(jīng)調(diào)整藥物溶液冰點(diǎn)降低值，若含多種成分則a為各成分冰點(diǎn)降低值總和；若為非100ml容量也要折算b：1%（g/ml）等滲調(diào)整劑的冰點(diǎn)降低值例題：配700ml的1.5%鹽酸普魯卡因溶液，需加NaCl多少使成等滲溶液?1%鹽酸普魯卡因冰點(diǎn)=0.12C（二）氯化鈉等滲當(dāng)量法：指能與該藥1g呈現(xiàn)等滲效應(yīng)的NaCl量（E）x：配成vml等滲液需加入NaCl克數(shù)；E：藥物的NaCl等滲當(dāng)量；W：藥物的克數(shù)。配制1000ml2%鹽酸普魯卡因溶液，需加多少克氯化鈉可成為等滲溶液?（利用冰點(diǎn)降低數(shù)據(jù)法和氯化鈉等滲當(dāng)量法計(jì)算）解：1.利用冰點(diǎn)降低數(shù)據(jù)法：故配制1000ml該溶液需加氯化鈉4.8g。

2.利用氯化鈉等滲當(dāng)量法：

（三）溶質(zhì)濃度計(jì)算法：非電解質(zhì)溶液

P=cRT

P：滲透壓（kPa）C：溶質(zhì)濃度（mol/L）R：氣體常數(shù)8.314L?kPa?mol-1?K-1T：熱力學(xué)溫度（K）正常人血漿滲透壓平均大約為749.805kPa，體溫為37℃C=0.29mol/L此即任何非電解質(zhì)溶液與血漿滲透壓相等濃度習(xí)題：計(jì)算甘露醇溶液的等滲濃度C6H14O6五、滅菌和無菌操作技術(shù)定義滅菌目的滅菌（sterilization）物理或化學(xué)方法殺滅或除去物體上或物品中活的微生物（包括繁殖體和芽孢）的過程。以除去或殺滅芽孢為標(biāo)準(zhǔn)，同時保證藥物制劑穩(wěn)定性、治療作用及安全性。藥劑學(xué)對滅菌的特殊要求不但要達(dá)到完全滅菌且滅菌過程必須保證藥物理化性質(zhì)穩(wěn)定治療作用無損。無菌（Sterility）：指任一給定的介質(zhì)中，沒有任何活的微生物存在，即無論用任何方法（或途徑）都鑒定不出活的微生物體來。滅菌（Sterilization）：應(yīng)用物理或化學(xué)等方法把物體上或介質(zhì)中所有的微生物及其芽孢（包括致病和非致病的微生物）全部殺死即獲得無菌狀態(tài)的總過程，所應(yīng)用方法——滅菌法。滅菌過程為細(xì)菌有規(guī)律的衰減過程。消毒（Disinfection）：用物理或化學(xué)等方法殺滅物體或介質(zhì)中的病原微生物。防腐（Antisepcis）：用物理或化學(xué)等方法抑制微生物生長的作用，稱防腐或抑菌。無菌操作法：指在整個操作過程中利用和控制一定條件，盡量使產(chǎn)品避免微生物污染的一種操作方法。整個環(huán)境及用具等均須事先滅菌，操作必須在無菌操作室內(nèi)進(jìn)行。滅菌方法火焰滅菌法藥液滅菌法物理滅菌法化學(xué)滅菌法濕熱滅菌法濾過除菌法紫外線滅菌法微波滅菌法輻射滅菌法流通蒸氣滅菌法煮沸滅菌法低溫間歇滅菌法射線滅菌法滅菌方法氣體滅菌法干熱空氣滅菌法干熱滅菌法熱壓滅菌法1.熱力滅菌法（1）干熱滅菌法：原理：高溫使細(xì)菌原生質(zhì)凝固、酶系統(tǒng)破壞方才殺死。方法特點(diǎn)用途火焰法直火加熱物體20秒以上火焰燒灼不受損壞對玻璃、瓷器須充分干或不影響物品燥才可進(jìn)行干熱須長時間受高熱的作用應(yīng)用濕熱滅菌無效的空氣法170~180℃>1h、160～170℃>2h

非水性物質(zhì)。不適

250℃＞45'計(jì)時從滅菌物品用于橡膠、塑料及大部全部達(dá)到特定溫度時算起分藥，適用金屬、玻璃類注意：滅菌物品滅菌前須用紗布等材料適當(dāng)包裹或置于密閉容器內(nèi)使滅菌完畢能保持無菌狀態(tài)。（2）濕熱滅菌法原理：利用加熱后的飽和水蒸汽或通過流通水蒸汽進(jìn)行滅菌。特點(diǎn)：熱穿透力大，滅菌效果好，不適用對濕熱不穩(wěn)定藥物滅菌。1）熱壓滅菌法：定義：在密閉的熱壓滅菌器中，應(yīng)用大于常壓的飽和水蒸汽進(jìn)行滅菌的方法殺滅所有細(xì)菌的增殖體和芽孢。115.5℃30'

（0.7kg/cm2，68.6kPa）。使用注意點(diǎn)2）流通蒸汽滅菌法

定義：在不密閉的容器內(nèi)用流通蒸汽滅菌。100℃30'～60'

，不能完全殺滅芽孢。3）煮沸滅菌法：放于水中煮沸30'

～60'

，高山地區(qū)水沸點(diǎn)↓則t↑5）影響濕熱滅菌的因素（1）微生物種類和數(shù)量；（2）介質(zhì)的性質(zhì)；（3）藥物性質(zhì)；飽和蒸汽（4）水蒸汽性質(zhì)：濕飽和蒸汽過熱蒸汽

4）低溫間隙滅菌法定義：將待滅菌制劑或藥品用60～80℃加熱1h，將其中增殖體殺死，而后在20～25℃放置24h讓芽孢發(fā)育成增殖體，再第二次加熱予以殺滅。

80℃1h80℃1h80℃1h20～25℃20～25℃

20～25℃

24h24h適用：必須熱法滅菌又不耐高溫者，須同時加抑菌劑，∴i.v.、椎管注射不得使用。

2.過濾除菌——機(jī)械除菌定義：將藥物溶液通過無菌的特定濾器，除去活的或死的微生物而得到不含微生物的濾液（而后分裝于滅菌容器中封固）。適用：極不耐熱藥液的滅菌輔之以無菌操作技術(shù)增殖體菌>1μm——阻留孔道或靜電吸附芽孢≤0.5μm——過篩作用，濾過

G6#垂熔玻璃漏斗Φ<2μm；濾器白陶土濾棒Φ1.5~1.7μm；膜濾器Φ0.22μm

3.射線滅菌法（1）紫外線滅菌法：λ2000~3900?，滅菌力最強(qiáng)λ254nm機(jī)理：

作用于核酸蛋白質(zhì)，使蛋白質(zhì)變性而起殺菌作用空氣經(jīng)紫外光照射后產(chǎn)生微量臭氧也起殺菌作用滅菌效率取決于輻射劑量和微生物對紫外線的敏感性。使用：操作前開啟1~2h。

（2）微波滅菌：微波：300兆~300千兆之間電磁波原理：水吸收微波，使極性分子轉(zhuǎn)動，由于分子間摩擦而生熱，因其熱是在被加熱內(nèi)部產(chǎn)生故均勻升溫迅速，微生物高溫死亡速度超過一般化學(xué)反應(yīng)速度。適用：以水為溶劑之注射劑。

（3）輻射滅菌法定義：應(yīng)用γ-射線、β-射線或其它電離輻射高速電子流殺菌。一般殺菌同時不升高溫度但費(fèi)用高，對某些藥品亦可降低藥效或產(chǎn)生有毒物質(zhì)。γ-射線：既可滅菌又可破壞熱原，適用較厚物品，60Co產(chǎn)生；β-射線：適用極薄且密度低物質(zhì)。

補(bǔ)充：高速熱風(fēng)：風(fēng)速30~80m/s，風(fēng)溫最高190℃。原理：熱風(fēng)吹起安瓿周圍冷空氣，使藥液迅速升溫，2ml，3’140℃,滅菌效果同熱壓滅菌法但滅菌時間↓藥液變質(zhì)可能性↓.使用：小容量注射劑滅菌。（二）化學(xué)滅菌法指用化學(xué)藥品直接作用于微生物而將其殺死的滅菌方法。1.氣體滅菌法（冷法滅菌）1.CH2-CH2b.p.10.9℃20℃1atm，195ml/1ml水中

O機(jī)理：具烷化劑性質(zhì)，與菌體中蛋白質(zhì)分子中-NH2、-OH、R-Ar-OH、-SH結(jié)合造成不可逆改變或與促菌酶形成復(fù)合物失活死亡。CH2-CH2+R-SH→R-S-CH2-CH2-OHO應(yīng)用特點(diǎn)：穿透性強(qiáng)，殺菌效果顯著適用：固體藥物，包括制成混懸針劑、粉針劑者另有塑料容器或用塑料、紙包裝的藥、注射劑、橡膠制品、注射針頭、針筒、敷料、器械等。注意點(diǎn)：使用注意安全，防爆、防燃、防機(jī)體中毒。甲醛液Δ

熏蒸，殺菌作用于烷基，40%30ml/M32.藥液法：僅對增殖體菌有效用殺菌劑溶液，作為其他滅菌法的輔助。皮膚、無菌器具、設(shè)備消毒。減少微生物數(shù)目控制并維持一定滅菌狀況。0.1~0.2%苯扎溴銨溶液、2%甲酚皂溶液75%乙醇溶液——室內(nèi)物體表面2%堿性戊二醛水液：用于塑料、橡膠及內(nèi)窺鏡等管道器械的滅菌。（0.3%NaHCO3調(diào)pH7.5~8.5）（三）無菌操作法所用一切原料、輔料、用具及操作空間都要預(yù)先滅菌，操作在100級潔凈室中進(jìn)行。（1）無菌操作室滅菌：空間、墻壁及地面、用具、儀器等：各用什么方法滅菌？（2）無菌操作：工作人員、空安瓿、橡膠塞又如何消毒、滅菌？（3）無菌檢查法試管法、薄膜過濾法無菌操作法

定義

整個過程在無菌條件

條件

在無菌操作室或無菌柜內(nèi)一切用具、材料以及環(huán)境，滅菌法采用層流潔凈工作臺適用物質(zhì)

不耐熱的藥物注射劑、眼用溶液、眼用軟膏或皮試液等。層流潔凈工作臺熱壓滅菌法是目前滅菌制劑生產(chǎn)中使用最廣泛的滅菌方法。通過控制滅菌溫度和時間來達(dá)到所需要求的滅菌效果。為了保證最終產(chǎn)品的無菌效果，多采用F與F0值來驗(yàn)證滅菌的可靠性。F與F0值可作為驗(yàn)證滅菌可靠性的參數(shù)。原由：對滅菌過程和無菌檢查中存在問題引起人們關(guān)注，在檢品中存在微量微生物時難以用現(xiàn)行的無菌檢查法檢出，因此有必要對滅菌方法的可靠性進(jìn)行驗(yàn)證。（四）滅菌效力的檢查方法與F0值1.D值研究表明，微生物受高溫、輻射、化學(xué)藥品等作用時就要被殺滅，其殺滅速度符合一級速度過程。N0：原有微生物數(shù)

Nt：滅菌時間為t時殘留的微生物數(shù)k：殺滅速度常數(shù)lgNt~t作圖為一直線令斜率負(fù)倒數(shù)為D值物理意義：在一定溫度下殺滅微生物90%或殘存率為10%時所需要的滅菌時間。2．Z值

Z為正值，單位為度。

意義：滅菌時間減少到原來的10%，所需要升高的溫度。反映了微生物對熱的敏感程度。在不同溫度下對特定微生物在特定介質(zhì)或環(huán)境中測得D值后，用logD對T作圖。3.F與F0值微生物的殘存數(shù)或殘存概率。（1）F值干熱滅菌

在一定滅菌溫度T下，給定Z值所產(chǎn)生的滅菌效果與在參比溫度T0下給定Z值所產(chǎn)生的滅菌效果相同時所相當(dāng)?shù)臅r間。（2）F0值又稱為物理F0，目前應(yīng)用僅限于熱壓滅菌。一定滅菌溫度（T）下、Z為10℃時所產(chǎn)生的滅菌效果與121℃

、Z值為10℃所產(chǎn)生的滅菌效果相同時所相當(dāng)?shù)臅r間（min）。在濕熱滅菌時，參比溫度定為121℃。以嗜熱脂肪芽孢桿菌作為微生物指示菌，該菌在121℃時，Z值為10℃。F0藥品濕熱滅菌F0≥8可達(dá)微生物檢出概率為10-6。F0即把各溫度下滅菌效果都轉(zhuǎn)化成121℃下滅菌的等效值，因此稱F9為標(biāo)準(zhǔn)滅菌時間（min）。六、空氣凈化技術(shù)潔凈室標(biāo)準(zhǔn)：P189表10-4層流：空氣流線平行，具有一定的均勻的斷面速度（水平、垂直）。100級與10000級應(yīng)用P189潔凈度級別塵粒最大允許數(shù)（/m3）微生物最大允許數(shù)（/m3）0.5m5m浮游菌沉降菌

100級350005110000級35000020001003100000級35000002000050010300000級1050000060000100015第三節(jié)注射劑粉針劑示意圖安瓿注射劑示意圖注射劑的定義注射劑的分類注射劑的特點(diǎn)

注射劑（injection）是指藥物與適宜的溶劑或分散介質(zhì)制成的供注入體內(nèi)的溶液、乳狀液或混懸液及供臨用前配制或稀釋成溶液或混懸液的粉末或濃溶液的無菌制劑。

溶液型注射劑乳劑型注射劑混懸型注射劑注射用無菌粉末優(yōu)點(diǎn)：作用迅速可靠；無首過效應(yīng)；發(fā)揮全身或局部定位作用；適用于不宜口服藥物和不能口服的病人缺點(diǎn)：研制和生產(chǎn)過程復(fù)雜；安全性及機(jī)體適應(yīng)性差；成本較高（一）分類：按分散系統(tǒng)分類1．溶液型注射劑：水針（VcInj.，NaClInj.），油針（黃體酮Inj.），復(fù)合溶媒（氫化可的松Inj.，洋地黃毒苷Inj.）2．混懸型注射劑：水性（醋酸可的松Inj.），油性（普魯卡因青霉素G油針）3．乳劑型注射劑：O/W，水不溶性液體藥物（維丁膠性鈣Inj.，i.v.脂肪乳，鴉膽子油，馬藺子甲素，斑蝥素等）4．注射用滅菌粉末：一般粉針（注射用青霉素鈉、鉀）、凍干粉針（CoA、ATP等）給藥途徑注射劑的給藥途徑注射途徑一次藥量要求舉例

皮下1.0~2.0ml一般用水溶液不需等滲胰島素Inj，疫苗等肌內(nèi)<5ml水液、乳劑、油針、各類藥物混懸液，等張幾乎均可靜脈推注<50ml溶液或某些乳劑，適用于各類藥物其他注射途徑有刺激性藥物給藥幾乎均可（氮芥）必須考慮等張及pH值靜脈100~幾千ml溶液或某些乳劑，必須各類藥物大輸液考慮藥液在血管的等滲均可，除和等張及pH值致紅血球溶解或蛋白沉淀藥

注射途徑一次藥量要求舉例

脊柱內(nèi)<10ml必須與脊柱液等張僅限于水液造影劑鞘內(nèi)必須等滲腦池內(nèi)必須等滲關(guān)節(jié)內(nèi)甾體類藥物用于關(guān)節(jié)炎局部消炎心內(nèi)，胸膜腎上腺素類心臟(+)真皮內(nèi)0.05ml必須等滲，無刺激結(jié)核菌素、抗生素皮試穴位約0.5ml刺激性小，藥液近中性，當(dāng)歸Inj.等（每一穴位）近等滲二、注射劑處方組成（一）原料要求：規(guī)格注射用（二）常用注射用溶劑1.對機(jī)體安全無害，不引起任何不良反應(yīng)；2.無菌、無熱原，性質(zhì)穩(wěn)定，溶解范圍廣；3.不與主藥反應(yīng)，注射用量內(nèi)不影響療效，能為組織吸收。使用：1.注射用水2.注射用油3.非水溶媒2.注射用油：脂肪油。常用麻、茶、花生油（1）質(zhì)量要求：C.P.2015版附錄規(guī)定無異臭無酸敗味，色澤不得深于黃色6號標(biāo)準(zhǔn)比色液，10℃保持澄明皂化值：185~200，碘值79~128，酸值<0.56

（2）精制：中和—油皂分離—脫皂脫臭—脫水—滅菌

貯存：避光密閉干凈容器中，免光，空氣接觸。必要時加入抗氧劑。

用途：固醇類激素，油溶性維生素等溶劑。精制工藝解釋：

中和—油皂分離—脫皂脫臭—脫水—滅菌1）中和：據(jù)酸值大小加入NaOH(5%NaOH/乙醇)60℃30ˊ保溫靜置過夜。2）油皂分離：過濾除皂。3）脫皂脫臭：30%活性白陶土+0.5%活性炭80℃30'過濾通水蒸汽分取油層。4）脫水：脫水劑。5）滅菌：150~160℃1~2h。

3.其他注射用溶劑：單獨(dú)或復(fù)合用親水性溶劑：乙醇，甘油，丙二醇，PEG多用其低濃度水液用于增加主藥溶解度，防止水解，增加溶液穩(wěn)定性。親脂性溶劑：苯甲酸芐酯，二甲基乙酰胺，油酸乙酯等；與注射用油合用，降低油的粘滯度或使油不易凍結(jié)而易被機(jī)體吸收。（三）注射劑的主要附加劑

見P195~196表10-6注射劑常用的附加劑1.抗氧劑：易氧化變質(zhì)藥物加入1）加抗氧劑：比主藥更容易氧化者酸性/堿性水溶性/油溶性2）加金屬螯合劑氧化反應(yīng)受重金屬離子催化者EDTA-2Na、2EDTA-Na2Ca、枸櫞酸、酒石酸。3）通惰性氣體——?dú)怏w需要處理后使用易氧化藥物于安瓿封口前通入惰性氣體置換安瓿中O2惰性氣體：N2、CO2，據(jù)主藥性質(zhì)而選用。凡能用N2不用CO2。2.抑菌劑適用范圍1.多量注射劑：以防止多次抽用時帶入微生物孳生2.大多數(shù)用無菌操作法制備的單劑量注射劑以保證使用安全；3.采用低溫間隙滅菌的注射劑以防滅菌不徹底。

注意對i.v.、脊髓等部位注射一律不加，劑量>5ml慎加。凡加抑菌劑的注射液應(yīng)在標(biāo)簽或說明書上注明抑菌劑名稱用量。3.局部止痛劑僅對i.m.、皮下注射液2%苯甲醇、1%鹽酸普魯卡因、0.5%三氯叔丁醇對刺激性較持久的注射液建議使用利多卡因4.pH調(diào)節(jié)劑調(diào)整目的：

使注射劑的pH滿足生理適應(yīng)性要求，pH4.0~9.0

增加制劑穩(wěn)定性配制注射液時將其溶液調(diào)整至反應(yīng)速度最小的pH值是保持注射液穩(wěn)定性的首選措施。選用HCl、H2SO4、HAC、枸櫞酸、硼酸、NaH2PO4、NaOH、NaHCO3、Na2HPO4等的稀溶液進(jìn)行pH調(diào)整5.等滲調(diào)節(jié)劑：三、注射劑的制備注射劑的生產(chǎn)工藝流程純化水原輔料注射劑成品安瓿飲用水原水處理配制粗濾注射用水干燥滅菌精濾灌裝冷卻熔封滅菌檢漏質(zhì)量檢查包裝印字蒸餾過濾洗瓶過濾（一）水處理（二）容器處理注射劑容器

安瓿西林小瓶輸液瓶軟包裝1.安瓿種類有頸安瓿——CFD強(qiáng)制推行使用粉末安瓿顏色無色透明琥珀色

2.安瓿成分與產(chǎn)品質(zhì)量關(guān)系玻璃種類

1）中性玻璃

低硼硅酸鹽

穩(wěn)定性較好，作近中性或弱酸性注射劑的容器。

2）含鋇玻璃耐耐堿性能好

3）含鋯玻璃

較高的化學(xué)穩(wěn)定性，耐酸、耐堿性均好，不易受藥液侵蝕。3.安瓿的檢查4.安瓿的處理

1.洗滌洗滌的步驟洗滌的方式丟水洗滌法：三次，5ml

加壓噴射氣水洗滌法（質(zhì)量高）氣---水---氣---水（4-8次），大安瓿超聲波洗滌法

最后的洗滌用水應(yīng)是新鮮注射用水

5.安瓿的干燥與滅菌干燥120-140℃

滅菌180℃，90分鐘無菌操作、低溫滅菌的安瓿

24小時內(nèi)使用大量生產(chǎn)進(jìn)行干燥多采用隧道式紅外線干燥烘箱加壓噴射氣水洗滌機(jī)隧道式紅外線干燥箱原輔料的準(zhǔn)備

原輔料的選用原料藥必須達(dá)到注射用規(guī)格輔料符合藥典規(guī)定的藥用標(biāo)準(zhǔn)，若有注射用規(guī)格，應(yīng)選用注射用規(guī)格。1．投料計(jì)算2.配液用具的選擇與處理（三）藥液的配制投料計(jì)算

3.配液方法：同一般液體藥劑1.濃配法：原料+部分溶劑60%濃度溶液（△加快溶解）過濾稀釋至所需濃度2、稀配法：原料+所需的全部溶劑一次配成所需濃度問題：濃配與稀配的比較？配制油性注射液一般先將注射用油在150～160℃1～2小時滅菌，冷卻后進(jìn)行配制。（四）灌裝和封口1.注射液的濾過二級濾過（粗濾、精濾）2.灌裝和熔封100級在同一臺機(jī)器上完成

灌裝要求：暴露在環(huán)境空氣中進(jìn)行，嚴(yán)格控制環(huán)境潔凈度，縮短藥液暴露時間。注射液增加裝量。熔封要求：嚴(yán)密不漏氣，安瓿頂端圓整光滑方式：拉絲封口頂封對于易氧化藥物：通N2或CO2灌注藥液通N2或CO2熔封（五）滅菌與檢漏

滅菌配液后12小時內(nèi)必須滅菌常用方法流通蒸汽滅菌法注：以油為溶劑的注射劑，還可選用干熱滅菌法

檢漏滅菌后待溫度稍降用有色溶液注入滅菌器淹沒安瓿（六）燈檢、印字與包裝燈檢合格后產(chǎn)品進(jìn)行印字、包裝。廣泛使用印字包裝機(jī)對熱不穩(wěn)定的產(chǎn)品，在避菌條件較好的情況下生產(chǎn)的注射劑，一般1～5ml安瓿可用流通蒸氣滅菌100℃30分鐘，10～20ml安瓿使用100℃45分鐘。滅菌時間還可根據(jù)情況延長或縮短。要求按滅菌效果F0值大于8進(jìn)行驗(yàn)證。。注射劑從配制到滅菌，必須在規(guī)定時間內(nèi)完成（一般12小時）。凡能耐熱的產(chǎn)品，宜采用116℃30分鐘滅菌。四、注射劑的質(zhì)量檢查（一）可見異物檢查（澄明度檢查）存在問題纖維、白點(diǎn)、玻屑或金屬屑檢查裝置傘棚式安瓿檢查燈檢查方法手持安瓿頸部輕輕旋轉(zhuǎn)藥液傘棚邊緣處藥品與人眼相距20~25cm

目視輸液劑按直立、倒立、平視三步法旋轉(zhuǎn)檢視傘棚式安瓿檢查燈

1白色底板2黑色背景3日光燈

傘棚式安瓿檢查燈（二）熱原檢查（三）無菌檢查（四）pH測定（五）其他檢查1）裝量檢查標(biāo)示量≤2ml取樣5支標(biāo)示量

2—50ml取樣3支標(biāo)示量>50ml最低裝量檢查法檢查2）降壓物質(zhì)檢查3）其他檢查

五、舉例P201安瓿生產(chǎn)聯(lián)動化安瓿生產(chǎn)聯(lián)動化第四節(jié)輸液定義分類輸液的質(zhì)量要求電解質(zhì)輸液營養(yǎng)輸液膠體輸液含藥輸液透析液輸液(infusionsolution)指由靜脈滴注輸入人體內(nèi)的大劑量（一次給藥100ml以上）注射液無菌無熱原；pH值在4～9的范圍；滲透壓應(yīng)為等滲或偏高滲；不得添加任何抑菌劑；澄明度應(yīng)符合要求；使用安全，不引起血象的任何變化，不引起過敏反應(yīng)，不損害肝腎。使用范圍：1.各種原因引起的嚴(yán)重失水、電解質(zhì)紊亂；2.各種原因引起的有效血循環(huán)量減少；3.各種原因引起的中毒，用輸液擴(kuò)充血容量稀釋毒素改善；血循環(huán)加速利尿促使毒物排泄。4.酸堿中毒時輸液調(diào)節(jié)體液酸堿平衡；5.對不能經(jīng)口攝食病人通過輸液補(bǔ)給營養(yǎng)、熱量、水分；6.多種注射液加入輸液中靜脈滴注可迅速起效并保持穩(wěn)定的有效血藥濃度，達(dá)到速效、高效作用，亦可避免高濃度藥液i.v.推注刺激。（一）輸液種類及質(zhì)量要求1.電解質(zhì)輸液——鹽溶液糖尿病人使用

1）糖類：葡萄糖，果糖，山梨醇，木糖醇2.營養(yǎng)輸液2）氨基酸類

提供合成蛋白質(zhì)及其它生物活性物的氮源3）脂肪類濃縮的高能量腸外營養(yǎng)液，提供能量3.滲透壓輸液：代血漿（膠體輸液）與高滲利尿劑4.透析液體：血透5.治療型輸液：治療藥（二）輸液的質(zhì)量要求：P203輸液劑特點(diǎn)應(yīng)用上：大量地經(jīng)血管直接注入人體。包裝上：容量大并在瓶口使用了橡膠塞。突出問題：熱原和澄明度。（三）輸液和小針劑的區(qū)別

P203表10-8水洗原輔料注射用水輸液成品輸液瓶膠塞酸堿處理原水清洗清潔劑處理配制過濾原水清洗純化水清洗灌裝放膜注射用水洗上膠塞軋鋁蓋滅菌貼簽質(zhì)檢純水煮沸乙醇浸泡純水清洗包裝注射用水洗隔離膜注射用水洗純水清洗二、輸液的制備（二）輸液的生產(chǎn)環(huán)境要求輸液車間的一般要求：配制：1萬級；濾過、灌封：100級；室溫：18~24℃；相對濕度：45%~65%；正壓≥4.9Pa（三）輸液容器和處理方法1.玻璃瓶2.塑料瓶（聚丙烯塑料瓶）3.塑料袋（非PVC軟袋）4.橡膠塞及隔離膜玻璃輸液瓶

質(zhì)量要求

常用規(guī)格100、250、500ml

處理新瓶—水洗和堿洗舊瓶—禁止使用硬質(zhì)中性玻璃；物理化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定；外觀無色透明；光滑無條紋；無氣泡、無毛口；瓶口圓整光滑玻璃瓶處理：堿洗法，酸洗法。只用新瓶。堿洗：水洗堿洗水洗注射用水洗濾過注射用水洗酸洗：水洗酸洗水洗注射用水洗濾過注射用水洗堿：2~3%NaHCO3，2.5%NaOH酸：清潔液（可浸泡1h或蕩洗一晚上）不同點(diǎn)：酸洗可浸泡或放置一定時間，堿洗不可以。

塑料瓶

質(zhì)量要求處理常水沖洗，再用注射用水洗無毒質(zhì)輕機(jī)械強(qiáng)度高耐熱、耐水、耐腐蝕化學(xué)穩(wěn)定性強(qiáng)可熱壓滅菌

塑料袋

質(zhì)量要求

處理洗滌方法同輸液瓶。

無毒質(zhì)輕、耐壓、不易破損耐熱性差透濕、透氣，影響藥液穩(wěn)定性塑料袋:水洗150ml濾過注射用水密緊袋口49.1kPa30’處理臨用放去水濾過注射用水蕩洗3次備用塑料容器：

優(yōu)點(diǎn)：易于成型質(zhì)輕不易破碎并具彈性缺點(diǎn)：不透明，透水透氣，容器內(nèi)外有物質(zhì)交換橡膠塞

質(zhì)量要求種類硅橡膠塞、丁腈橡膠、聚氯丁烯、聚異戊二烯橡膠塞等處理稀酸、堿洗，水洗，用注射用水煮沸30min，置于新鮮注射用水中備用或熱壓滅菌、干燥后密封備用。富于彈性及柔軟性耐溶不污染藥液化學(xué)穩(wěn)定性強(qiáng)可熱壓滅菌無毒、無溶血性橡膠塞：

組成：天然或合成橡膠及其混合物+各種附加劑處理：堿煮酸煮水煮

0.5%NaOH

15′△

水洗至中性

1%HCl沸30′

水洗至中性注射用水

沸30′臨用時用注射用水洗凈隔離膜：防止藥液與橡膠塞直接接觸，影響澄明度。種類：包括滌綸膜和聚丙烯薄膜處理：干刷，再逐張攤開，依質(zhì)量好壞分別處理。隨洗隨用防醇解或霉菌。（四）輸液的配制要求配制方法多用濃配法采用新鮮無熱原的注射用水；認(rèn)真清洗配制用容器、濾過裝置及輸送管道；用完后立即清洗干凈，定時滅菌濃配法與稀配法1.稀配法：用于原料藥品質(zhì)量好，配液量少時的生產(chǎn)≤20瓶。工藝：精密稱取原料藥+注射用水需要濃度調(diào)pH加活性炭處理30′脫炭精濾2.濃配法：大多數(shù)情況下使用，配成近飽和溶液工藝：藥物+部分溶劑△

溶解處理濾過注射用水至所需要濃度。處理：活性炭使用、吸附。目的：吸附藥液中熱原、色素及其他雜質(zhì)，兼有助濾劑。規(guī)格：針用標(biāo)準(zhǔn)（一級針用炭，767型）濃度：溶液量0.1~1%加熱時間：煮沸后20′~30′加入方法：多次吸附比單次吸附為好pH：偏酸性時較好，堿性下易膠溶、脫吸附脫炭溫度：煮沸后冷卻至45~50℃再行過濾除炭不適用：大分子藥物、溶解度小藥物盡可能不用或少用。（五）輸液的過濾：同安瓿劑。大量生產(chǎn)用加壓濾過裝置；粗濾、精濾各用什么濾器？活性炭去除：實(shí)驗(yàn)室——布氏漏斗+雙層濾紙

工廠——包綢布濾棒

加壓三級濾過裝置

板框式過濾器（或砂濾棒）垂熔玻璃濾器微孔濾膜（孔徑0.65μm或0.8μm）預(yù)濾或初濾精濾精濾（六）輸液的灌封：潔凈度100級或局部100級

藥液灌注加隔離膜塞橡膠塞軋鋁蓋藥廠多采用旋轉(zhuǎn)式灌封機(jī)、自動翻塞機(jī)、自動落蓋軋口機(jī)

（七）輸液的滅菌

從配制到滅菌不超過4h輸液瓶裝輸液：滅菌條件為116℃、68.6kPa（0.7kg/cm2）30min。塑料袋裝輸液：滅菌條件為109℃、45min三、輸液的質(zhì)量檢查

（一）可見異物與不溶性微粒檢查100ml以上靜脈滴注用注射液：澄明度符合規(guī)定后，再進(jìn)行不溶性微粒檢查（二）熱原與無菌檢查（三）含量、pH及滲透壓檢查（四）主要存在問題及解決方法四、輸液的包裝五、舉例（一）葡萄糖輸液（二）復(fù)方氯化鈉輸液（四）輸液存在的問題及解決方法

（一）可見異物與微粒的問題1.微粒危害2.微粒種類3.微粒來源4.預(yù)防（二）染菌根本辦法是盡量減少生產(chǎn)過程中的污染，同時還要嚴(yán)格滅菌，嚴(yán)密包裝。一旦發(fā)現(xiàn)不得使用，發(fā)藥中注意觀察（三）熱原反應(yīng)生產(chǎn)環(huán)節(jié)、使用過程兩方面控制處方葡萄糖注射液(glucoseinjection)注射用葡萄糖50g100g1%鹽酸適量適量

注射用水加至1000ml1000ml

制法按處方量將葡萄糖投入煮沸的注射用水內(nèi)，使成50～60%的濃溶液，加鹽酸適量，同時加濃溶液量的0.1%(g/ml)的活性炭，混勻，加熱煮沸約15分鐘，趁熱濾過脫炭。濾液加注射用水稀釋至所需量，測定pH及含量合格后，反復(fù)濾過至澄明即可灌裝封口，116℃30分鐘熱壓滅菌。

營養(yǎng)輸液

由于某種原因，患者一切所需營養(yǎng)完全由非胃腸途徑輸入體內(nèi)，這種療法稱為胃腸外的全營養(yǎng)液（totalparenteralnutrition），這種營養(yǎng)方法一般是將營養(yǎng)輸液通過靜脈給藥，所以又叫全靜脈營養(yǎng)。糖、脂肪、蛋白質(zhì)是人的三大營養(yǎng)成份，而營養(yǎng)輸液就是根據(jù)這種需要考慮的，主要有碳水化合物的輸液、靜脈注射脂肪乳劑、復(fù)方氨基酸輸液。（一）復(fù)方氨基酸輸液作用：提供合成蛋白質(zhì)及其他生物活性物（抗體、激素、酶）的氮源非供能之用。目前國內(nèi)設(shè)計(jì)出11氨基酸、18氨基酸、13、17、19、20氨基酸等等必需氨基酸，半必需氨基酸，非必需氨基酸。同時只有L型氨基酸才能被人體利用。（二）靜脈脂肪乳——濃縮的高能量腸外營養(yǎng)液

1升20%脂肪乳輸液相當(dāng)于10升5%葡萄糖注射液熱量制備關(guān)鍵：選用高純度原料，毒性低，乳化力強(qiáng)的乳化劑，合理組方嚴(yán)格制備技術(shù)，必要設(shè)備制劑：油粒乳糜

i.v.gtt.入血

一般脂肪口服入胃

膽汁等

乳化

酶

乳糜可向不能口服的病人提供大量能量補(bǔ)充病人體內(nèi)的必要的脂肪酸。原料：植物油（大豆油、麻油）乳化劑：蛋黃磷脂、大豆磷脂、普朗尼克F68、F88、F84，適用不同脂肪酸。維生素和微量元素：1.靜脈高能營養(yǎng)IVH供中心i.v.gtt.不作外周使用組成：高濃度氨基酸注射液、高濃度糖注射液2.完全胃腸外營養(yǎng)液TPN：中心i.v.gtt.組成：氨基酸注射液、糖、維生素、脂肪、電解質(zhì)、微量元素微量元素：制成單一元素Inj.臨用再挑合適加入TPN臨用前將有關(guān)組分混合使用，脂肪乳單獨(dú)給藥。膠體輸液（血漿代用液）包括多糖類：有右旋糖酐、CMC-Na、羧甲基淀粉鈉蛋白質(zhì)：明膠高分子物：PVP、果膠類碳氟代血漿（人造血漿）第五節(jié)注射用無菌粉末一、概論凡對熱比較敏感或在水中不穩(wěn)定的藥物，只能采用無菌操作法制成無菌粉針劑。分類：無菌粉末分裝：水溶液下不穩(wěn)定藥物無菌溶液冷凍干燥：對熱敏感藥物無法滅菌容器：廣口安瓿，玻璃小瓶注射用無菌粉末的生產(chǎn)必須在無菌室內(nèi)進(jìn)行，特別是一些關(guān)鍵工序，更應(yīng)嚴(yán)格要求，可采用層流潔凈裝置，保證無菌無塵。注射用無菌粉末的質(zhì)量要求與注射用水溶液基本一致。

二、注射用無菌粉末的質(zhì)量要求符合藥典標(biāo)準(zhǔn)1）粉末無異物（配成溶液后澄明）2）粉末細(xì)度或結(jié)晶度適宜（便于分裝）3）無菌、無熱原三、注射用無菌分裝產(chǎn)品(一)注射用無菌粉末物理化學(xué)性質(zhì)的測定為了制訂合理的生產(chǎn)工藝，首先對藥物的物理化學(xué)性質(zhì)進(jìn)行研究，主要測定物料的熱穩(wěn)定性，臨界相對濕度、粉末的晶形和粉末松密度(比容)。（二）生產(chǎn)工藝1.原材料準(zhǔn)備安瓿或小瓶及膠塞均按本章第三節(jié)和第四節(jié)所述方法處理，但均需進(jìn)行滅菌。無菌原料可用滅菌結(jié)晶法、噴霧干燥法制備，必要時需進(jìn)行粉碎，過篩等操作.2.無菌粉末的分裝分裝必須在高度潔凈的無菌室中按照無菌操作法進(jìn)行。用人工或機(jī)器分裝，分裝機(jī)宜有局部層流裝置。3.滅菌和異物檢查對于能耐熱的品種如青霉素，一般可按前述條件進(jìn)行補(bǔ)充滅菌，以確保安全。對于不耐熱的品種，必須嚴(yán)格無菌操作，產(chǎn)品不能滅菌。異物檢查一般在傳送帶上，用目檢視。4.印字包裝目前生產(chǎn)上均已實(shí)現(xiàn)機(jī)械化。此外，青霉素類分裝車間應(yīng)與其它車間嚴(yán)格分隔并專用.

二、無菌粉末直接分裝：藥物無菌操作法精制無菌

105℃6～8h

真空干燥無菌分裝封口等粉針空氣潔凈度100級；相對濕度<60%容器：橡膠塞、鋁蓋處理同輸液。生產(chǎn)工藝中幾個問題：1）吸潮：粉末結(jié)塊，重量↑（裝量不準(zhǔn)、部分藥物失效）關(guān)鍵：控制濕度使藥處在臨界相對濕度以下，橡膠塞、鋁蓋封口嚴(yán)密；燙蠟。2）裝量差異：容量法分裝時與粉末流動性有關(guān)3）染菌問題：四、注射用凍干無菌粉末的制備工藝?yán)鋬龈稍锸菍⑿枰稍锏乃幬锶芤侯A(yù)先凍結(jié)成固體，然后在低溫低壓條件下，從凍結(jié)狀態(tài)不經(jīng)過液態(tài)而直接升華除去水分的一種干燥方法。凡是對熱敏感在水溶液中不穩(wěn)定的藥物，可采用此法制備。冷凍干燥的優(yōu)點(diǎn)：①可避免藥品因高熱而分解變質(zhì)，如產(chǎn)品中的蛋白質(zhì)則不致變性；②所得產(chǎn)品質(zhì)地疏松，加水后迅速溶解恢復(fù)藥液原有的特性；③含水量低，一般在1～3%范圍內(nèi)，同時干燥在真空中進(jìn)行，故不易氧化，有利于產(chǎn)品長期貯存；④產(chǎn)品中的微粒物質(zhì)比用其它方法生產(chǎn)者少，因?yàn)槲廴緳C(jī)會相對減少；⑤產(chǎn)品劑量準(zhǔn)確，外觀優(yōu)良。(二)冷凍干燥制品的工藝

水溶液預(yù)先凍結(jié)升華除去水分高溫低壓干燥再干燥2冷凍干燥工藝過程

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