帕金森病治療指南

帕金森病治療指南第一頁，共三十二頁，2022年，8月28日國際上常用的多巴胺激動(dòng)劑藥物初始劑量（mg）常用劑量（mg/d）溴隱亭1.25bid-tid7.5-40培高利特0.05qd0.75-6Pramlpexde0.125tid0.75-3Ropinirol0.25tid9-24Cabergoline0.25qd0.5-5Lisuride0.2qd1-2第二頁，共三十二頁，2022年，8月28日激動(dòng)劑優(yōu)點(diǎn)直接作用于受體循環(huán)中的血漿氨基酸不與激動(dòng)劑競爭性吸收，及轉(zhuǎn)運(yùn)到腦內(nèi)。上市的激動(dòng)劑半衰期長，提供持續(xù)性刺激不進(jìn)行氧化代謝，不產(chǎn)生自由基第三頁，共三十二頁，2022年，8月28日溴隱亭第一個(gè)多巴胺激動(dòng)劑，是麥角衍生物作用于D2受體，對D1受體也有微弱作用臨床研究顯示，作為LD輔助用藥可以改善晚期PD患者運(yùn)動(dòng)功能障礙，減少異動(dòng)癥和運(yùn)動(dòng)波動(dòng)。第四頁，共三十二頁，2022年，8月28日溴隱亭另一項(xiàng)研究顯示，溴隱亭等藥治療在最初6個(gè)月內(nèi)療效與LD相當(dāng)，此后療效低于LD第五頁，共三十二頁，2022年，8月28日培高利特D1和D2受體激動(dòng)劑臨床研究顯示，單藥治療可以明顯改善臨床癥狀第六頁，共三十二頁，2022年，8月28日培高利特

可以減少并發(fā)癥的發(fā)生。一項(xiàng)研究顯示，運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥發(fā)生率：培高利特組治療一年后為6.1%，3年后為16.3%

LD組治療一年后為18.5%，3年后為32.9%第七頁，共三十二頁，2022年，8月28日培高利特可以降低異動(dòng)癥發(fā)生率治療3年后異動(dòng)癥發(fā)生率培高利特組8.2%LD組26%第八頁，共三十二頁，2022年，8月28日Ropinirole非麥角類D2和D3受體激動(dòng)劑臨床研究顯示，療效肯定，但略低于LD。在早期PD患者中療效與LD相當(dāng)50%的對Ropinirole單藥治療有滿意療效的PD患者療效可持續(xù)3年以上，30%可持續(xù)5年以上第九頁，共三十二頁，2022年，8月28日RopiniroleRopinirole起始治療者不管是否加用LD，異動(dòng)癥的發(fā)生率（20%）明顯低于LD（45%）起始治療者。單用Ropinirole者異動(dòng)癥的發(fā)生率（5%）明顯低于單用LD組（36%）第十頁，共三十二頁，2022年，8月28日Pramipexole非麥角類D2和D3受體激素一項(xiàng)對比研究（2年，雙盲隨機(jī)）

Pramipexole組最終平均劑量2.78mg/d

48%加用開放性LD劑量264mg/dLD組平均劑量509mg/d（36%加用開放性LD）試驗(yàn)終點(diǎn)時(shí)運(yùn)動(dòng)波動(dòng)發(fā)生率

Pramipexole組28%

LD組51%試驗(yàn)終點(diǎn)時(shí)異動(dòng)癥發(fā)生率

Pramipexole組10%

LD組31%第十一頁，共三十二頁，2022年，8月28日DR激動(dòng)劑減少并發(fā)癥的機(jī)制長效的激動(dòng)劑提供了持續(xù)的多巴胺能刺激長效的激動(dòng)劑如溴隱亭、ropinirole減少運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的發(fā)生率間歇給予短效激動(dòng)劑如quinpirole或CY208能迅速引起異動(dòng)癥與LD類似短效激動(dòng)劑持續(xù)給藥時(shí)運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥減少第十二頁，共三十二頁，2022年，8月28日DR激動(dòng)劑保護(hù)作用機(jī)制PET研究：88例早期PD患者分為培高利特組和LD組檢查時(shí)間：基線，一年，3年。結(jié)果顯示：治療3年后FDOPA的攝取率下降了：殼核15%，尾狀核11%。兩組無明顯差別，提示培高利特與LD相比并無特殊的保護(hù)作用。第十三頁，共三十二頁，2022年，8月28日DR激動(dòng)劑的神經(jīng)保護(hù)作用實(shí)驗(yàn)室證據(jù)與LD相比，溴隱亭和Ropinirole明顯降低MPTP處理的猴模型異動(dòng)癥的發(fā)生率和嚴(yán)重程度。激動(dòng)劑能保護(hù)培養(yǎng)的多巴胺能神經(jīng)元避免左旋多巴和6-OHDA的毒性作用Ropinirole能保護(hù)黑質(zhì)神經(jīng)元增加SOD轉(zhuǎn)基因鼠的存活率第十四頁，共三十二頁，2022年，8月28日DR激動(dòng)劑保護(hù)作用機(jī)理—假說減少了LD用量，使LD介導(dǎo)的氧化代謝產(chǎn)物減少到最小程度刺激D2自身受體，減少了多巴胺合成和代謝抗毒性作用和自由基清除作用提供了受體介導(dǎo)的抗凋亡作用恢復(fù)紋狀體多巴胺能能力，減少STN的谷氨酸的過度活動(dòng)及其興奮性毒性第十五頁，共三十二頁，2022年，8月28日DR激動(dòng)劑的副作用近期副作用----與LD相似惡心、嘔吐，直立性低血壓和精神癥狀，起始用藥時(shí)出現(xiàn)，數(shù)天至數(shù)周后逐漸消失。第十六頁，共三十二頁，2022年，8月28日近期副作用的處理胃腸道----嗎丁啉直立性低血壓----米多君，緩慢改變體位精神癥狀----抗精神病藥第十七頁，共三十二頁，2022年，8月28日DR激動(dòng)劑罕見的副作用紅斑性肢痛癥，肺和腹膜后纖維化，雷諾樣現(xiàn)象，主要見于麥角類激動(dòng)劑第十八頁，共三十二頁，2022年，8月28日DR激動(dòng)劑的副作用—睡眠發(fā)作近來在pramioexole和ropinirole治療的PD病人中出現(xiàn)不可控制的睡眠發(fā)作，沒有先兆，甚至出現(xiàn)在駕車中，現(xiàn)已證明所有激動(dòng)劑甚至LD均可誘發(fā)睡眠發(fā)作。第十九頁，共三十二頁，2022年，8月28日睡眠發(fā)作的機(jī)制尚不清楚，可能為PD患者睡眠障礙的一部分，與老齡、藥物的鎮(zhèn)靜作用等有關(guān)。第二十頁，共三十二頁，2022年，8月28日DR激動(dòng)劑用藥方法多數(shù)醫(yī)生選擇從小劑量開始逐漸確定到適宜劑量，以避免各種近期副作用。第二十一頁，共三十二頁，2022年，8月28日多巴胺激動(dòng)劑的優(yōu)缺點(diǎn)（1）優(yōu)點(diǎn)單劑治療或輔助LD治療均有抗PD療效減少了LD相關(guān)的運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的發(fā)生率不產(chǎn)生氧化代謝產(chǎn)物減少LD用量或不用LD可能的神經(jīng)保護(hù)作用第二十二頁，共三十二頁，2022年，8月28日多巴胺激動(dòng)劑的優(yōu)缺點(diǎn)（2）缺點(diǎn)神經(jīng)精神副作用（幻覺和精神失常）激動(dòng)劑特有的副作用--紅斑性肢痛癥等鎮(zhèn)靜作用不能完全防止LD相關(guān)的運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥不能改善PD的所有癥狀如：凍結(jié)、平衡障礙、植物神經(jīng)障礙、癡呆。不能阻止疾病進(jìn)展第二十三頁，共三十二頁，2022年，8月28日COMT-I的特點(diǎn)和藥動(dòng)學(xué)托卡朋恩托卡朋抑制COMT活性80-90%50-75增加LD清除半衰期50%50%增加LD曲線下面積75%75%LD峰濃度下降下降達(dá)LD峰濃度時(shí)間不變不變第二十四頁，共三十二頁，2022年，8月28日COMT-I的使用增加了LD平均血漿濃度，但降低了峰濃度水平，因此LD和COMTI合用產(chǎn)生了平穩(wěn)的血漿LD水平，與單用LD相比，大腦獲得更為持續(xù)的受體刺激。第二十五頁，共三十二頁，2022年，8月28日減少左旋多巴在外周的代謝合并使用脫羧酶抑制劑后-減少左旋多巴在外周代謝為多巴胺中樞外周BBBCOMTDDC左旋多巴單獨(dú)使用3-OMDLevodopaDopamineCOMTDDC3-OMDLevodopaDopamine左旋多巴/DDC抑制劑中樞外周BBBCOMTDDC3-OMDLevodopaDopamineCOMTDDC3-OMDLevodopaDopamine第二十六頁，共三十二頁，2022年，8月28日減少左旋多巴在外周的代謝(續(xù))左旋多巴/DDC抑制劑/COMT抑制劑中樞外周BBBCOMTDDC3-OMDLevodopaDopamineCOMTDDC3-OMDLevodopaDopamine中樞外周BBBCOMTDDC左旋多巴/DDC抑制劑3-OMDLevodopaDopamineCOMTDDC3-OMDLevodopaDopamine加入COMT抑制劑減少左旋多巴在外周代謝為3-OMD第二十七頁，共三十二頁，2022年，8月28日0500100015002000250030003500400045005000090180270360450540630720常規(guī)治療加入恩他卡朋(左旋多巴的劑量減少30%)時(shí)間(min)血漿中的左旋多巴(ng/ml)StocchiFetal.MovementDisorders2000;15(Suppl3):127.左旋多巴正常CDS的理念-持續(xù)性的多巴胺能刺激第二十八頁，共三十二頁，2022年，8月28日臨床研究—運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥患者中加用托卡朋“開”的時(shí)間增加了15-25%，“關(guān)”的時(shí)間減少了26-40%，一天開的時(shí)間增加了1.5小時(shí)。減少了LD用量約16%第二十九頁，共三十二頁，2022年，8月28日臨床研究—穩(wěn)定的病人中，加用托卡朋治療，降低了ADL和運(yùn)動(dòng)障礙積分，減少了LD用量。問題：是否在起始使用LD時(shí)就加用COMTI以獲得平