化療相關(guān)性嘔吐的分類、分級及急性嘔吐的處理原則

化療(huàliáo)相關(guān)性嘔吐的分類、分級及急性嘔吐的處理原則上海交通大學附屬第一人民(rénmín)醫(yī)院上海交通大學胰腺癌診治中心上海市胰腺疾病重點實驗室王理偉精品資料提高(tígāo)緩解率惡性腫瘤(èxìngzhǒngliú)治療目標延長生存期延長DFS根治提高生活質(zhì)量提高病人生活質(zhì)量在腫瘤治療中占據(jù)越來越重要的地位精品資料腫瘤(zhǒngliú)治療相關(guān)性嘔吐——伴隨腫瘤治療(zhìliáo)過程中發(fā)生的惡心嘔吐部分或完全性腸梗阻前庭功能障礙腦轉(zhuǎn)移電解質(zhì)紊亂:高鈣血癥,高血糖癥,低鈉血癥尿毒癥其他伴隨治療，如阿片類化療藥物（如長春新堿）導(dǎo)致胃肌輕癱精神生理學的因素，如焦慮導(dǎo)致嘔吐的因素：精品資料CINV（Chemotherapy-inducedNauseaandVomiting)化療相關(guān)性惡心嘔吐(ǒutù)RINV（Radiation-InducedNauseaandVomiting）放療相關(guān)性惡心嘔吐(ǒutù)導(dǎo)致(dǎozhì)嘔吐的因素：腫瘤治療相關(guān)性嘔吐——伴隨腫瘤治療過程中發(fā)生的惡心嘔吐精品資料腫瘤治療相關(guān)(xiāngguān)嘔吐

對病人生活質(zhì)量和抗腫瘤治療的影響輕微：不適感嚴重：脫水(tuōshuǐ)、電解質(zhì)紊亂、營養(yǎng)不良、胃腸道粘膜撕裂出血治療依從性降低治療貽誤中止有效治療精品資料CINV分類(fēnlèi)急性嘔吐化療后24h內(nèi)發(fā)生延遲性嘔吐化療后>24hor更長時間預(yù)期(yùqī)性嘔吐曾有CINV經(jīng)歷，化療前、中、后發(fā)生暴發(fā)性嘔吐預(yù)防處理后發(fā)生難治性嘔吐CINV預(yù)防、解救治療失敗精品資料*預(yù)期(yùqī)性嘔吐Anticipatory急性(jíxìng)嘔吐Acute

遲發(fā)性嘔吐

Delayed化療24hours具有中高度催吐反應(yīng)的化療引起的惡心嘔吐反應(yīng)至少持續(xù)3天爆發(fā)性嘔吐：即使進行了預(yù)防性止吐處理但仍出現(xiàn)的嘔吐，并需要進行“解救性治療”難治性嘔吐：CINV預(yù)防和解救措施失敗精品資料CINV相關(guān)(xiāngguān)神經(jīng)遞質(zhì)*Gamma-aminobutyricacid.DiemunschP,GrélotLDrugs2000;60:533–546.GrunbergSM,HeskethPJNEnglJMed1993;329:1790–1796.HornbyPJAmJPhysiolGastrointestLiverPhysiol2001;280:G1055–G1060.5-羥色胺乙酰膽堿組胺內(nèi)啡肽類多巴胺P物質(zhì)GABA*Emetic

Reflex精品資料嘔吐發(fā)生(fāshēng)的解剖學機制外周通路：迷走神經(jīng)傳入纖維、交感神經(jīng)節(jié)、舌咽神經(jīng)等催吐化學感受區(qū)(Chemoreceptortriggerzone，CTZ)：位于延髓第四腦室兩側(cè)，血腦屏障之外前庭機制高級皮層中樞的刺激嘔吐中樞（TC）：位于延髓網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的側(cè)面(cèmiàn)直接調(diào)節(jié),控制嘔吐的發(fā)生精品資料嘔吐(ǒutù)相關(guān)受體及其體內(nèi)分布5HT3受體 ——迷走神經(jīng)(shénjīng)傳入纖維、CTZ、孤束核神經(jīng)(shénjīng)激肽(neurokinin,NK)受體 ——胃腸道、CTZ、孤束核 (P物質(zhì)作用點位于中樞)多巴胺受體——胃腸道、CTZ、孤束核精品資料神經(jīng)遞質(zhì)與嘔吐(ǒutù)類型5HT 急性CINV,RINVP物質(zhì) 急性、延遲性CINV炎癥(yánzhèng)因子延遲性CINV多巴胺 急性CINV精品資料嘔吐發(fā)生(fāshēng)的病理生理學AdaptedfromJAMA2007;298(10):1196-1207ChemoreceptorTriggerZoneVomitingCenterCortexVestibularSystemPeripheralPathways迷走神經(jīng)(mízǒu-shéngjīng)Intracerebralprojections前庭神經(jīng)核MechanicaltretchGImucosalinjurychemotherapyMotionLabyrinthdisordersSensoryinputAnxiety、fearmemoryD25HT3NK15HT3Chemo-receptorsAChH1AChH15HT3Chemotherapy精品資料CINV發(fā)生的危險(wēixiǎn)因素化療藥物致吐性：高致吐性化療藥物病史：既往化療時發(fā)生(fāshēng)過嘔吐電解質(zhì)紊亂暈動病病史焦慮個人因素:年齡<50歲無乙醇攝入史孕期嘔吐史女性精品資料化療藥物(yàowù)的致吐風險HIGH高度致吐風險>90%MODERATE中度致吐風險30-90%LOW輕度致吐風險10-30%MINIMAL輕微致吐風險<10%蒽環(huán)類+環(huán)磷酰胺(AC/EC)環(huán)磷酰胺>1500mg/m2順鉑≥50mg/m2蒽環(huán)類環(huán)磷酰胺≤1500mg/m2異環(huán)磷酰胺順鉑<50mg/m2卡鉑奧沙利鉑>75mg/m2伊立替康紫杉醇多西他賽(iv&口服)白蛋白結(jié)合型紫杉醇吉西他濱5-Fu多柔比星脂質(zhì)體培美曲塞VP-16西妥昔單抗赫賽汀(曲妥珠單抗)貝伐單抗吉非替尼索拉非尼希羅達(卡培他濱)2004年意大利佩魯賈會議達成共識(ɡònɡshí)，先后被MASCC/NCCN/ASCO所采用精品資料HIGH(高度致吐風險,levels4-5)MODERATE(中度致吐風險,levels3)AC方案(蒽環(huán)類+環(huán)磷酰胺)順鉑≥50mg/m2環(huán)磷酰胺>1500mg/m2卡莫司汀>250mg/m2六甲蜜胺氮烯咪胺氮芥丙卡巴肼(口服)鏈脲霉素順鉑<50mg/m2卡鉑奧沙利鉑>75mg/m2伊立替康長春瑞濱(口服)阿霉素表阿霉素環(huán)磷酰胺≤1500mg/m2環(huán)磷酰胺(口服)異環(huán)磷酰胺白消安>4mg/d阿糖胞苷>1g/m2阿扎胞苷白介素-2>12-15萬U/m2三氧化二砷苯達莫司汀柔紅霉素洛莫司汀卡莫司汀≤250mg/m2Vp-16(口服)伊達比星伊馬替尼(口服)放線菌素D美法侖>50mg/m2甲氨蝶呤250-1000mg/m2替莫唑胺(口服)氨磷汀>300mg/m2精品資料LOW(輕度致吐風險,levels2)MINIMAL(輕微致吐風險,levels1)紫杉醇多西他賽(iv&口服)吉西他濱卡培他濱培美曲塞CPT-11VP-165-Fu阿糖胞苷(低劑量)100-200mg/m2甲氨蝶呤50-250mg/m2絲裂霉素氨磷汀≤300mg/m2多柔比星脂質(zhì)體貝沙羅汀米托蒽醌尼羅替尼紫杉醇-白蛋白納米粒VorinostatIxabepilone西妥昔單抗曲妥珠單抗利妥昔單抗吉妥珠單抗阿侖珠單抗貝伐單抗吉非替尼索拉非尼舒尼替尼拉帕替尼達沙替尼厄洛替尼長春堿長春新堿長春瑞濱美法侖(口服低劑量)甲氨蝶呤≤50mg/m2羥基脲(口服)博來霉素α-干擾素奈拉濱氟達拉濱克拉屈濱地西他濱來那度胺噴司他丁PanitumumabTemsirolimus沙立度胺硫鳥嘌呤(口服)戊柔比星白消安苯丁酸氮芥(口服)地尼白介素2右丙亞胺門冬酰胺酶硼替佐米精品資料化療藥物聯(lián)合用藥(yònɡyào)致吐風險單個化療藥物致吐風險聯(lián)合致吐風險2+232+2+233+243+2+243+3+35精品資料*不良事件（CTCAEv4.0）1級2級3級4級5級惡心食欲降低，不伴進食習慣改變。經(jīng)口進食減少，但無明顯體重下降，無脫水或營養(yǎng)不良。經(jīng)口攝入能量或水分不足；需鼻飼、靜脈營養(yǎng)或住院治療。--嘔吐24小時內(nèi)發(fā)生1~2（至少間隔5分鐘）。24小時內(nèi)發(fā)生3~5次（至少間隔5分鐘）。24小時內(nèi)發(fā)生6次或以上（至少間隔5分鐘），鼻飼、靜脈營養(yǎng)或住院。危及生命，需要緊急處理。死亡惡心(ěxīn)嘔吐的毒性分級（NCI-CTC）源自美國國家癌癥研究所通用(tōngyòng)不良事件術(shù)語標準4.0版本（CTCAEv4.0）。精品資料止吐藥物的發(fā)展(fāzhǎn)歷史從20世紀50年代的無知60-70年代的束手無策（魯米那）80年代初多巴胺受體拮抗劑（胃復(fù)安）80年代后期及90年代陸續(xù)出現(xiàn)5－HT3受體拮抗劑21世紀NK-1神經(jīng)受體拮抗劑和新一代5-HT3受體拮抗劑精品資料止吐藥物分類(fēnlèi)5-羥色胺拮抗劑（恩丹西酮等、帕洛諾司瓊）NK1R拮抗劑（阿瑞吡坦）多巴胺拮抗劑吩噻嗪類(異丙嗪、氯丙嗪等)苯丁酮類(氟哌啶醇)甲氧氯普胺（胃復(fù)安）皮質(zhì)激素苯二氮卓類(勞拉西泮)：皮質(zhì)機制大麻(dàmá)酚類(屈大麻(dàmá)酚,大麻(dàmá)隆)抗阻胺藥：止吐和對抗多巴胺受體拮抗劑的張力障礙作用草藥：姜、薄荷精品資料皮質(zhì)激素的止吐作用(zuòyòng)機制不詳(bùxiáng)中樞：可能通過影響腦內(nèi)前列腺素的活動、調(diào)節(jié)血腦屏障、抑制皮質(zhì)向嘔吐中樞發(fā)放沖動外周：通過其抗炎作用抑制腸道釋放5-羥色胺或干擾胃腸道5-HT3受體的功能精品資料5-HT3RA的分類(fēnlèi)第一代Ondansetron（樞復(fù)寧）-1984年開發(fā)，1991年批準上市Tropisetron-歐洲Granisetron-1988年開發(fā)，1991及1994年分別在英國(yīnɡɡuó)及美國被批準上市Dolasetron-1997年批準上市Ramosetron-日本及東亞地區(qū)第二代Palonosetron-2003年精品資料常用(chánɡyònɡ)5-HT3R拮抗劑的特點消除半衰期與5-HT3R親和力pKi（-㏒[Ki]）用法分類恩丹西酮3－4h8.398mg，3次/日第一代多拉司瓊7.3h7.610mg/日第一代托烷司瓊8h/5mg/日第一代格拉司瓊9h8.913mg/日第一代雷莫司瓊6h/0.3mg/日第一代帕洛諾司瓊40h10.450.25mg第二代精品資料CINV治療(zhìliáo)策略的發(fā)展Monotherapy(a5-HT3RA)DualTherapy

(plusdexamethasone)TripleTherapy

(plusdexamethasone

andNK1

receptorantagonist)more精品資料嘔吐(ǒutù)控制的原則目標：預(yù)防惡心嘔吐的發(fā)生中高度催吐風險化療藥物引起惡心嘔吐至少持續(xù)4天。需要采取措施使患者度過整個危險期口服和靜脈給予止吐藥物療效(liáoxiào)相當放化療前用藥考慮止吐藥的毒性選擇止吐藥物應(yīng)考慮抗腫瘤治療的催吐性、既往止吐的體驗、患者的因素精品資料CINV處理(chǔlǐ)步驟評估—化療方案(fāngàn)致吐風險評估—患者個體因素評估—病史評估預(yù)防方案(fāngàn)選擇解救措施精品資料總原則是給予不同類型止吐藥非口服給藥多種藥物聯(lián)合（作用(zuòyòng)不同途徑）按時給藥足量補液，及