從指南評(píng)價(jià)氯沙坦心衰治療地位

從指南評(píng)價(jià)氯沙坦在心衰治療地位ARB類(lèi)藥物的適用人群不斷擴(kuò)大2型糖尿病糖尿病性微量白蛋白尿蛋白尿左室肥厚ACE誘發(fā)的咳嗽JHypertens2007;25:1105-87.ESC/ESH指南2007ESC/ESH指南代謝綜合征糖尿病腎病蛋白尿/微量白蛋白尿左室肥厚ACE誘發(fā)的咳嗽房顫心衰陳舊性心梗ARB強(qiáng)制適應(yīng)證2010臺(tái)灣高血壓指南

一線治療推薦噻嗪類(lèi)利尿劑β受體阻滯劑ＡＣＥＩＡＲＢ鈣拮抗劑高血壓初始治療/維持治療一線治療五大類(lèi)推薦藥物

指南推薦首選以A為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療除了心力衰竭患者或冠心病患者推薦應(yīng)用β受體阻滯劑外，一般推薦的三藥聯(lián)合方案為Ａ＋Ｃ＋Ｄ。從病理生理學(xué)角度考慮，Ａ（ＡＣＥＩ或ＡＲＢ）＋Ｃ（鈣拮抗劑）或Ｄ（噻嗪類(lèi)利尿劑）的組合是聯(lián)合治療的首選。這參考了英國(guó)高血壓協(xié)會(huì)提出的規(guī)則A+C或D是二藥聯(lián)合治療

首選A+C或D是三聯(lián)合治療的

基礎(chǔ)以A為基礎(chǔ)對(duì)于合并靶器官損害的患者

指南推薦首選以A為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療

.以A為基礎(chǔ)2010臺(tái)灣心臟病學(xué)會(huì)高血壓管理指南對(duì)于合并臨床事件的患者

指南推薦首選以A為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療以A為基礎(chǔ)5月15日正式發(fā)布2010版《中國(guó)高血壓防治指南》常用降壓藥的適應(yīng)證8適應(yīng)證CCBACEIARBDβ-Blocker左心室肥厚＋＋＋±﹣腎功能不全±＋＋＋*﹣頸動(dòng)脈增厚＋±±﹣﹣心絞痛＋++﹣＋心肌梗死后﹣#＋+＋**＋心力衰竭﹣＋＋＋＋慢性腦血管?。捞悄虿　溃扩佇姆款潉?dòng)預(yù)防﹣﹣＋﹣＋蛋白尿/微蛋白尿﹣＋＋﹣﹣老年人＋＋＋＋﹣血脂異?！溃?-優(yōu)先推薦一般推薦不常規(guī)推薦D-CCB+ARB利尿劑+β阻滯劑ACEI+β阻滯劑D-CCB+ACEIα阻滯劑+β阻滯劑ARB+β阻滯劑ARB+噻嗪類(lèi)利尿劑D-CCB+保鉀利尿劑ACEI+ARBACEI+噻嗪類(lèi)利尿劑噻嗪類(lèi)利尿劑+保鉀利尿劑中樞作用藥+β阻滯劑D-CCB+噻嗪類(lèi)利尿劑D-CCB+β阻滯劑注：D-CCB：二氫吡啶類(lèi)CCB；ACEI：血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑；ARB：血管緊張素受體拮抗劑2010中國(guó)高血壓指南

聯(lián)合治療方案推薦參考2011.5.15北京公布中國(guó)高血壓防治指南2010年修訂版ARB靶器官保護(hù)循證證據(jù)豐富高血壓LIFE（氯沙坦）SCOPEVALUEOSCAR血管性疾病ONTARGETTRANSCENDCASE-JHIJ-CREATEJIKEIKYOTONAGOYA心梗OPTIMAAL(氯沙坦）VALIANT心衰ELITEII（氯沙坦）HEEAL（氯沙坦）Val-HeftCHARMI-PRESERVE糖尿病前期NAVIGATOR糖尿病腎病RENAAL（氯沙坦）IDNT房顫ACTIVE-ILIFE（氯沙坦）糖尿病ROADMAP

ARB的適用人群均新增了穩(wěn)定性冠心病2005年2010年左室肥厚糖尿病腎病蛋白尿/微量白蛋白尿ACEI引起的咳嗽

穩(wěn)定性冠心病心力衰竭左室肥厚心房顫動(dòng)預(yù)防ARBARB獲得穩(wěn)定性冠心病適用人群的基石：

循證醫(yī)學(xué)證據(jù)ARB：冠心病(心梗后)ONTARGETJIKEIHeartVALIANTVal-HeFTCHARMLIFE（氯沙坦）OPTIMAAL（氯沙坦）ELITEII（氯沙坦）HEAAL（氯沙坦）循證證據(jù)的積累，使ARB得到更廣泛的推薦

治療慢性心力衰竭的ARB制劑、劑量藥物*起始劑量推薦劑量坎地沙坦4～8mg/d32mg/d纈沙坦20～40mg/d160mgbid氯沙坦25～50mg/d50～100mg/d厄貝沙坦150mg/d300mg/d替米沙坦40mg/d80mg/d奧美沙坦10～20mg/d20～40mg/d*所列藥物中坎地沙坦和纈沙坦已有一些臨床試驗(yàn)證實(shí)，對(duì)降低CHF患者死亡率、病殘率有益

慢性心力衰竭診斷治療指南中華心血管病雜志，2007；35（12）：1076-1095氯沙坦心衰研究回顧

ELITE1:EvaluationofLosartanintheElderlyStudy

氯沙坦老年人評(píng)估研究-1

目的和設(shè)計(jì)：目的評(píng)估科素亞治療老年心衰患者的安全性和療效是否優(yōu)于ACEI設(shè)計(jì)前瞻性、多國(guó)家、多中心、雙盲、隨機(jī)、平行組、卡托普利對(duì)照研究主要終點(diǎn)耐受性評(píng)估（治療期間血清肌酐持續(xù)升高≥26.5umol/L)次要終點(diǎn)死亡和心衰住院的復(fù)合終點(diǎn)患者722例ACEI初始NYHAII-IV級(jí)、EF≤0.40的65歲及以上的心衰患者研究時(shí)間48周治療方案氯沙坦50mgqd

vs

卡托普利50mgtid（標(biāo)準(zhǔn)劑量為25mgtid）ELITE1：主要結(jié)果及意義主要結(jié)果：1所有原因死亡率降低46%（P=0.035）

2死亡或心衰住院的復(fù)合終點(diǎn)危險(xiǎn)降低32%（P=0.075）

3兩組的血清肌酐持續(xù)升高比例相似

4氯沙坦組因不良反應(yīng)退出率明顯低于卡托普利組（12.2%vs20.8%,P=0.002)。

意義：

氯沙坦老年心衰患者死亡率明顯低于卡托普利組，且氯沙坦治療的耐受性?xún)?yōu)于卡托普利。

ELITEII:TheLosartanHeartFailureSurvivalStudy氯沙坦心衰生存率研究-II目的和設(shè)計(jì)：目的進(jìn)一步驗(yàn)證科素亞治療老年心衰患者的生存率和耐受性是否優(yōu)于ACEI設(shè)計(jì)前瞻性、多國(guó)家、多中心、雙盲、隨機(jī)、平行組、卡托普利對(duì)照研究主要終點(diǎn)所有原因死亡率次要終點(diǎn)猝死和復(fù)蘇的心源性死亡的復(fù)合終點(diǎn)，耐受性患者3152例ACEI初始NYHAII-IV級(jí)、EF≤0.40的65歲及以上的心衰患者研究時(shí)間18個(gè)月治療方案氯沙坦50mgqd

vs

卡托普利50mgtid（標(biāo)準(zhǔn)劑量為25mgtid）ELITEII：主要結(jié)果及意義主要結(jié)果：1氯沙坦組和卡托普利組的所有原因死亡率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（11.7%vs104%，P=0.16）

2猝死和復(fù)蘇的心源性死亡的復(fù)合終點(diǎn)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差壓（9.0%vs7.3%，P=0.08）

3氯沙坦組因不良反應(yīng)退出率明顯低于卡托普利組（9.7%vs14.7%,P＜0.001)。

意義：氯沙坦改善老年心衰患者的生存率與卡托普利相似，耐受性更好，是ACEI不耐受的患者的良好選擇。ARBs

心衰臨床研究Val-HeFTCHARM-AlternativeVALIANTELITE-2纈沙坦320mgPlaceboCandesartan32mgPlaceboCaptopril150mgLosartan50mgCaptopril150mgSurvivalEvent-freeSurvivalCVDeathorHFHospMortalityPfeffer

etal.NEJM2003PittBetal:Lancet2000Grangeretal:Lancet2003Cohnetal:NEJM2001Valsartan320mg0.31.00023mos42mos27mos36mos

HEAAL:HYPOTHESIS增加

ARB劑量與改善心衰終點(diǎn)相關(guān)

POPULATION:臨床發(fā)現(xiàn)的心衰病人,低LVEF并且ACEI不耐受比較低劑量和高劑量氯沙坦治療心衰和左室射血分?jǐn)?shù)下降的ACEI不耐受的病人

發(fā)病率和死亡率的研究

HEAAL*Study

美國(guó)AHA年會(huì)最新公布2009-11-17MarvinA.Konstam,JamesD.Neaton,KennethDickstein,HelmutDrexler,MichelKomajda,FelipeA.Martinez,

GunterA.J.Riegger,

RonaldD.Smith,WilliamMalbecq,Soneil

Guptha,PhilipA.Poole-WilsonfortheHEAALinvestigators*HeartfailureEndpointevaluationwiththeAngiotensinIIAntagonistLosartanLancet2009;374:1840–48

Belgium

-F.Charlier,P.H.Henry,J.Vanhaecke,W.VanMieghem

Brazil-G.Feitosa

Soares,S.Rassi

Chile-F.Lanas,A.I.PuelmaParedes

China

-N.S.Cai,J.Z.Chen,Y.Chen,W.H.Fan,J.Guo,D.Hu,D.Huang,J.Huang,Y.Ke,Y.Li,Y.Liao,G.Lu,H.Ma,L.Wang,M.Wei,S.Wu,X.Zheng,S.Zhou,Y.Zhang,W.Zhu,

Colombia

-M.Garcia,C.J.Jaramillo,M.A.Urina,S.Velez.

Croatia

-M.Padovan,D.Plavljanic,D.Pocanic,A.Smalcelj

Egypt-O.S.Awwad,M.A.Taher,A.M.Zaki,

France(Coordinating

Investigator:M.Komajda)–

J-PBassand,

N.Benazza,K.Bouchlaghem,A.Boudhane,Z.Chati,D.Coisne,F.DelahayeT.,Denolle,T.Drawin,J-J.Dujardin,F.Funck

,,P.Gibelin,L.Hittinger,E.,Khaldi,M.Komajda,J-M.Mallion,M.Martelet,J-N.Trochu

Germany-V.Adelberger,J.Adler,C.Albrecht,A.Al-Zoebi,M.Baar,G.Bohm,D.Boscher,H.Bouzo,A.Brattstr?m,M.Deissner,R.Dichmann,K.Droese,M.Dursch,H-HEbert,E.Erdmann,H.M.Frick,J.Gadow,J.Gartner,M.Guha,H.Gunther,N.Hassler,G.Haustein,S.Heinemann,G-UHeinz,R.Henke,A.Himpel-Bonninghoff,H.HohenseeT.Horacek,N.Jahnke,P.Kindermann,C.Klein,H.Klepzig,I.Kordish,H-GKrezdorn,R.Lange,M.Leicht,S.Mobius-Winkler,M.Oelker,U.Overhoff,B.Pieske,N.Proskynitopolous,A.J.Rouwen,H.Sachs,T.Schafer,U.Schax,E.Schmidt,E.M.,Schmidt-Rauch,A.Schreckenberg,H.Y.Sohn,S.G.Spitzer,H.D.Stahl,C.Steffens,R.Stohring,A.Tammen,S.Troger,W.Turk,M.Unverdorben,J.Walter,M.Weissbrodt,G.Weppner,J.Wunderlich

Greece-I.Nanas,D.Kremastinos,S.Adamopoulos,A.Manolis,E.Adamopoulou

HongKong-C.M.Yu,H.F.TseItaly

-G.Ambrosio,A.Branzi,C.Brunelli,G.D'Angelo,L.Deicas,L.DiCioccio,R.Ferrari,Grieco,V.Grassi,V.Inserra,F.Purrello,G.Lembo,R.Pedrinelli,L.Tavazzi,B.Trimarco,P.Terrosu,M.Volpe,S.M.ZuccaroKorea-E-SJeon,J-JKimLebanon-A.Abchee,R.Kassab,A.RebeizMalaysia-D.S.P.Chew,,K.H.Sim,Z.YusofMexico

-M.Marquez,E.MeaneyMorocco-M.Benomar,J-E.Srairi,R.ELAkil,L.BoucharaNetherlands

-B.J.vandenBerg,P.H.vanderBurgh,P.A.R.DeMilliano,R.M.M.Gevers,E.J.A.M.Gobel,G.C.M.Linssen,J.A.Kragten,R.F.Veldkamp,D.J.vanVeldhuisen,L.J.vanWoerkens

Norway-E.Aaser,K.Dickstein,L.Gullestad,K.Hofs?y,T.Hole,J.E.Otterstad,A.Skogsholm,A.Westheim

Peru

-M.E.HornaNoriega,F.Medina,J.J.LemaOsores,L.SeguraPhilippines-M.T.Abola,A.M.Dans,D.Morales,E.Ramos,G.Rogelio,R.Sy.Poland-J.Adamus,L.Kubik,J.Bakun,Z.Gaciong,S.Kocon,A.Rynkiewicz,K.Sokolowski,D.WojciechowskiRussianFederation-G.P.Aroutiounov,V.Y.Mareyev,B.A.SidorenkoSingapore-B.W.K.Kwok.Slovenia

(CoordinatingInvestigator:I.Keber)-I.Keber,,N.RuzicMedvescek,F.SkrablMocnik.SouthAfrica-A.F.Doubell,E.Lloyd,J.D.Marx,D.P.NaidooSpain

-L.A.AlonsoPulpon,M.P.Anguita-Sanchez,F.ArnalichFernandez,V.Barrios-Alonso,J.R.BerrazuetaFernandez,V.Bertomeu-Martinez,E.DeTeresaGalvan,A.EspolitasSantos,I.Ferreira-Montero,A.delRioLigorit,E.Galve-Basilio,M.A.Gomez-Sanchez,J.R.Gonzalez-Juanatey,C.MartinLuengo,A.Melero-Pita,R.Munoz-Aguilera,V.RamosPoyedo,M.A.Rodriguez-Garcia,M.E.RoigMinguell,L.Sainz-Cusi,B.SevillaToral,A.SalvadorSanz,M.ValdesChavarri,V.ValleTudelaTaiwan-C-HChen,H-TChou,J-YC.Hou,C-PLiu,

D.WuTurkey-N.Caglar,S.Kes,N.Koylan,O.KozanUnitedKingdom-M.Brack,C.Brookes,D.Bruce,J.Davies,F.Dunn,D.P.Dutka,N.Gough,P.Groves,I.Haq,H.H.Kadr,P.J.Keeling,C.Kyle,G.W.Lloyd,R.J.MacFadyen,J.McLay,A.Mehrzad,D.L.Murdoch,M.Petrie,S.G.Ray,B.Saeed,S.Saltissi,R.Senior,I.B.Squire,C.Travill,J.Walsh,I.Wiles,J.Tilley,

I.Wilson,A.WijnbergHEAALInvestigators(30countries,255sites)入選標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)InclusionNYHAII-IVHeartFailureLVEF≤40%IntolerancetoACEIExclusionKnownintolerancetoARBsSystolicBP<90mmHgMyocarditis,pericarditis,orstenotic

valvulardiseaseMI,unstableangina,PTCA,orCABGwithinprior12wksCVAorTIAwithinprior12weeksKonstamMAetal,Lancet2009;374:1840–48

試驗(yàn)設(shè)計(jì)和樣本量ScreenOpenTitrationFollow-up50mgqd+P2weeksRandomization50mgqd100mgqd50mgqd+P1week1week(1week)150mgqdLosartan12.5mg-25mgqdPrimaryendpoint:死亡或因心衰發(fā)生的住院1710patientswithprimaryendpointeventsprovided95%powerforHR=0.837forsuperioritywith2-sided=0.043150mggroup50mggroupKonstamMAetal,Lancet2009;374:1840–48

病人入組分布N=1913Analyzed889experiencedprimaryendpoint54primaryendpointstatusunknown;62vitalstatusunknownatclosingdate6excludedfordataquality1919Randomizedtolosartan50mg3846Randomized1927Randomizedtolosartan150mg6excludedfordataqualityN=1921Analyzed828experiencedprimaryendpoint41primaryendpointstatusunknown;48vitalstatusunknown

atclosingdateKonstamMAetal,Lancet2009;374:1840–48

基線數(shù)據(jù)Losartan150mg(N=1921)Losartan50mg(N=1913)平均年齡

(years)64.464.1男性比率(%male)69.770.7房顫

(%)27.928.0缺血性心臟病(%)63.664.6高血壓(%)59.859.7糖尿病

(%)31.031.6NYHAClass(%II/III/IV)69/30/170/30/1Ejectionfraction,mean(%)31.631.6Serumcreatinine(mg/dL)1.21.1ARB(atscreening)(%)77.276.2Beta-blocker(%)72.371.9Diuretics(%)76.975.6AldosteroneAntagonists(%)37.9

38.4

KonstamMAetal,Lancet2009;374:1840–48

病人隨訪和劑量Losartan

150mgLosartan

50mg平均隨訪時(shí)間

(yrs)*4.74.7脫落率(%)28.327.3因不良事件脫落率(%)7.77.0平均劑量

(mg/day)**128.945.6*Followup=timefromrandomizationtostudyendorprimaryendpoint**IncludingtimeoffdrugKonstamMAetal,Lancet2009;374:1840–48

PrimaryEndpoint：

死亡或因心衰發(fā)生的住院%ofPatientswithFirstEventHR0.90(0.82,0.99)P=0.027Years

1422127711266441684149313441205711KonstamMAetal,Lancet2009;374:1840–48

初始和主要次級(jí)終點(diǎn)及組成Losartan

150mgLosartan50mgHazardRatio(95%CI)

P-valueNo.Rate*No.Rate*死亡或心衰住院828 11.1889 12.4

0.027死亡或心血管住院1037 15.61085