常見(jiàn)信號(hào)通路(共92張PPT)

常見(jiàn)信號(hào)通路優(yōu)選常見(jiàn)信號(hào)通路MAPK信號(hào)通路

絲裂原活化蛋白激酶

MAPK信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)StimulusGrowthfactors,Mitogen,GPCRp38MAPKStress,GPCR,Inflammatorycytokines,GrowthfactorsStress,Growthfactors,Mitogen,GPCRMEKK1,4,MLK3,ASK1MEKK2,3,Tpl2MLK3,TAK,DLKRaf,Mos,Tpl2MKK3/6MEK1/2MKK4/7MEK5ERK1/2MAPKKKGrowth,Differentiation,DevelopmentInflammation,Apoptosis,Growth,DifferentiationGrowth,Differentiation,DevelopmentERK5/BMK1JNK1,2,3MAPKKMAPKBiologicalresponsesWnt信號(hào)通路與人類(lèi)疾病富含Cys的調(diào)節(jié)域抑制素（inhibit）/活化素（activin）家族如促甲狀腺素釋放激素與膜受體結(jié)合后，通過(guò)Ca2+磷脂依賴(lài)性蛋白激酶系統(tǒng)激活PKC，同時(shí)Ca2+濃度增高會(huì)激活腺苷酸環(huán)化酶，生成cAMP，進(jìn)而激活PKA其中smad-1、smad-5和smad-8結(jié)構(gòu)相似，是BMP受體的底物，轉(zhuǎn)導(dǎo)脊椎動(dòng)物BMP信號(hào)；MEKK1,4,MLK3,ASK1Growth,Differentiation,DevelopmentTGF受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路MAPK激酶激酶(MKKK,MAP3K) 20種☆而在NF-κB非經(jīng)典信號(hào)通路中，則是通過(guò)P100到P52的加工處理，使信號(hào)通路激活。MEK3和MEK6是細(xì)胞中p38激活的主要激酶。JNK的磷酸酶:MKP1,MKP5一、MAPK信號(hào)通路的成員—ERK1/2結(jié)合位點(diǎn)(D域)JNK的磷酸酶:MKP1,MKP5PiulRabbani,MayumiIto絲裂原活化蛋白激酶（MAPK)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路

Ser/Thr蛋白激酶

受細(xì)胞外刺激而激活

通路組成—三級(jí)激酶模式

在所有真核細(xì)胞中高度保守

調(diào)節(jié)多種重要的細(xì)胞生理/病理過(guò)程MAPK是信號(hào)從細(xì)胞表面→核內(nèi)的重要傳遞者。哺乳動(dòng)物細(xì)胞中:MAPK激酶激酶(MKKK,MAP3K) 20種

MAPK激酶(MKK,MAP2K) 7種MAPK 12種一、MAPK信號(hào)通路的成員MAPK其他名稱(chēng)與ERK2的同源性%同一亞族成員序列相似性%ERK1p44MAPK88ERK2p42MAPK100ERK3αp62ratERK343100ERK3βhumanERK34274JNK1SAPKγ4087JNK2SAPKα41100JNK3SAPKβ4088哺乳動(dòng)物MAPKMAPK其他名稱(chēng)與ERK2的同源性%同一亞族成員序列相似性%p38αp38CSBP50100p38βp38-24775p38γERK6SAPK34462p38δSAPK44264ERK5BMK151ERK741哺乳動(dòng)物MAPKMKK(MAP2K):MEK(MAPK/ERKkinase)MEK4MEK6MEK3MEK7MEK5MEK2MEK1MKKMKKK（MAP3K):Raf亞家族:A-Raf,B-Raf,Raf1MEKK亞家族：MEKK1-4ASK1,Tpl2亞家族MST，SPRK，MUK，TAK1，MOS等MAPK信號(hào)通路作用模式ERK：ExtracellularsignalregulatedproteinkinaseERK的MAPK有5種(1~5)，它們分屬于不同的亞族；ERK1和ERK2(ERK1/2)研究得最為透徹，為細(xì)胞內(nèi)主要的MAPK；（一）ERK通路Raf:是該通路中的重要的MKKK亞型:有3種—A-Raf、B-Raf、Raf1組成: C-末端的激酶域

富含Cys的調(diào)節(jié)域

含Ras結(jié)合位點(diǎn)的調(diào)節(jié)域1、ERK1/2通路中MKKK

表達(dá): Raf1在體內(nèi)廣泛表達(dá)

而A-Raf和B-Raf表達(dá)方式嚴(yán)格

如B-Raf主要在神經(jīng)組織中表達(dá)

ERK1/ERK2通路的上游的MKKK還包括Mos、Tpl2、MEKK1、MEKK2和MEKK3MEK1和MEK2是該通路主要的MKK為雙特異性蛋白激酶；通過(guò)兩個(gè)殘基的磷酸化而被激活(Ser或Thr)；突變可引起其活性增加(不同于MAPK)；特異性較高，僅磷酸化少數(shù)底物。2、ERK1/2通路中MKK(MEK)MEK1和MEK2含3個(gè)非酶活性結(jié)構(gòu)域—ERK1/2結(jié)合位點(diǎn)(D域)

富含Pro結(jié)構(gòu)域

核輸出序列(NES)MEK1富含Pro域NESD域激酶域MEK1和MEK2的上游調(diào)節(jié)因子—Raf、RTK、非RTK、GPCR在具有致瘤性的Ras轉(zhuǎn)化細(xì)胞：Ras→Raf1→MEK1→ERK1/2在心肌細(xì)胞：A-Raf→MEK1→ERK1/2在PC12細(xì)胞：B-Raf→MEK1→ERK1/2底物的保守性磷酸化位點(diǎn)模體為Pro-Leu-Ser/Thr-Pro底物蛋白—超過(guò)150種

轉(zhuǎn)錄因子:Elk-1,Ets-1,Sap1a,c-Myc等

胞質(zhì)蛋白:p90S6K、cPLA2

、EGF受體

細(xì)胞骨架:MAP1、2、4、Tau3、ERK1/2蛋白激酶的作用底物刺激細(xì)胞增殖抑制細(xì)胞生長(zhǎng)、分化細(xì)胞周期調(diào)控調(diào)控微管組織中心（MTOC）紡錘體的組裝促進(jìn)細(xì)胞存活4、ERK1/2通路的生物學(xué)功能1991年鑒定出的新的MAPKJNK:c-JunN-terminalkinase鼠的同源物則被命名為Stressactivatedproteinkinase(SAPK)。多種應(yīng)激刺激，包括:細(xì)胞因子與生長(zhǎng)因子撤離、干擾DNA和蛋白合成的試劑、UV輻射、熱休克、反應(yīng)活性氧(ROS)、高滲透壓等都可以促進(jìn)其活性增加。（二）JNK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路是已知的應(yīng)答最多樣刺激的細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑之一JNK通過(guò)Thr-Pro-Tyr模體的磷酸化被激活（二）JNK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路人的JNK由3個(gè)基因(jnk1,jnk2和

jnk3)編碼；JNK1和JNK2廣泛地在多種組織表達(dá)，而JNK3主要在腦、心臟與睪丸組織中表達(dá)

JNK家族成員間的同源性超過(guò)80%；

3個(gè)基因轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物的選擇性剪接產(chǎn)生10個(gè)JNK亞型(46kDa,55kDa)；同一基因編碼的46kDa和55kDa亞型無(wú)明顯的功能差異

。JNK:MKK(MAP2Ks)MKK4(SEK1/MEK4/JNKK1/SKK1)主要激活JNK，但對(duì)p38也有活化作用可能是個(gè)抑癌基因胚胎發(fā)育所必需使細(xì)胞免于凋亡JNK信號(hào)通路MKK和MKKKMKK7(MEK7/JNKK2/SKK4)主要激活JNK，但對(duì)p38也有活化作用與MKK4相關(guān)，屬于哺乳動(dòng)物細(xì)胞MAPKK超家族MKK7基因編碼6個(gè)蛋白亞型不同亞型應(yīng)答不同的細(xì)胞外刺激和上游激酶MKK4與MKK7在人和鼠組織中廣泛表達(dá)，但在不同的組織中表達(dá)的豐度不同MKK4與MKK7介導(dǎo)來(lái)自同一細(xì)胞外刺激的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，但它們被不同MAP3Ks所激活。與MEK1/2相似，采用酸性氨基酸置換磷酸化位點(diǎn)的氨基酸，可增加其激酶活性。包括：

MEKK1~4、ASK1/MAPKKK5 MAPKKK6、TAK1 Tpl-2、MLK2/MSK MLK3/SPRK/PTK1 MUK/DLK/ZPK LZKMEKK(MAP3Ks)JNK底物包括：轉(zhuǎn)錄因子 c-Jun,Jun-D,ATF-2,ATFα,Elk-1 Sap-1a,GABPα,GABPβ腫瘤抑制蛋白p53線(xiàn)粒體蛋白:Bcl-2,Bcl-xl,Bad,Bim,Bax細(xì)胞骨架蛋白:Tau,Paxillin,MAP-2,-1B促進(jìn)蛋白質(zhì)的降解:c-Jun,JunB,cFLIPL

參與細(xì)胞凋亡的調(diào)控

細(xì)胞存活

腫瘤的形成

機(jī)體的發(fā)育與分化JNK生理功能（三）p38信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路p38α：白細(xì)胞、肝、脾、骨髓中等高表達(dá)p38β：腦和心臟中高表達(dá)p38γ：主要在骨骼肌中表達(dá)p38δ：肺、腎、腸及內(nèi)分泌器官中高表達(dá)注：p38α和p38β具有不同的剪接體MEKs:MEK3和MEK6是細(xì)胞中p38激活的主要激酶。不同的MEK選擇性地激活不同的亞型MEK6—共同的激活劑MEK3—激活p38α,γ,δp38信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的MKK和MKKKMEKKs:MEKK1~3參與p38激活MEKK1→MEK4→p38(3T3細(xì)胞)MEKK3→MEK3→p38(轉(zhuǎn)化細(xì)胞)其他激酶：Tp12、ASK、TAK氧化應(yīng)激(巨噬細(xì)胞)低滲壓(HEK293細(xì)胞)紫外線(xiàn)輻射(PC12細(xì)胞)低氧(牛肺動(dòng)脈成纖維細(xì)胞)循環(huán)擴(kuò)張(腎小球膜細(xì)胞)激活p38途徑的物理、化學(xué)應(yīng)激：作用底物:細(xì)胞骨架

細(xì)胞應(yīng)激—微管相關(guān)蛋白(tau)stathmin(癌蛋白18）細(xì)胞質(zhì)蛋白

刺激血小板—cPLA2

血管緊張素Ⅱ—Na+/H+交換體2、p38蛋白激酶的作用底物轉(zhuǎn)錄因子

ATF1/2(activationtranscriptionfactor1/2) CHOP10(C/EBP-homologusprotein10) MEF2C(myocyteenhancerfactor2C) Max(mycassociatedfactorX)下游的蛋白激酶 (MAPKAPK)MAPKAPK2/3 MNK1/2(MAPK-interactingkinase1/2) PRAK(p38-regulated/activatedkinase)主要參與應(yīng)激反應(yīng)血細(xì)胞細(xì)胞因子的生成(單核細(xì)胞：IL-1，TNF-α)細(xì)胞凋亡免疫反應(yīng)調(diào)控3、p38信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的功能ERK5(BMK,bigmitogen-activatedkinase)： ?MAPK家族中分子量最大的成員

故有BMK之稱(chēng) ?與ERK2有52%的同源性?MEK：MEK5(α,β兩種亞型)（四）MKK5/ERK5通路生長(zhǎng)因子應(yīng)激(如氧化應(yīng)激、高滲透壓)血清MKKK—MEKK3、Tpl-2Src和Ras是ERK5信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的調(diào)節(jié)因子GPCR(Gq和G12/13)也調(diào)節(jié)ERK5活性活化和上游調(diào)節(jié)因子MEF2家族(A,C,D)Ets樣轉(zhuǎn)錄因子Sap1a(serumresponsefactoracessoryprotein1a)ERK5的作用底物：

MAPK信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)StimulusGrowthfactors,Mitogen,GPCRp38MAPKStress,GPCR,Inflammatorycytokines,GrowthfactorsStress,Growthfactors,Mitogen,GPCRMEKK1,4,MLK3,ASK1MEKK2,3,Tpl2MLK3,TAK,DLKRaf,Mos,Tpl2MKK3/6MEK1/2MKK4/7MEK5ERK1/2MAPKKKGrowth,Differentiation,DevelopmentInflammation,Apoptosis,Growth,DifferentiationGrowth,Differentiation,DevelopmentERK5/BMK1JNK1,2,3MAPKKMAPKBiologicalresponsesMAPK激酶的滅活Ser/Thr磷酸酶:PP2A,PP2CTyr磷酸酶:PTP-SL雙特異性的磷酸酶DUSP(dualspefificityphosphatase)或稱(chēng)為MKP(MAPKphosphatase)ERK1/2特異性的磷酸酶:DUSP6/MKP3,DUSP7/MKP-X,DUSP9/MKP4JNK的磷酸酶:MKP1,MKP5p38α與p38β:MKP1,MKP4,MKP5p38γ與p38δ:抵抗所有的MKP磷酸酶

JAK-STAT信號(hào)通路1.JAK-STAT信號(hào)通路中的組分

JAK-STAT信號(hào)通路是近年發(fā)現(xiàn)的一條由細(xì)胞因子刺激的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，參與細(xì)胞的增殖、分化、凋亡以及免疫調(diào)節(jié)等許多重要的生物學(xué)過(guò)程。此信號(hào)通路的傳遞過(guò)程相對(duì)簡(jiǎn)單，它主要由三個(gè)成分組成，即酪氨酸激酶相關(guān)受體、酪氨酸激酶JAK和轉(zhuǎn)錄因子STAT。酪氨酸激酶相關(guān)受體

（tyrosinekinaseassociatedreceptor）許多細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子通過(guò)JAK-STAT信號(hào)通路來(lái)傳導(dǎo)信號(hào)，這包括白介素27（IL-27）、生長(zhǎng)激素（GH）、表皮生長(zhǎng)因子(EGF)、血小板衍生因子(PDGF)以及干擾素(IFN)等等。這些細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子在細(xì)胞膜上有相應(yīng)的受體。這些受體從屬于細(xì)胞因子受體超家族，該家族可以分為兩類(lèi)：Ⅰ型胞外部分含有4個(gè)保守的半胱氨酸和一個(gè)位于C端的WSXWS單元。

Ⅱ型胞外部分N端、C端各有數(shù)對(duì)半胱氨酸。這些受體的共同特點(diǎn)是受體本身不具有激酶活性，但胞內(nèi)段具有酪氨酸激酶JAK的結(jié)合位點(diǎn)，受體與配體結(jié)合后，通過(guò)與之結(jié)合的JAK的活化，來(lái)磷酸化各種靶蛋白的酪氨酸殘基以實(shí)現(xiàn)信號(hào)從胞外到胞內(nèi)的傳遞。細(xì)胞因子受體的結(jié)構(gòu)和功能研究結(jié)果表明受體之間無(wú)明顯的同源性，只在胞漿近膜區(qū)有一段同源區(qū)，該區(qū)域是其與JAK激酶結(jié)合的功能區(qū)段。受體的二聚化可以是同源的也可以是異源的。在發(fā)生同源受體二聚化時(shí)，只有JAK2被激活；相反，由不同亞基組成的異源受體二聚化，卻可以激活多種JAK。一旦被激活，JAK便磷酸化受體的亞基以及其他底物。

酪氨酸激酶JAK(Januskinase）JAK蛋白家族共包括4個(gè)成員：JAK1、JAK2、JAK3以及Tyk2,它們?cè)诮Y(jié)構(gòu)上有7個(gè)同源結(jié)構(gòu)域（JAKhomologydomain,JH），其中JH1結(jié)構(gòu)域?yàn)榧っ竻^(qū)、JH2結(jié)構(gòu)域是“假”激酶區(qū)、JH6和JH7是受體結(jié)合區(qū)域

。

轉(zhuǎn)錄因子STAT

(signaltransducerandactivatoroftranscription)

STAT被稱(chēng)為“信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活子”，它在信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活上發(fā)揮了關(guān)鍵性的作用。STAT:Stat1,Stat2,Stat3,Stat4,Stat5a,Stat5b和Stat62、JAK-STAT信號(hào)通路二聚化受體激活JAK；JAK將STAT磷酸化；STAT形成二聚體，暴露出入核信號(hào)；STAT進(jìn)入核內(nèi)，調(diào)節(jié)基因表達(dá)。配體與受體結(jié)合導(dǎo)致受體二聚化；3、JAK-STAT信號(hào)通路與疾病到目前為止，只在人類(lèi)腫瘤中發(fā)現(xiàn)了STAT信號(hào)的異?；罨?，還沒(méi)有發(fā)現(xiàn)人類(lèi)的其他疾病和STAT有直接聯(lián)系。但是通過(guò)對(duì)基因敲除小鼠表型的研究，可以判斷出STAT在某些疾病的發(fā)生過(guò)程中可能存在關(guān)鍵的調(diào)控作用。NF-B信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路NF-B是一種幾乎存在于所有細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄因子，與免疫球蛋白重鏈和輕鏈基因增強(qiáng)子序列特異結(jié)合，調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄與表達(dá)，廣泛參與機(jī)體防御反應(yīng)、組織損傷和應(yīng)激、細(xì)胞分化和凋亡以及腫瘤生長(zhǎng)抑制等過(guò)程。腫瘤壞死因子受體（TNF-R）、白介素1受體等重要的促炎細(xì)胞因子受體家族所介導(dǎo)的主要信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路之一是NF-B（nuclearfactor-B，NF-B）通路。NF-B信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路NF-κB家族NF-κB家族由P50、P52、P65、c-Rel和RelB五個(gè)成員組成。它們分別由NFKB1,NFKB2,RELA,REL和RELB基因進(jìn)行編碼。它們都具有一個(gè)N端Rel同源結(jié)構(gòu)域（RHD），負(fù)責(zé)其與DNA結(jié)合以及二聚化。另外,在P65、c-Rel和RelB中，存在著轉(zhuǎn)錄激活區(qū)域——TAD，對(duì)基因表達(dá)起正向調(diào)節(jié)的作用。P50和P52不存在轉(zhuǎn)錄激活區(qū)域，它們的同型二聚體可以抑制轉(zhuǎn)錄。NF-κB二聚體的存在方式

NF-κB二聚體與IκB蛋白結(jié)合

NF-κB二聚體與DNA結(jié)合

一般，NF-κB是以二聚體的形式存在的，而它的二聚體又有兩種存在方式。IκB蛋白家族IκB蛋白家族包括七個(gè)成員：IκBα、IκBβ、IκBζ、IκBε、Bcl-3、p100和p105。作用：在細(xì)胞質(zhì)中與NF-κB二聚體結(jié)合，并對(duì)信號(hào)應(yīng)答具有重要作用。IκB蛋白的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：存在錨蛋白重復(fù)區(qū)域（即多個(gè)緊密相連的鉤狀重復(fù)序列，每個(gè)重復(fù)序列含有33個(gè)氨基酸）。IκB激酶復(fù)合物

IKKα/IKK1(CHUK)IKKβ/IKK2(IKBKB)

調(diào)節(jié)亞基NEMO

很多胞外刺激信號(hào)都可以引起NF-κB信號(hào)通路的激活,如：促炎癥細(xì)胞因子TNF-α、白介素IL-1,細(xì)菌脂多糖(LPS),T細(xì)胞及B細(xì)胞有絲分裂原,病毒雙鏈RNA以及各種物理和化學(xué)壓力等。雖然這些胞外刺激所產(chǎn)生的胞內(nèi)早期信號(hào)途徑各不相同，但一般認(rèn)為,大多數(shù)此類(lèi)胞外刺激起始的信號(hào)傳遞反應(yīng)將最終激活I(lǐng)KK復(fù)合物。NF-κB經(jīng)典和非經(jīng)典通路NF-κB的經(jīng)典信號(hào)通路和非經(jīng)典信號(hào)通路的主要區(qū)別就在于：☆在NF-κB的經(jīng)典信號(hào)通路中，IκB蛋白的降解使NF-κB二聚體得到釋放?！疃贜F-κB非經(jīng)典信號(hào)通路中，則是通過(guò)P100到P52的加工處理，使信號(hào)通路激活。PI3K－Akt/PKB信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路

（磷脂酰肌醇3激酶）一、PI－3K家族

PI-3K作用：三種同工酶，其中PI-3K-1結(jié)構(gòu)：P110催化亞基和P85調(diào)節(jié)亞基：催化磷脂酰肌醇的D3羥基的磷酸化產(chǎn)物：

PtdIns-3，4-P2（磷脂酰肌醇3，4二磷酸）

PtdIns-3，5-P2（磷脂酰肌醇3，5二磷酸）PtdIns-3，4，5-P3（磷脂酰肌醇3，4，5三磷酸）PIP3二、激活過(guò)程：胰島素磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）途徑

insulin－RIRS－1（-P）PI3-KPDKAkt/PKB

胰島素與其受體結(jié)合，PI3－K與磷酸化IRS－1結(jié)合，刺激催化亞基活性，當(dāng)P85亞基2個(gè)SH2結(jié)構(gòu)域被磷酸化模體YMXM占領(lǐng)，PI3－K活性達(dá)到最大。

PKB靶蛋白：磷酸果糖激酶－2、糖原合成激酶3、Bad(細(xì)胞凋亡有關(guān)）、核糖體S6激酶，與葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)、細(xì)胞增殖分化、細(xì)胞周期調(diào)節(jié)有關(guān)TGF

受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路TGF-β超家族TGF-β家族抑制素（inhibit）/活化素（activin）家族骨形態(tài)發(fā)生蛋白（bonemorphoeneticprotein,BMPs）家族苗勒管抑制物（MIS）/AMH（antimullerianhormone）膠質(zhì)細(xì)胞系來(lái)源的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（glialcelline-derivedneurotrophicfactor,GDNF)等。TGF-β受體二、受體的分類(lèi)依據(jù)電泳遷移率分別命名為Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型。1、Ⅰ型和Ⅱ型受體都屬于絲氨酸/蘇氨酸激酶受體。2、Ⅲ型受體有兩個(gè)亞型：betaglycan和endoglin。Ⅲ型受體無(wú)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)構(gòu)，其作用為與TGF-β結(jié)合并呈遞到其他受體TGF-β信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路Smad蛋白信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的特性依據(jù)其結(jié)構(gòu)和功能的不同分為三類(lèi)：①受體激活型Smad（receptor-activatedSMADs）。其中smad-1、smad-5和smad-8結(jié)構(gòu)相似，是BMP受體的底物，轉(zhuǎn)導(dǎo)脊椎動(dòng)物BMP信號(hào)；

Smad-2和Smad-3是脊椎動(dòng)物TGF-β和活化素受體的底物。TGF-β信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路②輔助型Smad蛋白（Co-SMADs），其成員有smad-4，它不是受體的直接底物，而是輔助第一類(lèi)smad蛋白轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)。③抑制型Smad蛋白（anti-SMADs）,抑制其他Smad蛋白的活性，其成員在脊椎動(dòng)物中由smad-6、smad-7。組成: C-末端的激酶域依據(jù)其結(jié)構(gòu)和功能的不同分為三類(lèi)：MAPK信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)MEKK1→MEK4→p38(3T3細(xì)胞)PtdIns-3，4-P2（磷脂酰肌醇3，4二磷酸）JNK的磷酸酶:MKP1,MKP5相反，由不同亞基組成的異源受體二聚化，卻可以激活多種JAK。IKKα/IKK1(CHUK)MKK4與MKK7在人和鼠組織中廣泛表達(dá)，但在不同的組織中表達(dá)的豐度不同MLK3,TAK,DLK2、JAK-STAT信號(hào)通路GPCR(Gq和G12/13)也調(diào)節(jié)ERK5活性p38α：白細(xì)胞、肝、脾、骨髓中等高表達(dá)其中smad-1、smad-5和smad-8結(jié)構(gòu)相似，是BMP受體的底物，轉(zhuǎn)導(dǎo)脊椎動(dòng)物BMP信號(hào)；MEK3—激活p38α,γ,δ—ERK1/2結(jié)合位點(diǎn)(D域)TGF

受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路Wnt/β-catenin信號(hào)

轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑Wg(Wingless)Int-1WntWnt信號(hào)通路

人類(lèi)Wnt基因家族由19個(gè)成員組成，編碼具有22或24個(gè)半胱氨酸殘基的保守糖蛋白。

Wnt信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑可以分為決定細(xì)胞命運(yùn)的經(jīng)典途徑和控制細(xì)胞運(yùn)動(dòng)及組織極性的非經(jīng)典途徑。Wnt信號(hào)通路經(jīng)典Wnt信號(hào)通路

通過(guò)β-Catenin激活基因轉(zhuǎn)錄

Wnt/PCP通路通過(guò)小G蛋白激活JNK來(lái)調(diào)控細(xì)胞骨架重排Wnt/Ca2+通路通過(guò)釋放胞內(nèi)Ca2+來(lái)影響細(xì)胞粘連和相關(guān)基因表達(dá)Wnt蛋白Frizzled（Fzd或Frz）/LRP-5／6Dishevelled（Dsh或Dvl）GSK3CK1AxinAPCβ-CateninTCF/LEFWnt經(jīng)典信號(hào)通路中的重要蛋白胞內(nèi)信號(hào)傳遞

Wnt信號(hào)進(jìn)入胞內(nèi)后，將信號(hào)傳遞給Dishevelled(Dsh)，活化的Dsh抑制由Axin、APC(adenomatouspolyposiscoli)和GSK-3β(serin/threonineglycogensynthasekinase3β)組成的復(fù)合物的活性,使β-catenin不能被GSK-3β磷酸化。磷酸化的β-catenin才可通過(guò)遍在蛋白化(ubiquitination)而被胞漿內(nèi)的蛋白酶體所降解，由于非磷酸化的β-catenin不能被蛋白酶體降解，從而導(dǎo)致β-catenin在胞漿內(nèi)積聚，并移向核內(nèi)。當(dāng)游離的β-catenin進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)，即可與轉(zhuǎn)錄因子TCF/LEF(T-cellfactor/Lymphoidenhancerfactor)結(jié)合，激活TCF轉(zhuǎn)錄活性，調(diào)節(jié)靶基因的表達(dá)。因此,β-catenin是否磷酸化是該信號(hào)傳遞的關(guān)鍵因素。機(jī)理Wnt→Fzd→Dsh→β-Catenin降解復(fù)合體解聚→β-Catenin入核→TCF/LEF→下游基因轉(zhuǎn)錄

Wnt信號(hào)通路概括Wnt信號(hào)通路β-連環(huán)蛋白（β-catenin)是Wnt信號(hào)通路中有調(diào)控轉(zhuǎn)錄活性的關(guān)鍵成員，能在細(xì)胞核內(nèi)與Wnt通路另一成員TCF結(jié)合從而激活靶基因的轉(zhuǎn)錄。糖原合成激酶3β(GSK3β)是一種絲氨酸／蘇氨酸蛋白激酶，起到破壞APC復(fù)合體的關(guān)鍵作用。在無(wú)Wnt信號(hào)時(shí)有活性，將磷酸根加到β-catenin的四個(gè)N端位點(diǎn)使這些磷酸氨基酸作為β-catenin上的一種標(biāo)志。在wnt信號(hào)存在時(shí)，磷酸化β-catenin促使β-catenin降解。APC是一種與結(jié)直腸癌發(fā)生有關(guān)的抑癌基因，能結(jié)合wnt途徑中的多種成分，如AxinGSK3、β-catenin。APC能刺激β-catenin被GSK3β磷酸化。Wnt信號(hào)通路功能1、參與胚胎發(fā)育促進(jìn)體節(jié)形成促進(jìn)體軸形成胚胎形成組織器官發(fā)生腦、心臟、肺……生殖系統(tǒng)發(fā)生Wnt-4抑制雄激素合成

抑制頭形成功能2、參與干細(xì)胞的更新和分化08May2021

Ⅰ.變異的神經(jīng)上皮干細(xì)胞的自我更新在FGF存在的情況下將得到增強(qiáng)，并且這一增強(qiáng)需要Wnt信號(hào)。Ⅱ.Wnt信號(hào)通過(guò)調(diào)控神經(jīng)干細(xì)胞增殖和分化影響神經(jīng)系統(tǒng)的生長(zhǎng)發(fā)育，神經(jīng)干細(xì)胞的更新和擴(kuò)張受到TGF-β和Wnt的共同調(diào)控。