第1章反應(yīng)機理

Advanced

OrganicChemistry高等有機化學(xué)向華王進欣

中國藥科大學(xué)ChinaPharmaceuticalUniversity

中國藥科大學(xué)ChinaPharmaceuticalUniversity高等有機化學(xué)的特點、內(nèi)容、學(xué)習(xí)目的：前言基礎(chǔ)有機化學(xué)的深化和提高；運用物理有機化學(xué)手段更深入地研究有機化合物的結(jié)構(gòu)與性質(zhì)的關(guān)系；更深入地論述有機反應(yīng)的機理；更自如地應(yīng)用于合成研究實踐。

中國藥科大學(xué)ChinaPharmaceuticalUniversityNu

由宏觀到微觀舉例：羰基化合物的教學(xué)基礎(chǔ)有機化學(xué)的深化和提高-

中國藥科大學(xué)ChinaPharmaceuticalUniversity從靜態(tài)到動態(tài)

中國藥科大學(xué)ChinaPharmaceuticalUniversity從簡單體系到復(fù)雜體系高等有機化學(xué)與多種學(xué)科相關(guān)

中國藥科大學(xué)ChinaPharmaceuticalUniversity當(dāng)代有機化學(xué)發(fā)展的一個重要趨勢：與生命科學(xué)的結(jié)合。1901~2011年，諾貝爾化學(xué)獎共102項，1980年~2010年與生命科學(xué)有關(guān)的化學(xué)諾貝爾獎15項2006年：真核轉(zhuǎn)錄的分子基礎(chǔ)2008年：綠色熒光蛋白2009年：核糖體的結(jié)構(gòu)和功能

中國藥科大學(xué)ChinaPharmaceuticalUniversity有機化學(xué)以其價鍵理論、構(gòu)象理論、各種反應(yīng)及其反應(yīng)機理成為現(xiàn)代生物化學(xué)和化學(xué)生物學(xué)的理論基礎(chǔ)SERM藥物與ER的LBD結(jié)合示意圖：

中國藥科大學(xué)ChinaPharmaceuticalUniversity1901~2010年，諾貝爾化學(xué)獎共101項，其中有機化學(xué)方面的化學(xué)獎59項，占化學(xué)獎58.4%。近二十年有機合成方法的諾貝爾獎數(shù)量比例降低1990年：逆合成分析2001年：手性催化氫化和手性催化氧化反應(yīng)2005年：烯烴復(fù)分解反應(yīng)2010年：鈀催化的交叉偶聯(lián)反應(yīng)2001NobelPrizesforsyntheticmethodologiesWilliamS.Knowles和野依良治的貢獻是在不對稱氫化,K.BarrySharpless的貢獻是在烯烴的不對稱環(huán)氧化方面Sharpless的工作：

中國藥科大學(xué)ChinaPharmaceuticalUniversitySharpless的工作：

中國藥科大學(xué)ChinaPharmaceuticalUniversityD-(-)L-(+)C2H5OOCC2H5OOCOHOHDETHHHCH2OHMeMeMeC－OOHTi(DET)OHCH2OH(R)-glycidol

95％(R)-環(huán)氧丙醇丙烯醇的環(huán)氧化Sharpless的工作：

中國藥科大學(xué)ChinaPharmaceuticalUniversity制備芳氧丙醇胺類β-受體阻斷劑

Sharpless環(huán)氧化的應(yīng)用：

中國藥科大學(xué)ChinaPharmaceuticalUniversityS-構(gòu)型鹽酸普萘洛爾Sharpless環(huán)氧化的擴展應(yīng)用：

中國藥科大學(xué)ChinaPharmaceuticalUniversityS-型異構(gòu)體Esomeprazole

中國藥科大學(xué)ChinaPharmaceuticalUniversity烯烴的復(fù)分解反應(yīng)

(Olefinmetathesis)

在金屬催化劑的作用下，兩分子的烯烴交換與雙鍵相連的碳原子，而形成新的烯烴分子。

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瑞典皇家科學(xué)院2005年10月5日宣布，將2005年諾貝爾化學(xué)獎授予法國化學(xué)家伊夫·肖萬（YvesChauvin）、美國化學(xué)家羅伯特·格拉布（RobertH.Grubbs）和理查德·施羅克（RichardR.Schrock），以表彰他們在烯烴復(fù)分解反應(yīng)研究領(lǐng)域作出的貢獻。Olefinmetathesis

中國藥科大學(xué)ChinaPharmaceuticalUniversity交錯復(fù)分解關(guān)環(huán)復(fù)分解開環(huán)復(fù)分解聚合非環(huán)復(fù)分解聚合

中國藥科大學(xué)ChinaPharmaceuticalUniversity鈀催化的交叉偶聯(lián)反應(yīng)

中國藥科大學(xué)ChinaPharmaceuticalUniversity課程內(nèi)容前言第一章有機反應(yīng)機理研究第二章立體化學(xué)原理第三章親核取代反應(yīng)及碳正離子第四章羰基化合物的反應(yīng)及碳負(fù)離子第五章碳烯與氮烯

中國藥科大學(xué)ChinaPharmaceuticalUniversity第六章芳香性及芳香取代反應(yīng)第七章自由基和光化學(xué)反應(yīng)第八章周環(huán)反應(yīng)第九章多步驟有機合成路線設(shè)計

中國藥科大學(xué)ChinaPharmaceuticalUniversity參考書目1、高等有機化學(xué)汪秋安編著(化學(xué)工業(yè)出版社，2007年)2、AdvancedOrganicChemistry(5thEdition)

FrancisA.Carey，RichardJ.Sundberg(2009)

（卡雷，科學(xué)出版社，2009，影印本）3、

AdvancedOrganicChemistry:Reactions,Mechanisms,andStructure(5thEdition)MichaelB.Smith,JerryMarch(2010)

(馬奇，化學(xué)工業(yè)出版社，2010）

中國藥科大學(xué)ChinaPharmaceuticalUniversityConcernto:LocalizedanddelocalizedchemicalbondingBonddistances,bondangles,bondenergy,dipolemomentInductiveandfieldeffectsAromaticityHyperconjugationTautorismFrontiermolecularorbital穿插在各章節(jié)中講解第一章有機反應(yīng)機理研究

中國藥科大學(xué)ChinaPharmaceuticalUniversity第一章有機反應(yīng)機理研究一、反應(yīng)機理的類型1、離子型反應(yīng)機理(如SN1、SN2、E1、E2)

2、自由基反應(yīng)機理3、周環(huán)反應(yīng)機理

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1.2.3.舉例：

中國藥科大學(xué)ChinaPharmaceuticalUniversity二、確定有機反應(yīng)機理的方法1、產(chǎn)物的鑒別機理：

中國藥科大學(xué)ChinaPharmaceuticalUniversity2、中間體的確定1）中間體的離析如：離析出了中間體推測機理：

中國藥科大學(xué)ChinaPharmaceuticalUniversity2）中間體的檢測如：通過Raman光譜，可檢測到推測機理：

中國藥科大學(xué)ChinaPharmaceuticalUniversity推測機理：消除－加成，中間生成了苯炔中間體3）中間體的捕獲例：

中國藥科大學(xué)ChinaPharmaceuticalUniversity驗證反應(yīng)機理：加入呋喃，用Diels-Alder反應(yīng)證明苯炔中間體的存在，即捕獲到了中間體：

中國藥科大學(xué)ChinaPharmaceuticalUniversity3、同位素標(biāo)記法更加證明生成了苯炔中間體的機理

中國藥科大學(xué)ChinaPharmaceuticalUniversity4、立體化學(xué)作為證據(jù)（R）-2-碘丁烷（S）-2-丁醇

中國藥科大學(xué)ChinaPharmaceuticalUniversity5、化學(xué)熱力學(xué)方法

通過研究化學(xué)反應(yīng)中的熱效應(yīng)：吸熱或放熱

ΔH、ΔS、ΔG

ΔG°=ΔH°-TΔS°

ΔG=-RTlnK推測反應(yīng)機理。6、化學(xué)動力學(xué)方法

通過研究反應(yīng)的級數(shù)、速控步驟，推測反應(yīng)機理

中國藥科大學(xué)ChinaPharmaceuticalUniversity7、同位素效應(yīng)的方法同位素效應(yīng)：當(dāng)反應(yīng)物分子中的H被D置換時，反應(yīng)速率往往發(fā)生改變，稱重氫同位素效應(yīng)，以KH/KD表示。

中國藥科大學(xué)ChinaPharmaceuticalUniversity舉例：動力學(xué)研究證明溴代速度取決于催化用的酸或堿濃度，與溴濃度無關(guān)，故推測機理：因速控步驟涉及C-H健的斷裂，應(yīng)具有較大同位素效應(yīng)，將H用D置換，KH/KD=7。

中國藥科大學(xué)ChinaPharmaceuticalUniversity三、熱力學(xué)控制和動力學(xué)控制1、熱力學(xué)數(shù)據(jù)熱力學(xué)狀態(tài)函數(shù)：焓H、熵S、自由能G焓:H≡U+PV（熱函）熵:ΔS=Σ(δQi/Ti)可逆（熱溫商，熱混亂度狀態(tài)）自由能：ΔG=ΔH-TΔS（等溫等壓不做其他功時，ΔG≤0

）研究化學(xué)反應(yīng)熱力學(xué)有用的函數(shù)及計算式：

ΔH、ΔS、ΔG:

ΔG=ΔH-TΔSΔG=-RTlnK

中國藥科大學(xué)ChinaPharmaceuticalUniversityJacobusHenricusvan’tHoff(1852-1911)

中國藥科大學(xué)ChinaPharmaceuticalUniversity焓的計算：-ΔH=Σ鍵能（形成）－Σ鍵能（斷裂）或者：ΔH°=ΣΔHf°產(chǎn)物－ΣΔHf°反應(yīng)物

自由能的計算：

ΔG°=ΣΔGf°產(chǎn)物－ΣΔGf°反應(yīng)物

形成鍵：2C-H196.4千卡/摩爾斷裂鍵：H-H103.2千卡/摩爾C-C80.5千卡/摩爾C=C145千卡/摩爾

ΔH=–276.9千卡/摩爾+248.2千卡/摩爾=-28.7千卡/摩爾

這一結(jié)果與用“標(biāo)準(zhǔn)生成熱”計算出的結(jié)果接近。2-丁二烯氫化反應(yīng)焓變計算舉例：276.9千卡/摩爾248.2千卡/摩爾

中國藥科大學(xué)ChinaPharmaceuticalUniversity自由能判據(jù)：自發(fā)反應(yīng)朝著自由能減少的方向進行，直到達到平衡。反應(yīng)達到過渡態(tài)時，活化自由能ΔG≠

與平衡常數(shù)K≠關(guān)系符合范特荷甫等溫式：ΔG≠

＝

－RTlnK≠

T相同時ΔG≠大，則K≠小，不利于反應(yīng)進行，ΔG≠小，則K≠大，有利于反應(yīng)進行。ΔG≠相同時

T高，則K≠大，

T低，則K≠小。熵判據(jù)：絕熱體系中，自發(fā)反應(yīng)朝著熵增加方向進行。即：反應(yīng)趨向于混亂度增大。如：分解反應(yīng)，ΔS>0,重排反應(yīng)：ΔS<0

中國藥科大學(xué)ChinaPharmaceuticalUniversity2、動力學(xué)數(shù)據(jù)熱力學(xué)數(shù)據(jù)：反應(yīng)能否發(fā)生動力學(xué)數(shù)據(jù)：反應(yīng)發(fā)生的速度，建立反應(yīng)物及催化劑濃度與反應(yīng)速度的定量關(guān)系反應(yīng)級數(shù)：例：速度=K觀測[A][B]反應(yīng)級數(shù)為2

速度=K觀測[A][B][D]反應(yīng)級數(shù)為3速率（速度律）：計算反應(yīng)速度的代數(shù)式，含一個或多個速度常數(shù)、含決定反應(yīng)步驟及以前步驟反應(yīng)物濃度

中國藥科大學(xué)ChinaPharmaceuticalUniversity反應(yīng)速率計算式的推導(dǎo)多步反應(yīng)：第一步速率：第二步速率：第三步速率：假設(shè)：第一步是快速的可逆反應(yīng)，第二步是慢步驟，即k2<<k3

中國藥科大學(xué)ChinaPharmaceuticalUniversity對整個反應(yīng)速度影響不大，略去。當(dāng)可逆反應(yīng)達到平衡時，假設(shè)：第一步是快速的可逆反應(yīng)，第二步是慢步驟，即k2<<k3則：代入：（二級反應(yīng)）

中國藥科大學(xué)ChinaPharmaceuticalUniversity“定態(tài)近似法”推導(dǎo)三級反應(yīng)的速率定態(tài)近似法的假設(shè)：C生成的速度等于其消耗的速度則：即：為三級反應(yīng)

中國藥科大學(xué)ChinaPharmaceuticalUniversity例1：則：為三級反應(yīng)當(dāng)可逆反應(yīng)達到平衡時，則：

中國藥科大學(xué)ChinaPharmaceuticalUniversity例2：

機理：

中國藥科大學(xué)ChinaPharmaceuticalUniversity反應(yīng)速度決定于慢步驟：依據(jù)定態(tài)近似法：形成速度近似等于其消耗的速度則：因此：

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中國藥科大學(xué)ChinaPharmaceuticalUniversity3、過渡態(tài)理論(Transitionstatetheory)：假設(shè)：一個反應(yīng)先達到一個過渡態(tài)，然后從過渡態(tài)以極快的速度變成產(chǎn)物：

通常的雙分子反應(yīng)：過渡態(tài)理論的雙分子反應(yīng):過渡態(tài)的平衡常數(shù)計算式：過渡態(tài)分解速度計算式：

過渡態(tài)分解速度＝[T.S.]

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過渡態(tài)活化自由能計算式：由，得由，得因此：過渡態(tài)分解速度[T.S.]

中國藥科大學(xué)ChinaPharmaceuticalUniversity過渡態(tài)理論與反應(yīng)機理的關(guān)系用勢能圖表示：單步驟反應(yīng)：雙步驟反應(yīng)：過渡態(tài)理論勢能圖

中國藥科大學(xué)ChinaPharmaceuticalUniversity4、熱力學(xué)控制與動力學(xué)控制熱力學(xué)控制(Themodynamiccontrol):產(chǎn)物成份取決于熱力學(xué)平衡。平衡控制。動力學(xué)控制(Kineticcontrol):產(chǎn)物成份受可能產(chǎn)物互相競爭的形成速度控制。速率控制。

中國藥科大學(xué)ChinaPharmaceuticalUniversity情況1：RB，動力學(xué)控制RA，熱力學(xué)控制情況2：，相差不大RARB,

動力學(xué)控制，熱力學(xué)控制情況3：不易形成A或B一旦形成，為A、B混合物,熱力學(xué)控制第二種情況，可控制條件使起作用，而不起作用，能得到A。都起作用，得到B。

中國藥科大學(xué)ChinaPharmaceuticalUniversity舉例：不對稱酮形成烯醇負(fù)離子RB，甲基質(zhì)子無阻礙，反應(yīng)速度快，動力學(xué)控制。RA，烯鍵在中間，產(chǎn)物穩(wěn)定，熱力學(xué)控制。

中國藥科大學(xué)ChinaPharmaceuticalUniversity哈蒙特(Hammond)假說：過渡態(tài)的幾何結(jié)構(gòu)與自由能更接近的那邊類似。

哈蒙特假說的意義：把過渡態(tài)的結(jié)構(gòu)與中間體、反應(yīng)物、產(chǎn)物關(guān)聯(lián)起來。舉例：結(jié)論：放熱反應(yīng)，活化能低，達到T.S.的時間短，結(jié)構(gòu)與反應(yīng)物相似。將T.S.結(jié)構(gòu)與反應(yīng)物關(guān)聯(lián)。

中國藥科大學(xué)ChinaPharmaceuticalUniversity舉例：對于有中間體的反應(yīng)結(jié)論：第一過渡態(tài)結(jié)構(gòu)更接近中間體。（與反應(yīng)物比較）

第二過渡態(tài)結(jié)構(gòu)也更接近中間體。（與產(chǎn)物比較）

中國藥科大學(xué)ChinaPharmaceuticalUniversity四、取代基效應(yīng)與線性自由能1、哈默特(Hammett)方程實驗發(fā)現(xiàn)：取代苯甲酸的酸度與取代苯甲酸乙酯的水解反應(yīng)速度有關(guān)得到經(jīng)驗式：用圖表示：的酸離解常數(shù)K0：的酸離解常數(shù)K:的水解速度常數(shù)K:的水解速度常數(shù)K0:

中國藥科大學(xué)ChinaPharmaceuticalUniversity結(jié)論：酸離解常數(shù)大，其酯離解速度快。推導(dǎo)哈默特方程：據(jù)范特荷甫等溫式：ΔG=-RTlnK=-2.3RTlogK

得：logK=-ΔG/2.3RT代入：m(logK-logK0)=logk-logk0

得：m(ΔG-ΔG0)=ΔG≠-ΔG0≠即：mΔ(ΔG)=Δ(ΔG≠)結(jié)論：取代基引起的苯甲酸乙酯的活化能變化Δ(ΔG≠)，與取代基引起的苯甲酸的離解自由能變化Δ(ΔG)成正比。這種關(guān)系稱為線性自由能關(guān)系。下式表示的線性自由能關(guān)系稱哈密特(Hammett)方程：ρσ

中國藥科大學(xué)ChinaPharmaceuticalUniversityρσHammettequation:---Linearfree-energyrelationshipsρσ：取代基常數(shù)：反應(yīng)常數(shù)

或:(ΔG-ΔG0)/-2.3RT=ρσΔG0、R、T、ρ為常數(shù)

中國藥科大學(xué)ChinaPharmaceuticalUniversity2、取代基常數(shù)σσ值反映了取代基對苯甲酸電離自由能的影響。同一個取代基在不同反應(yīng)中σ值不變。吸電子基，σ>0，使酸離解程度增大，推電子基，σ<0，使酸離解程度減小。σ的求算舉例：的pKa=3.49的pKa=4.20σm=4.20-3.49=0.71>0吸電子基的pKa=4.37，對位甲基的σ？-0.17<0推電子基

中國藥科大學(xué)ChinaPharmaceuticalUniversity3、反應(yīng)常數(shù)ρρ值反映了反應(yīng)對取代基效應(yīng)的敏感程度?？啥攘咳〈o電子或吸電子性質(zhì)對反應(yīng)的影響程度。與反應(yīng)條件和反應(yīng)歷程有關(guān)。條件不變，ρ不變。ρ>0，表示過渡態(tài)時側(cè)鏈反應(yīng)中心上正電荷密度增加對反應(yīng)有利，即吸電子取代基(+σ)加速反應(yīng)。ρ=0，表示反應(yīng)不受取代基影響。ρ<0，表示過渡態(tài)時側(cè)鏈反應(yīng)中心上負(fù)電荷密度增加對反應(yīng)有利，即推電子取代基(-σ)加速反應(yīng)。因為，若，則。

中國藥科大學(xué)ChinaPharmaceuticalUniversity舉例：ρ+2.38

中國藥科大學(xué)ChinaPharmaceuticalUniversityρ-5.0，反應(yīng)速度加快。

中國藥科大學(xué)ChinaPharmaceuticalUniversity計算舉例：已知間硝基苯甲酸乙酯的堿水解比未取代的苯甲酸乙酯在相同條件下的水解要快63.5倍，試計算在相同條件下對甲氧苯甲酸乙酯水解的相對速率。（已知：σ

m-NO2=0.71，σ

p-OCH3=-0.27）提示：根據(jù)Hammett方程