長期口服大環(huán)內酯類藥物對慢性氣流阻塞性肺疾病的作用

長期口服大環(huán)內酯類藥物

對慢性氣流阻塞性肺疾病的作用北京大學人民醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學科馬艷良Case

-Lung

Function實際值預測值％舒張后實際值舒張后預測值％FEV11.3648.231.6558.51FVC2.6276.832.7881.52FEV1/FVC51.90%59.35%Case

-Clinical

History男性，28歲間斷咳嗽、咳痰20年，喘憋5年多在著涼后發(fā)作，秋冬多見，咳黃痰，偶有咯血近5年出現(xiàn)活動后喘憋，受涼、遇刺激性氣味時喘憋加重鼻竇炎史，無吸煙史、飲酒史，無家族遺傳病史青霉素過敏體溫：36.5℃脈搏：74次/分

呼吸：18次/分

血壓：105/75mmHg全身淺表淋巴結無腫大，口唇紅潤，扁桃體無腫大氣管位置居中，雙肺叩診清音，雙肺可聞及粗大濕羅音余查體無異常Case

-Physical

Examination氣流阻塞診斷?AsthmaCOPDAsthma+COPDOthers診斷：支氣管擴張癥氣流阻塞支氣管哮喘COPDACOS支氣管擴張癥DPBBOOthers氣道慢性炎癥細菌定植反復急性加重大環(huán)內酯類抗炎作用對炎癥細胞的影響可促進巨噬細胞和中性粒細胞的凋亡可抑制肥大細胞釋放炎癥介質

對炎性細胞因子的影響抑制IL-10、6、8，INF-γ的釋放，TNF-α的產生

對核轉錄因子NF-κB的影響

抑制NF-κB的表達，因此抑制炎性蛋白的表達并促進凋亡

其他作用細胞保護作用：與細胞膜磷脂作用，引起炎癥細胞膜的流動性和電荷等生物物理性質改變，發(fā)揮膜穩(wěn)定作用

減少呼吸道分泌物的產生抑制黏液分泌抑制細菌生物被膜利于β-內酰胺類抗生素發(fā)揮抗菌作用。

大環(huán)內酯類治療COPD雙管齊下的作用機制

——抗菌作用和抗炎作用YamayaM,etal.EurRespirJ.2012;40：485–494.大環(huán)內酯類抗菌作用降低細菌負荷和細菌感染抗炎作用對凋亡中性粒細胞的吞噬作用降低機體的趨化作用降低促炎細胞因子的產生降低黏附分子的表達降低活性氧的產生降低COPD患者的慢性氣管炎癥和粘液的產生大環(huán)內酯類對銅綠假單胞菌(PA)具有多重抑制作用對PA的群體反應*的調節(jié)阿奇霉素可在核糖體水平減少自誘導物生成，從而減少PA群體反應性顧曉花,等.中華結核和呼吸雜志.2006;29(3):200-202.大環(huán)內酯類對PA的黏附、運動作用的抑制大環(huán)內酯類藥物抑制細菌鞭毛合成，抑制細菌游走，降低PA的致病能力阿奇霉素比紅霉素、羅紅霉素銅綠假單胞菌鞭毛的抑制作用更明顯對PA的生物膜形成的抑制作用阿奇霉素能抑制PA生物膜形成對PA毒素及其他代謝產物生成的抑制大環(huán)內酯類尤其阿奇霉素，較明顯抑制PA產生外毒素、彈性蛋白酶、蛋白酶、磷脂酶等物質*群體反應是指細菌間的溝通現(xiàn)象，細菌都有信號傳導的能力，由細菌的自誘導物引起，從而選擇聚集、增值和釋放毒素長期口服大環(huán)內酯類

對慢性氣流阻塞性疾病的作用DPB-EffectsofmacrolidesonsurvivalAmJRespirCritCareMed1998;157:1829–1832EffectsofprolongeduseofazithromycininpatientswithCFPulmPharmacolTher2009;22:467–472.FEV13.53%FEV14.66%療程定植Long-term

macrolidetherapy

inCOPDpatients

AsystematicliteraturesearchofPubMedandEmbasebeforeOct1,2012InclusionCriteriaRCT

thatenrolledpatientswithCOPDinthestablestageDrugswereadministeredorallyMacrolidetherapylasted≥2weeksclinicalefficacyorsafetywasreportedRespiration2013;86:254–260Clinicalcharacteristicsofthe6trialsLiteraturesourceTotalsubjects(n)Treatedsubjects(n)FEV1,L/satbaselineControlgroupMacrolidesgroupSuzukietal.2001109551.30(0.08)1.47(0.15)Banerjeeetal.200567311.12(0.07)1.13(0.07)Seemungaletal.2008109531.36(0.55)1.27(0.51)Blasietal.20102211____________Heetal.201036181.02(0.41)1.12(0.47)Albertetal.201111425701.10(0.50)1.12(0.52)Clinicalcharacteristicsofthe6trialsLiteraturesourceTherapystrategyDoseperweekConcomitantmedicationCourseSuzukietal.2001Erythromycin200-400mg/dvs

riboflavin10mg/d1400-2800mgTheophyllineandanticholinergicagents,exceptCS12mBanerjeeetal.2005Clarithromycin500mg/dvs

placebo3500mgICS3mSeemungaletal.2008Erythromycin250mg/bidvsplacebo3500mgICS12mBlasietal.2010Azithromycin500mg3/wvs

standardtherapy1500mgNotmentioned6mHeetal.2010Erythromycin125mgtid

vs

placebo2625mgICS,theophylline,anticholinergicagents,

?-adrenergicagents6mAlbertetal.2011Azithromycin250mg/dvs

placebo1750mgICS,

anticholinergicagents,?-adrenergicagents12mRR

forthefrequencyofAECOPD

大環(huán)內酯類治療顯著降低COPD患者急性加重的頻率酯Which

drug?How

long?Subgroupanalysesofthespecificdrug

ExacerbationfrequencyofCOPD

No.ofStudiesRR(95%CI)PErythromycin30.48(0.24,0.96)0.04Azithromycin20.65(0.33,1.29)0.22Clarithromycin12.90(0.61,13.93)0.18ProportionofParticipantsFreefromAcuteExacerbationsofChronicObstructivePulmonaryDisease(COPD)for1YearAzithromycin250mg/dPlaceboNEnglJMed2011,365:689-698

N=114212msAlbertetal.2011Subgroupanalysesofthetheobservedperiod

ExacerbationfrequencyofCOPD

No.ofStudiesRR(95%CI)P3

ms12.90(0.61,13.93)0.186

ms20.56(0.36,0.87)0.00912

ms30.59(0.37,0.95)0.03Sideeffects大環(huán)內酯類治療增加非致死性不良反應SubgroupanalysesDrugadverseeffects

No.ofStudiesRR(95%CI)PErythromycin20.92(0.21,4.01)0.91Azithromycin22.03(0.41,10.12)0.39Clarithromycin12.90(0.61,13.93)0.18Placebo31.30(1.05,1.61)0.02Non-placebo25.51(0.67,45.28)0.113

ms12.90(0.61,13.93)0.186

ms21.94(0.14,26.69)0.6212

ms21.30(1.04,1.62)0.02Sideeffects胃腸道反應耳毒性皮疹肝損害聽力減退

WHATELSECANWELEARN死亡風險兩組全因死亡率(3%vs4%，P=0.87)、呼吸系統(tǒng)疾病相關死亡率(2%vs1%,P=0.48)、心血管疾病死亡率均無顯著差異(0.2%,P=1.00)AzithromycinforpreventionofexacerbationsofCOPD.

Albert,etal.NEnglJMed2011,365:689-698

對照組死亡的風險是阿奇霉素治療組的2.06倍(p=0.33)Long-termazithromycinuseinpatientswithchronicobstructivepulmonarydiseaseandtracheostomyBlasi,

et

al.

PulmonaryPharmacology&Therapeutics23(2010)200–207Long-termazithromycinuseinpatientswithchronicobstructivepulmonarydiseaseandtracheostomy

Blasi,

et

al.

PulmonaryPharmacology&Therapeutics23(2010)200–207長期口服阿奇霉素顯著改善氣管切開的COPD患者的生活質量（MRF26）LifequalityAzithromycinforpreventionofexacerbationsofCOPD

Albert,et

al.

NEnglJMed2011,365:689-698.

Lifequality誰

能

受

益？Albert,et

al.

NEnglJMed2011,365:689-698.

AzithromycinforpreventionofexacerbationsofCOPD

TheeffectoforalclarithromycinonhealthstatusandsputumbacteriologyinstableCOPD

Banerjee，et

al.

RespirMed2005;99:208–215.口服克拉霉素3個月對細菌定植無影響SputumBacteriologyAzithromycinforpreventionofexacerbationsofCOPD

Albert,et

al.

NEnglJMed2011,365:689-698.

長期口服阿奇霉素患者細菌定植率下降，耐藥率增加MacrolideTherapyinAdultsandChildrenwithNon-CysticFibrosisBronchiectasis9篇研究成人6篇兒童3篇559例患者Clinicalcharacteristicsofthe9

trialsSourceTotal/Treatedsubjects(n)TherapystrategyDoseControlCourseKoh199725/13Roxithromycin

4mg/kg,bidplacebo12wksTsang199921/11Erythromycin500mg,bidplacebo8wksCymbala200522/11Azithromycin500mg,2/wcrossover6msWong2012141/71Azithromycin500mg,3/