-細(xì)胞免疫應(yīng)答

第八講適應(yīng)性免疫應(yīng)答-----細(xì)胞免疫應(yīng)答免疫應(yīng)答(immuneresponse,Ir):機(jī)體對抗原物質(zhì)的反應(yīng)過程。包括固有免疫應(yīng)答和適應(yīng)性免疫應(yīng)答．（1）固有免疫應(yīng)答（天然免疫或非特異性免疫應(yīng)答）（innate

immunity）長期種系發(fā)育、進(jìn)化而成,個(gè)體出生時(shí)即具備,作用范圍廣,并非針對特定抗原.主要效應(yīng)機(jī)制:皮膚黏膜及其分泌的抑菌/殺菌物質(zhì)具有屏障效應(yīng);體內(nèi)多種非特異性免疫效應(yīng)細(xì)胞和效應(yīng)分子發(fā)揮作用.（2）適應(yīng)性免疫應(yīng)答（特異性免疫應(yīng)答）(adaptive

immunity,Ir):機(jī)體受抗原刺激后,特異性淋巴細(xì)胞識(shí)別抗原，發(fā)生活化、增殖、分化或失能、凋亡，進(jìn)而表現(xiàn)出相應(yīng)生物學(xué)效應(yīng)的全過程。分為:-T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫應(yīng)答B(yǎng)細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答（1）生理性免疫應(yīng)答（免疫保護(hù)）

對非己抗原正應(yīng)答(抵御侵害)

對自身抗原負(fù)應(yīng)答（免疫耐受，保護(hù)自身）（2）病理性免疫應(yīng)答（免疫損傷）

對非己抗原應(yīng)答過強(qiáng)超敏反應(yīng)對非己抗原應(yīng)答過弱免疫功能低下或缺陷，嚴(yán)重感染或腫瘤對自身抗原產(chǎn)生正應(yīng)答自身免疫病適應(yīng)性免疫應(yīng)答的特點(diǎn)（一）特異性:由特異性抗原的刺激而啟動(dòng)；應(yīng)答產(chǎn)物只能是識(shí)別并結(jié)合該特異性抗原．

（二）記憶性:指免疫細(xì)胞在初次接觸特異性抗原后，可保存免疫記憶信息。當(dāng)同一種抗原再次進(jìn)入人體內(nèi)時(shí)，這些記憶細(xì)胞將迅速活化、分化為新的效應(yīng)細(xì)胞,以增強(qiáng)或加速特異性免疫反應(yīng)的發(fā)生。（三）耐受性:免疫系統(tǒng)對特異性抗原的刺激出現(xiàn)特異性無應(yīng)答或低應(yīng)答狀態(tài)。免疫應(yīng)答的基本過程

免疫細(xì)胞對抗原的識(shí)別階段免疫細(xì)胞活化增殖分化階段免疫應(yīng)答的效應(yīng)階段免疫應(yīng)答的基本過程（一）抗原識(shí)別階段T細(xì)胞只能識(shí)別抗原決定基-T細(xì)胞表位；B細(xì)胞可以識(shí)別完整的抗原B細(xì)胞的BCR直接識(shí)別抗原（二）活化，增殖，分化階段淋巴細(xì)胞獲得活化雙信號(hào)B細(xì)胞分化為漿細(xì)胞T細(xì)胞分化為致敏淋巴細(xì)胞(調(diào)節(jié)性T細(xì)胞和效應(yīng)性T細(xì)胞)部分淋巴細(xì)胞停止分化，成為長壽命的記憶細(xì)胞（Tm，Bm）（三）效應(yīng)階段漿細(xì)胞分泌抗體發(fā)揮體液免疫效應(yīng)效應(yīng)T細(xì)胞發(fā)揮細(xì)胞免疫效應(yīng)一、T細(xì)胞對抗原的識(shí)別二、T細(xì)胞的活化、增殖和分化三、效應(yīng)T細(xì)胞的作用及其機(jī)制第十一章

T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫應(yīng)答一、T細(xì)胞對抗原的識(shí)別（一）APC對抗原的攝取、加工、處理和提呈（二）T細(xì)胞對抗原的識(shí)別1.對抗原的攝?。?/p>

吞噬、胞飲及受體介導(dǎo)的內(nèi)吞作用2.對抗原的加工、處理和提呈:

外源性抗原:APC/MHCIICD4+Th細(xì)胞內(nèi)源性抗原:APC或靶細(xì)胞/MHCICD8+T細(xì)胞（一）APC對抗原的攝取、加工、處理和提呈（二）T細(xì)胞對抗原的識(shí)別T細(xì)胞與APC的非特異性結(jié)合:黏附分子,短暫,可逆性結(jié)合,有利于TCR從APC表面篩選出特異性抗原肽-MHC復(fù)合物.T細(xì)胞與APC特異性穩(wěn)定結(jié)合:TCR識(shí)別特異性抗原肽-MHC復(fù)合物,啟動(dòng)識(shí)別信號(hào),LFA-1變構(gòu),增強(qiáng)其與ICAM親和力,穩(wěn)定延長二者結(jié)合T：APC相互作用T細(xì)胞共受體參與T細(xì)胞對抗原的識(shí)別:CD4和CD8是共受體分別結(jié)合APC表面MHCII、I類分子，提高TCR與特異性抗原肽-MHC分子復(fù)合物的親和力，增強(qiáng)T細(xì)胞對抗原刺激的敏感性。MHC限制性(MHCrestriction):MHC分子對T細(xì)胞與APC(或靶細(xì)胞)的相互作用起限制性作用,即TCR識(shí)別APC(或靶細(xì)胞)所提呈抗原肽的同時(shí),還須識(shí)別與抗原肽結(jié)合的MHC分子。TCR-CD3復(fù)合物主要功能：與第一信號(hào)的產(chǎn)生和傳遞有關(guān)TCR：特異性識(shí)別抗原決定基，產(chǎn)生抗原識(shí)別信號(hào)；CD3：傳遞抗原識(shí)別信號(hào)給T細(xì)胞TCR的共受體：

CD4,CD8

二、T細(xì)胞活化、增殖與分化（一）T細(xì)胞的活化需雙信號(hào)第一信號(hào)：TCR識(shí)別抗原肽-MHC復(fù)合體；CD3傳遞活化信號(hào)；CD4和CD8作為共受體.第二信號(hào)：T細(xì)胞上的協(xié)同刺激分子受體與APC上協(xié)同刺激分子結(jié)合，由協(xié)同刺激分子受體傳遞第二信號(hào)。信號(hào)2信號(hào)1APC協(xié)同刺激信號(hào)有關(guān)分子協(xié)同刺激分子：B7，VLA-4，LFA-1，CD2等。協(xié)同刺激分子受體：CD28，VCAM-1，ICAM-1，LFA-3等。T細(xì)胞“失能”僅有第一信號(hào)而缺失第二信號(hào)，會(huì)導(dǎo)致T細(xì)胞失能。據(jù)此，誘導(dǎo)或阻斷T細(xì)胞失能成為干預(yù)某些免疫病理過程的策略。2.細(xì)胞因子參與T細(xì)胞活化活化APC分泌：IL-1，IL-6，促進(jìn)靜止T細(xì)胞表達(dá)IL-2受體；活化T細(xì)胞分泌IL-2，是T細(xì)胞充分活化所必需的細(xì)胞因子；IL-12等；3.T細(xì)胞活化的調(diào)控APC對T細(xì)胞活化的調(diào)節(jié)：正向調(diào)節(jié)：活化T細(xì)胞表達(dá)CD40L，結(jié)合APC表面的CD40，促進(jìn)APC活化并表達(dá)更多共刺激分子，與T細(xì)胞表面相應(yīng)受體結(jié)合，進(jìn)一步促進(jìn)T細(xì)胞活化與增殖。負(fù)向調(diào)節(jié)：活化T細(xì)胞表達(dá)抑制分子CTLA-4，結(jié)合APC上相應(yīng)配體B7，啟動(dòng)抑制性信號(hào)，限制T細(xì)胞增殖。CTLA4inhibitstheactivationofTcellsT細(xì)胞活化的自身調(diào)控：活化的T細(xì)胞可高表達(dá)Fas及FasL，從而相互誘導(dǎo)凋亡，AICD。4.T細(xì)胞與其他免疫細(xì)胞間相互作用的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)免疫突觸（immunologicalsynapse，IS）：超分子黏附復(fù)合物，密閉空間保證各種信號(hào)有序轉(zhuǎn)導(dǎo)并相互協(xié)同；形成相對密封的空間，有利于非特異性效應(yīng)分子在局部形成有效濃度，并選擇性作用于表達(dá)特異性抗原的靶細(xì)胞，確保免疫應(yīng)答和免疫效應(yīng)的特異性。（二）T細(xì)胞的活化增殖分化1.細(xì)胞因子參與T細(xì)胞增殖分化IL-2，IL-4，IL-12，IL-15等2.效應(yīng)T細(xì)胞的形成CD4+TTh0Th1，Th2CD8+TCTL記憶性T細(xì)胞IL-2參與T細(xì)胞活化CD4+T細(xì)胞的增殖分化

活化T細(xì)胞

表達(dá)多種細(xì)胞因子及受體

T細(xì)胞克隆增殖

分化為Th0

分化成Th1

分化成Th2

(細(xì)胞免疫）

（體液免疫）

IL-12,IFN-gIL-4IL-2+IL-2RTh細(xì)胞非依賴性（直接活化）

由病毒感染的APC直接激活CD8+T細(xì)胞，無須Th細(xì)胞輔助。此類APC高表達(dá)B7等協(xié)同刺激分子。CD8+T細(xì)胞的增殖和分化IL-2*病毒感染的APC持續(xù)性高表達(dá)B7分子，從而提供活化信號(hào)1、2，激活

CD8+T并使其表達(dá)IL-2R，并自分泌IL-2，引起增殖分化。CD8+CTL

直接激活機(jī)制Th細(xì)胞依賴性（間接活化）間接活化

*APC表面同時(shí)表達(dá)抗原肽/MHCI類分子復(fù)合物和抗原肽/MHCII類分子復(fù)合物，向CD4+T和CD8+T細(xì)胞提呈抗原；*CD4+T細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞需識(shí)別同一APC所提呈的特異性抗原；*CD4+T細(xì)胞刺激APC表達(dá)共刺激分子，輔助CD8+T細(xì)胞活化、增殖分化為細(xì)胞毒性T細(xì)胞。IL-2CD8+T細(xì)胞間接激活機(jī)制*活化Th細(xì)胞表達(dá)CD40L與APC的CD40結(jié)合，活化APC，表達(dá)共刺激分子，向CD8+T細(xì)胞提供雙信號(hào)，使之自分泌IL-2，引起增殖、分化。三、T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫應(yīng)答的效應(yīng)階段T細(xì)胞應(yīng)答的效應(yīng)及其機(jī)制效應(yīng)T細(xì)胞的生物學(xué)特征＞合成和分泌多種效應(yīng)分子：多種細(xì)胞因子、細(xì)胞毒素＞表達(dá)多種膜分子＞發(fā)揮效應(yīng)時(shí)不再需要共刺激信號(hào)特異性識(shí)別與結(jié)合階段：

-效-靶細(xì)胞通過黏附分子非特異性結(jié)合

-(CTL)TCR-肽/MHCI(靶細(xì)胞）特異結(jié)合

CTL的極化：

TCR及共受體向效-靶接觸部位聚集細(xì)胞骨架、亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)及胞漿顆粒向靶細(xì)胞重新排列和分布1.CTL介導(dǎo)的細(xì)胞毒效應(yīng)致死性打擊階段：

-穿孔素/顆粒酶途徑穿孔素(perforin)→靶細(xì)胞壞死顆粒酶(granzyme)→靶細(xì)胞凋亡

-死亡受體途徑:FasL

/Fas,TNF/TNFR介導(dǎo)靶細(xì)胞凋亡脫顆粒機(jī)制:釋放穿孔素CTL殺傷靶細(xì)胞的兩種途徑靶細(xì)胞凋亡的意義：清除感染細(xì)胞；靶細(xì)胞凋亡過程中，激活的內(nèi)源性核酸酶可降解病毒DNA，從而阻止靶細(xì)胞凋亡所釋放的病毒再度感染旁近正常組織細(xì)胞。CTL殺傷具有連續(xù)性，高效性，特異性，但不損傷正常組織細(xì)胞。CTL連續(xù)殺傷靶細(xì)胞CTL的殺傷特點(diǎn)：抗原特異性、MHC限制性、高效性與連續(xù)性

InteractionofTcellswiththeirtargetsCD8+TC細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫應(yīng)答可溶性腫瘤或病毒抗原

APC處理提呈

CTLpTCR識(shí)別抗原肽-

MHC-I類分子復(fù)合物APC/CTL粘附分子作用CD4+Th細(xì)胞活化

CTLp活化增殖分化為效應(yīng)CTL脫顆粒釋放穿孔素、顆粒酶FasL/Fas靶細(xì)胞死亡活化信號(hào)活化信號(hào)21分泌細(xì)胞因子+靶細(xì)胞或促進(jìn)APC表達(dá)共刺激分子

Th1細(xì)胞對巨噬細(xì)胞的作用

釋放多種細(xì)胞因子

-激活巨噬細(xì)胞：IFN-γ、CD40L-誘生并募集巨噬細(xì)胞：IL-3、GM-CSF、TNF、MCP-1-清除慢性感染的巨噬細(xì)胞:FasL/Fas途徑2.Th1細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫效應(yīng)Th1細(xì)胞對T細(xì)胞的作用

產(chǎn)生IL-2，促進(jìn)Th1和CTL增殖，放大免疫效應(yīng)。Th1輔助B細(xì)胞產(chǎn)生具有調(diào)理作用的抗體(IgG1,IgG3)，增強(qiáng)巨噬細(xì)胞吞噬作用。

Th1對中性粒細(xì)胞的作用產(chǎn)生LT和TNF-a，活化中性粒細(xì)胞，促進(jìn)其吞噬殺傷作用。EffectorfunctionsofTh1cellsCD4+Th1細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫應(yīng)答TD抗原APC攝取、處理、提呈抗原+Th1細(xì)胞活化信號(hào)1TCR/肽-MHC-II,CD4-MHCIITh細(xì)胞活化增殖分化成Th1細(xì)胞活化信號(hào)2B7/CD28共刺激分子分泌細(xì)胞因子活化巨噬細(xì)胞靜止巨噬細(xì)胞分泌炎性因子遲發(fā)型超敏反應(yīng)（DTH）活化APC釋放細(xì)胞因子趨化、激活淋巴細(xì)胞促進(jìn)白細(xì)胞的血管滲出Th2細(xì)胞輔助B細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答T細(xì)胞活化后產(chǎn)生的免疫效應(yīng)(一)CD8+CTL介導(dǎo)的細(xì)胞毒效應(yīng)(二)CD