病毒性肝炎分型和特點

病毒性肝炎1病毒性肝炎在我國危害極大我國乙肝病毒感染者逾1.2億～10%乙型肝炎患者近3千萬每年近30萬人死于肝炎或肝癌病毒性肝炎在我國各類傳染病中發(fā)病率最高概述2病原學3能引起肝功能損害的病毒有很多，病毒性肝炎，一般特指由嗜肝病毒感染所引起的肝炎。目前已知的嗜肝病毒有五種：⒈甲型肝炎病毒（HAV）⒉乙型肝炎病毒（HBV）⒊丙型肝炎病毒（HCV）⒋丁型肝炎病毒（HDV）⒌戊型肝炎病毒（HEV）

最近還發(fā)現第6型和第7型肝炎病毒：⒍庚型肝炎病毒（HGV/GBV-C）⒎TT病毒（TTV）4黃熱病毒（YFV）EB病毒（EBV）巨細胞病毒（CMV）單純皰疹病毒（HSV）風疹病毒(RV)其他能引起肝功能損害的病毒有很多：它們均非嗜肝病毒所致肝損害為繼發(fā)性5一、甲型病毒性肝炎甲肝●HAV為單股正鏈RNA

病毒，歸類于小RNA病毒科肝炎病毒屬●病毒形態(tài)：1973年，Feinstone等采用免疫電鏡首次觀察到該病毒。病毒直徑27nm，無囊膜，為正20面體球形顆粒（一）病原學6甲肝HAV體外抵抗力較強，低溫下可長期存活HAV

傳染性高于HEV，發(fā)病有家庭聚集現象100℃加熱5分鐘可使病毒滅活●抵抗力：●病毒分型和抗原抗體系統(tǒng)：HAV僅有一個血清型和一個抗原抗體系統(tǒng)抗HAV-IgM：是診斷HAV急性感染的指標抗HAV-IgG：是保護性抗體，是產生免疫力的標志7二、乙型病毒性肝炎乙肝（一）病原學HBV屬嗜肝DNA病毒土撥鼠肝炎病毒（WHV）地松鼠肝炎病毒(GSHV)鴨乙型肝炎病毒（DHBV）蒼鷺乙型肝炎病毒（HHBV）8Dane顆粒（完整的病毒）形態(tài)HBsAgHBcAgHBVDNADNAP（外膜蛋白）（核衣殼蛋白）乙肝92.HBV基因組結構pre-s1pre-s2SPCpre-cXHBVDNA3.2kb乙肝pre-S1pre-S1蛋白pre-S2pre-S2蛋白SHBsAgpre-CHBeAgCHBcAgPDNAPXHBxAg編碼HBsAgpre-S2pre-S110乙肝3.HBV血清標志物及其臨床意義（1）HBsAg●出現時間：HBV感染后2～6個月（潛伏期）●持續(xù)時間：急性自限性肝炎：6個月內可消失慢性肝炎或慢性HBsAg攜帶者：可持續(xù)陽性曾用名：HA、澳抗11●HBsAg有抗原性而無傳染性HBVS基因整合肝細胞DNA持續(xù)表達“空心湯團”HBsAg乙肝●HBsAg的亞型adradwayrayw長江以北長江以南新疆、西藏、內蒙等12乙肝（2）抗-HBs●出現時間：急性感染后期或HBsAg消失后（空白期或窗口期）●抗-HBs為保護性抗體（中和抗體）其出現標志著HBV感染進入恢復期●抗-HBs對相同HBsAg亞型的HBV再感染有免疫力，但對不同亞型的HBV保護力不完全。13乙肝（3）HBeAg●HBeAg是病毒復制和傳染性的標志血清HBeAg陽性者中，HBVDNA陽性率為92%左右14乙肝（4）抗-HBe●出現時間：隨著HBeAg的消失而出現●抗-HBe的出現標志著病毒復制減少、傳染性降低抗-HBe陽性者中，16.3%～30%左右HBVDNA仍陽性可能與前C基因變異有關

易加重病情、易演變?yōu)楦斡不?干擾素療效亦較差152.HBV基因組結構pre-s1pre-s2SPCpre-cXHBVDNA3.2kb乙肝pre-S1pre-S1蛋白pre-S2pre-S2蛋白SHBsAgpre-CHBeAgCHBcAgPDNAPXHBxAg編碼HBsAgpre-S2pre-S116（5）HBcAg乙肝●HBcAg主要存在于HBV感染的肝細胞內或Dane顆粒核心中，到血液中即被降解為HBeAg。一般血清學方法檢測不到HBcAg，而只能檢測到抗-HBc（6）抗-HBc抗HBc-IgM：是HBV近期感染或慢性感染者病毒活動的標志抗HBc-IgG：凡“有過”HBV感染者均可陽性HBcAg的免疫原性最強持續(xù)時間：6～18個月可終身陽性17（6）HBVDNA是病毒復制和有傳染性最直接的證據檢測方法：斑點雜交法、PCR法（7）DNAP（DNA多聚酶）：是逆轉錄酶也是直接反應病毒復制的指標之一乙肝（8）HBxAg：也可作為病毒復制的標志HBxAg具有反向激活作用，可調控病毒基因轉錄水平，并對宿主癌基因可能有激活作用。

18乙肝●介紹三個概念：①“兩對半”②血清抗原—抗體轉換率：HBeAg抗-HBe③“轉陰”常用指標：血清HBeAg抗原—抗體轉換率

HBVDNA陰轉率19乙肝4.HBV感染的常用研究模型●HBV人工培養(yǎng)尚未成功●HBV感染動物模型：黑猩猩、樹鼩●HBV基因轉染細胞株：G2.2.15細胞●轉基因動物：轉基因鼠●其他嗜肝DNA病毒感染的動物模型20三、丙型病毒性肝炎丙肝（一）病原學HCV是第一個利用分子生物學技術發(fā)現的病毒原稱“腸道外傳播的非甲非乙型肝炎病毒”

1989年Chiron公司利用逆轉錄酶隨機引物從受染的黑猩猩血清中成功克隆出與HCVRNA互補的cDNA。

血清中病毒含量少，直到1991年阿部賢治才在免疫電鏡下觀察到HCV顆粒。21丙肝3.抗-HCV目前尚無法檢測HCV的抗原成份?？?HCV為非保護性抗體，陽性為病毒感染標志HCV為單股正鏈RNA病毒，可能屬黃病毒屬22四、丁型病毒性肝炎丁肝（一）病原學HDV，又稱δ因子。為單股負鏈RNA病毒。HDV為缺陷病毒，必須依賴嗜肝DNA病毒才能復制。1.HDV形態(tài)：直徑：35～37nm表面包裹HBsAg核心為HDVRNA和HDAg23丁肝2.HDAg和抗-HDVHDAg:是HDV感染的直接標志抗HDV-IgM：是HDV早期感染標志抗HDV-IgG：是HDV既往感染的標志慢性HDV感染時，兩種抗體可長期共存24戊肝五、戊型病毒性肝炎●

戊肝，原稱為腸道傳播的非甲非乙型病毒性肝炎●

HEV為單股線狀正鏈RNA病毒，現暫歸類于嵌杯病毒科?！?/p>

其流行病學特征、發(fā)病機理及臨床表現與甲肝類似，不轉為慢性。●

抗-HEV：抗HEV-IgM和抗HEV-IgG兩者均可作為近期感染HEV的標志，有早期診斷價值。25五型肝炎病毒簡要對照

HAVHBVHCVHDVHEV基因組RNADNARNARNARNA傳播途徑消化道血液/體液血液/體液血液/體液消化道慢性化否否是是是否血清學抗HAV-IgMHBVM抗-HCVHDAg抗HEV-IgM

檢測抗HAV-IgG抗HDV-IgM

抗HDV-IgG26流行病學27甲肝（一）傳染源●甲肝：主要為急性患者和隱性感染者自潛伏期末至發(fā)病后10天傳染性強急性黃疸型患者，黃疸前期傳染性最強發(fā)病后3～4周，基本無傳染性28乙肝●乙肝：主要為急、慢性乙肝患者或病毒攜帶者

排毒時間從起病前數周，持續(xù)于整個急性期。慢性乙型肝炎和病毒攜帶者：其傳染性貫穿整個病程。傳染性的大小與病毒復制指標有關。（HBeAg，HBVDNA，DNAP），與轉氨酶水平高低無關系。在我國，攜帶HBV的母親是垂直傳播的主要傳染源。29●丙肝：主要為急、慢性丙肝患者和HCV攜帶者。急性患者從起病前兩周起有傳染性。起病后血中HCVRNA陽性代表有傳染性。由于HCV在血中的濃度很低，因次即使HCVRNA

陰性仍不能排除有傳染性。同樣，抗－HCV陰性，亦不能排除有傳染性。這就是為什么不能完全防止輸血后丙型肝炎的發(fā)生。丙肝30●丁肝：發(fā)生于HBV感染的基礎上，也是以慢性患者和病毒攜帶者為主。

HDAg和抗－HD陽性代表有傳染性?！裎旄危阂约毙曰颊邽橹鳎鋫魅拘詮钠鸩∏?天到發(fā)病后8天最強。，31甲肝（二）傳播途徑：糞—口途徑：糞便排出病毒，經口腔攝入而感染散發(fā)流行：以日常生活接觸為主，臨床較多見暴發(fā)流行：水源或食物污染，尤其是生食毛蚶、蛤蠣、牡蠣等水產品最易引起甲肝暴發(fā)流行，飲用水污染主要引起戊肝暴發(fā)流行●甲肝和戊肝：32乙肝●乙肝：水平傳播最主要途徑是注射或粘膜接觸含HBV

的血液及分泌物性傳播：不少見。密切接觸：有可能飲食傳播：可能性較小。33乙肝垂直傳播主要途徑：圍產期（新生兒皮膚、粘膜有破損而接觸母血）和產后密切接觸經胎盤及生殖細胞傳播：有可能醫(yī)源性傳播輸血或注射器、血透機、內窺鏡等消毒不嚴格垂直傳播是我國HBV感染的主要模式34●丙肝、丁肝和庚肝：丙肝主要通過血液/體液傳播：輸血、血透、注射、針刺等其他：性傳播、垂直傳播基本同乙肝35（三）易感人群及免疫力●甲肝好發(fā)于兒童與青少年感染后免疫力持久我國40歲以上成人90%～98%抗HAV-IgG陽性6個月以內嬰兒母親抗體36乙肝●乙肝：（1）感染者年齡高峰：低發(fā)病區(qū)：20～40歲高發(fā)病區(qū)：4～8歲（2）男女感染率相近，但發(fā)病者男多于女（3）感染時年齡越小，越易形成慢性肝炎、肝硬化

或慢性HBV攜帶狀態(tài)（免疫耐受）。（4）感染后對相同HBsAg亞型的HBV再感染有持久免疫力，但對不同亞型的保護力不完全。37丙肝●丙肝人群普遍易感，而且不同株、不同型之間無交叉免疫?？梗?/p>

HCV抗體是非保護性抗體，

HCV感染的母親所生嬰兒感染率高38丁肝●丁肝：co-infection

未受HBV感染的人群super-infection

已受HBV感染的人群HBsAg陽性患者或病原攜帶者。1972年，澳大利亞無一例HDV感染；1984年，澳大利亞在HBsAg陽性患者中，占20%以上39●戊肝：凡未感染過HEV的人均對HEV易感，各年齡組均可發(fā)病。兒童多為隱性感染，成人多為顯性感染。感染后免疫反應不持久。40病毒性肝炎的臨床類型2000年西安第十次全國病毒性肝炎會議標準急性肝炎急性無黃疸型急性黃疸型慢性肝炎輕度中度重度重型肝炎急性重型肝炎亞急性重型肝炎慢性重型肝炎分早、中、晚期淤膽型肝炎肝炎肝硬化41肝衰竭的分類急性肝衰竭亞急性肝衰竭慢加急性(亞急性)肝衰竭慢性肝衰竭

42命名原則：病名+病原學分型+臨床分型診斷格式舉例：病毒性肝炎，甲型（或甲型和乙型同時感染），急性無黃疸型（或急性黃疸型）病毒性肝炎，乙型（或乙型和丁型重疊感染），慢性（中度）病毒性肝炎，丙型，慢性重型，腹水型，中期急性肝炎（或慢性肝炎），病原未定43臨床表現44（一）潛伏期

甲型肝炎 2－6W（平均4W）

乙型肝炎 1－6M（平均3M）

丙型肝炎 2W－6M（平均40日）

丁型肝炎4－20W

戊型肝炎 2－9W（平均6W）45（二）急性肝炎

病原體：HAV和HEV多見（發(fā)熱、黃疸亦多見）

HBV、HCV和HDV較少見急性病毒性肝炎多為自限性，自然病程2～3個月急性肝炎1.急性黃疸型肝炎（acuteicterichepatitis）特征：發(fā)熱、乏力、納差、厭油、黃疸及肝功異常臨床分三期：黃疸前期、黃疸期、恢復期46急黃肝各期主要表現(1)黃疸前期發(fā)熱及上感樣癥狀：熱程多<1周乏力：全身疲乏、四肢無力消化道癥狀：納差、厭油、惡心、嘔吐少數可有關節(jié)痛、皮疹等血清病樣表現體征多不明顯后期ALT開始升高（數天～21天，平均7天）47(2)黃疸期發(fā)熱好轉，出現黃疸:尿黃、眼黃、皮膚黃染黃疸加深，消化道癥狀減輕肝臟炎性表現達頂峰：ALT,黃疸，部分有肝脾腫大、肝區(qū)叩痛(3)恢復期（2～6周，平均3周）（12～16周，平均1個月）肝炎后高膽紅素血癥魯米那治療有效4849(2)黃疸期發(fā)熱好轉，出現黃疸:尿黃、眼黃、皮膚黃染黃疸加深，消化道癥狀減輕肝臟炎性表現達頂峰：ALT,黃疸，部分有肝脾腫大、肝區(qū)叩痛(3)恢復期（2～6周，平均3周）（12～16周，平均1個月）肝炎后高膽紅素血癥魯米那治療有效502.急性無黃疸型肝炎臨床無黃疸型多于黃疸型，尤其是乙肝和丙肝與急性黃疸型肝炎比較，有以下特點：●整個病程無黃疸，僅少數可轉為黃疸型；●臨床癥狀、體征及肝功能損害程度較輕51臨床上急性乙肝較少見，大多是慢性乙肝的急性發(fā)作。急性乙肝起病較慢，常無發(fā)熱，在黃疸前期免疫復合物病樣表現如皮疹、關節(jié)痛較急性甲肝常見。丙型肝炎與乙型肝炎相似，但臨床癥狀較輕，表現為黃疸發(fā)生率及轉氨酶升高程度較乙肝為低，但慢性化程度高，至少有50%患者轉為慢性。52丁肝急性丁肝表現為兩種形式：①與HBV同時感染，臨床表現與急性乙肝相似，＜5%轉為慢性。②在HBV感染的基礎上重疊感染，約70%轉為慢性。HBV感染者混合或重疊感染HDV后易加重病情易慢性化易演變?yōu)楦斡不装l(fā)展為肝癌53戊肝急性戊型肝炎臨床表現與甲肝相似，但黃疸型感染的發(fā)生率高于甲肝，且黃疸較深；臨床癥狀及肝損害程度較甲肝重；老年人及孕婦感染后易發(fā)展為重型肝炎，病死率高。54慢性肝炎（三）慢性肝炎活動期主要表現為：●乏力、倦怠、下肢酸軟、肝區(qū)隱痛；●納差、腹脹、面色灰暗；慢性肝病面容●病情較重者可有黃疸、肝掌、血管蛛、男性乳房發(fā)育；●可有肝脾腫大；●少數有肝外表現：皮疹、關節(jié)痛、乙肝相關性腎炎、乙肝相關性血小板減少性紫癜、自身抗體可陽性；●化驗：ALT反復輕～中度升高，球蛋白持續(xù)升高，嚴重者白蛋白減少（可分為輕、中、重度）輕度者表現可不典型55慢性肝炎的實驗室檢查異常程度參考指標項目輕度中度重度ALT和/或AST（IU/L）≤正常3倍＞正常3倍＞正常3倍膽紅素（umol/L)≤正常2倍＞正常2-5倍＞正常5倍白蛋白（A）(g/L)≥35＜35-＞32≤32A/G≥1.4＜1.4-＞1.0≤1.0電泳γ球蛋白（%）≤21＞21-＜26≥26凝血酶原活動度（PTA，%）＞7070-60＜60-＞40膽堿酯酶（CHE，U/L）＞5400≤5400-＞4500≤450056（三）淤膽型肝炎病原體：可見于各型肝炎病毒感染●起病類似急黃肝，但癥狀較輕，黃疸重；●膽汁淤積表現：皮膚搔癢、大便顏色變淺；●化驗：ALT輕度升高，TB顯著升高，以結合膽紅素為主；γ-GT、ALP及膽固醇明顯升高。臨床特點57（四）重型肝炎分類標準急性重肝：急黃肝起病2周內出現極度乏力，消化道癥狀明顯，迅速出現Ⅱ度以上肝性腦病表現，凝血酶原活動度<40%者。亞急性重肝：急黃肝，起病15天至24周出現重肝表現者。首先出現Ⅱ度以上肝性腦病者，稱為腦病型，首先出現腹水及相關癥候者，稱為腹水型。慢重肝：臨床表現同亞重肝，但有慢性肝炎、肝硬化或HBsAg攜帶史者；或有慢性肝病輔助診斷依據；或肝穿刺支持慢性肝炎等。重肝？58重肝1.重型肝炎的臨床特征性表現①極度乏力；②消化道癥狀進行性加重，尤常出現頻繁惡心、嘔吐及頑固呃逆；③黃疸迅速進行性加深；（每天上升17.1mol/L或大于正常值10倍）④出血傾向進行性加重，后期消化道大出血；⑤腹脹明顯，腹水；后期可出現肝腎綜合征；⑥可出現肝性腦病表現；⑦肝濁音界縮??；⑧酶—膽分離；⑨凝血酶原時間明顯延長，凝血酶原活動度<40%。59重肝重型肝炎的常見并發(fā)癥：大出血、繼發(fā)感染、肝腎綜合征、肝性腦病等肝性腦病的發(fā)生機理①腦水腫②氨中毒學說③γ-氨基丁酸（GABA）假說④假性神經遞質學說⑤氨基酸代謝失衡學說AAA：苯丙、酪、色BCAA：纈、亮、異亮60實驗室檢查61一、血象急性肝炎：WBC正常或稍低，淋巴細胞相對慢性肝炎、肝硬化：后期WBC和PLT均可減少二、肝功能檢查1.血清酶測定（1）丙氨酸轉氨酶（ALT/GPT）●分布：肝>腎>心>肌肉●血清ALT升高程度與肝損傷程度不平行●意義：對判定急、慢性肝炎有一定幫助62（2）門冬氨酸轉氨酶（AST/GOT）●AST明顯升高者提示肝細胞損傷較嚴重ALT

胞漿內；AST

線粒體內（3）γ-GT和ALP(AKP)●兩者均是反映膽汁淤積的指標γ-GT

肝細胞膜結合

ALP

肝細胞胞漿和肝內膽管上皮中632.膽紅素測定（1）血清膽紅素●血清總膽紅素升高水平可反應肝細胞損傷程度●直接膽紅素占總膽紅素的比例對判斷黃疸性質有一定幫助（2）尿二膽●尿膽紅素：均為結合膽紅素●尿膽素元：急黃肝高峰期或淤膽性肝炎及膽道梗阻時，尿膽元可陰性643.甲胎蛋白（AFP）●急性肝炎：一般不升高●慢性肝炎及肝硬化：可升高，但病情好轉后降低●重型肝炎：可升高預后較好？●診斷PHC：>500ng/ml，4周以上200～500ng/ml，8周以上4.白蛋白、球蛋白●白蛋白水平有助于判斷肝臟儲備功能●球蛋白水平對判定是否為慢性肝炎病毒感染有幫助●白/球比例：不宜作為判斷肝纖維化及療效的指標655.凝血酶原時間（PT）和凝血酶原活動度（PTA）PT和PTA可以敏感地反應肝臟損害的嚴重程度VitK依賴性凝血因子：Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ主要由肝臟合成的凝血因子：Ⅰ、Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅸ、ⅩⅦ因子半衰期最短PT主要檢測外源性凝血系統(tǒng)中Ⅰ、Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ等活性●正常值：PT

11～15秒PTA＝

對照PT×0.4病人PT—對照PT×0.6×100%

（80%～100%）PTA<20%時可自發(fā)性出血，<10%時預后惡劣淤膽66三、病毒感染血清標志物的臨床檢測及意義（一）甲肝病毒培養(yǎng)及電鏡檢測目前在臨床上均不能常規(guī)開展●ELISA法檢測抗HAV-IgM是目前診斷急性甲肝最可靠、最敏感、應用最廣的方法?！窨笻AV-IgG檢測：主要用于人群感染率的調查（二）乙肝1.“兩對半”的意義判定有無傳染性？●HBsAg：絕大部分HBV現癥感染為陽性，但陽性并不能肯定有傳染性。67●抗-HBs：是保護性抗體，出現后提示病毒已清除，病情恢復?！馠BeAg：是病毒復制指標，陽性者肯定有傳染性，但陰性者不能否定有病毒復制?！窨?HBe：單看其陽性與否意義不大，應結合HBVDAN檢測?！窨笻Bc-IgM（＋）：提示近期有急性HBV感染或慢性感染者病毒復制活躍?！窨笻Bc-IgG（＋）：凡有過HBV感染者均可陽性，單憑此不能判斷目前HBV的感染狀態(tài)。2.HBVDNA（＋）——是病毒感染的直接證據（－）——提示病毒復制水平低或已清除68“兩對半”分析舉例HBsAg抗-HBsHBeAg抗-HBe抗-HBc

＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋大三陽小三陽69“兩對半”分析舉例HBsAg抗-HBsHBeAg抗-HBe抗-HBc

＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋急性肝炎早期，傳染性強70“兩對半”分析舉例HBsAg抗-HBsHBeAg抗-HBe抗-HBc

＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋急性或慢性現癥感染，傳染性強?！按笕枴?1“兩對半”分析舉例HBsAg抗-HBsHBeAg抗-HBe抗-HBc

＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋有無傳染性應結合HBVDNA檢測結果“小三陽”72“兩對半”分析舉例HBsAg抗-HBsHBeAg抗-HBe抗-HBc

＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋有過HBV感染，目前有無傳染性應結合HBVDAN結果73“兩對半”分析舉例HBsAg抗-HBsHBeAg抗-HBe抗-HBc

＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋HBV感染的恢復期，有免疫力，無傳染性74“兩對半”分析舉例HBsAg抗-HBsHBeAg抗-HBe抗-HBc

＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋①注射疫苗后；②遙遠的過去有過HBV感染75“兩對半”分析舉例HBsAg抗-HBsHBeAg抗-HBe抗-HBc

＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋①窗口期，抗-HBs即將出現；②HBV感染已過76（三）丙肝●抗-HCV：不是保護性抗體，陽性者有傳染性●抗HCV-IgM：無早期診斷價值，持續(xù)陽性預示慢性化或重癥化●HCVRNA是HCV感染和有傳染性的直接證據77（四）丁肝●HDAg和HDVRNA均是HCV感染的直接證據●抗HDV-IgM：既可用于早期診斷，也是診斷慢性

HDV感染的敏感指標。78（五）戊肝●抗HEV-IgM：可用于急性戊肝的早期診斷?！窨笻EV-IgG：由于其持續(xù)時間不超過1年，可作為