糖尿病藥物治療新進(jìn)展

2類新型調(diào)節(jié)血糖藥物動態(tài)

浙江省臺州市第一人民醫(yī)院內(nèi)分泌科

副主任醫(yī)師涂傳發(fā)

我國核心城市老年人血糖控制達(dá)標(biāo)率不足50%中國3B研究調(diào)查了25,817糖尿病患者，平均年齡62.6歲LNJietal.AJM,2013,126(10):925.e11-22.GLU-SL-0075-150716-160716高血糖治療愿景和現(xiàn)實間的巨大差距病因的復(fù)雜性疾病的進(jìn)展性手段的局限性行為的局限性2015AACE/ACE指南

血糖控制的治療路徑生活方式干預(yù)(包括藥物輔助減重)就診時A1C＜7.5%就診時A1C≥7.5%就診時A1C＞9.0%單藥治療雙藥聯(lián)合三藥聯(lián)合癥狀無有雙藥聯(lián)合或三藥聯(lián)合胰島素±其他藥物加藥或胰島素強(qiáng)化治療參考胰島素治療路徑圖例缺少的不良事件或可能獲益謹(jǐn)慎使用二甲雙胍

GLP-1受體激動劑SGLT-2抑制劑DPP-4抑制劑α-糖苷酶抑制劑噻唑烷二酮類磺脲類/格列奈若治療3個月后仍未能達(dá)標(biāo)，進(jìn)行雙藥聯(lián)合*所列的藥物順序是按用藥登記進(jìn)行建議GLP-1受體激動劑SGLT-2抑制劑DPP-4抑制劑噻唑烷二酮類基礎(chǔ)胰島素考來維侖甲磺酸溴隱亭α-糖苷酶抑制劑磺脲類/格列奈若治療3個月后仍未能達(dá)標(biāo)，則進(jìn)行三藥聯(lián)合治療二甲雙胍或其他一線治療藥物二甲雙胍或其他一線治療藥物＋二線治療藥物若治療3個月仍未能達(dá)標(biāo)，則胰島素強(qiáng)化治療GLP-1受體激動劑SGLT-2抑制劑噻唑烷二酮類基礎(chǔ)胰島素DPP-4抑制劑考來維侖甲磺酸溴隱亭α-糖苷酶抑制劑磺脲類/格列奈疾病進(jìn)展肝臟葡萄糖輸出胰島素抵抗

葡萄糖攝取胰高血糖素(α細(xì)胞)胰島素(β細(xì)胞)胰腺肝臟高血糖胰島細(xì)胞功能障礙2型糖尿病的主要病理生理缺陷KahnCR,SaltielAR.Joslin’sDiabetesMellitus.14thed.2005:145–168.DelPratoS,MarchettiP.HormMetabRes.2004;36:775–781.PorteDJr,KahnSE.ClinInvestMed.1995;18:247–254.肌肉脂肪組織62型糖尿病病理生理研究進(jìn)展－八重奏neurotransmitterdysfunctionDefronzoRA,BantingLecture.Fromthetriumviratetotheominousoctet:anewparadigmforthetreatmentoftype2diabeDefronzoRA,BantingLecture.Fromthetriumviratetotheominousoctet:anewparaforthetreatmentoftype2dDefronzoRA,BantingLecture.Fromthetriumviratetotheominousoctet:anewparadigmforthetreatmentoftype2diabetesmellitus.Diabetes,2009,58:773-795iabetesmellitus.Diabetes,2009,58:773-795tesmellitus.Diabetes,2009,58:773-795720001960GLP-1被發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn)

exendin-41930198019701990發(fā)展為治療2型糖尿病的藥物定義腸促胰素確定促胰島素分泌的效應(yīng)命名‘腸－胰素軸’腸促胰素及腸－胰素軸進(jìn)一步被定義腸促胰素治療臨床藥物獲批*200919872012GLP-1發(fā)現(xiàn)25周年基于腸促胰素治療的發(fā)展經(jīng)歷了80多年時間胃腸道血糖食物葡萄糖濃度依賴來自α細(xì)胞的胰高血糖素(Glucagon)

胰腺葡萄糖濃度依賴的來自β細(xì)胞的胰島素(GLP-1和GIP)β

細(xì)胞α

細(xì)胞肝糖生成外周組織葡萄糖攝取失活的GLP-1失活的GIPDPP-4酶DPP-4抑制劑DPP-4酶腸促胰島激素活性GLP-1

和GIP腸促胰島激素與血糖穩(wěn)態(tài)92型糖尿病新型降糖藥物CV研究分布圖

2010201120122013201420152016201720182019+GLP1DPP4招募9/09阿格列汀(EXAMINE)5/14結(jié)束promotionN=5,400招募10/109/16結(jié)束promotion利格列汀(CAROLINA)N=6,000招募12/08西格列汀(TECOS)9/14結(jié)束promotionN=14,000招募5/10安立澤(SAVOR-TIMI53)7/13結(jié)束promotionN=16,500招募4/10艾塞那肽(EXSCEL)8/16結(jié)束promotionN=9,500評估可能帶來心血管獲益3/16結(jié)束招募8/10利拉魯肽(LEADER)promotionN=9,00010DPP-4抑制劑24小時增強(qiáng)GLP-1活性GLP-1和GIP釋放腸促胰島激素腸道數(shù)分鐘內(nèi)GLP-1和GIP失活DPP-4

酶降血糖葡萄糖依賴性

胰島素b細(xì)胞a細(xì)胞胰島

胰高血糖素葡萄糖依賴性24小時肌肉脂肪糖攝取↑肝臟糖輸出↓DPP-4抑制劑真正葡萄糖依賴性降糖DPP-4抑制劑磺脲及格列奈類只在高血糖時，促胰島素分泌，抑制胰高糖素分泌無論血糖高低，抑制B細(xì)胞KATP通道開放，促胰島素釋放葡萄糖依賴性降糖藥非葡萄糖依賴性降糖藥適應(yīng)癥可作為單藥治療，在飲食和運(yùn)動基礎(chǔ)上改善血糖控制。當(dāng)單獨使用鹽酸二甲雙胍血糖控制不佳時，可與鹽酸二甲雙胍聯(lián)合使用，在飲食和運(yùn)動基礎(chǔ)上改善血糖控制。注意事項【不良反應(yīng)】常見的不良反應(yīng)包括有上呼吸道感染，泌尿道感染，頭痛，鼻咽炎等(不考慮研究者評估的因果關(guān)系)【禁忌】對二肽基肽酶-4(DPP4)抑制劑有嚴(yán)重超敏反應(yīng)史(例如速發(fā)過敏反應(yīng)、血管性水腫)的患者?！酒渌扛视腿?gt;6.0mmol/L、胰腺炎患者GLP-1受體激動劑對人體具有多重直接的生理作用肝糖輸出胃腸運(yùn)動*動物試驗認(rèn)知與記憶功能*保護(hù)與改善功能腦

胰島素分泌(葡萄糖依賴性)

B細(xì)胞敏感性

胰高糖素分泌(A細(xì)胞，葡萄糖依賴性)

胰島素合成B細(xì)胞量*胰腺肝能量攝入*胃腸道心臟適應(yīng)癥

艾塞納肽：用于服用二甲雙胍、磺脲類、噻唑烷二酮類、二甲雙胍和磺脲類聯(lián)用、二甲雙胍和噻唑烷二酮類聯(lián)用不能有效控制血糖的2型糖尿病患者的輔助治療以改善血糖控制。利那魯肽：本品用于成人2型糖尿病患者控制血糖：適用于單用二甲雙胍或磺脲類藥物最大可耐受劑量治療后血糖仍控制不佳的患者，與二甲雙胍或磺脲類藥物聯(lián)合應(yīng)用。注意事項利那魯肽：本品不得用于1型糖尿病患者或用于治療糖尿病酮癥酸中毒。本品不得用于有甲狀腺髓樣癌（MTC）既往史或家族史患者以及2型多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤綜合征患者（MEN2）。同樣：甘油三脂>6.0mmol/L、胰腺炎患者腎糖域尿糖不能很好監(jiān)測<180mg/dL的高血糖情況的原因腎臟在糖代謝中的作用鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白SGLT有兩種亞型，即SGLT1和SGLT2。小腸黏膜上的SGLT被命名為SGLT1；腎小管細(xì)胞上的被命名為SGLT2。藥物起源一篇2014年綜述中，德國DiabeteszentrumBadLauterberg的醫(yī)學(xué)博士Nauck指出，SGLT2抑制劑源于根皮苷，這是果樹根皮自然產(chǎn)生。SGLT2抑制劑僅能阻止30%-50%的葡萄糖濾過負(fù)荷，或每天濾過的大約180mg葡萄糖中的50-80mg。腎臟葡萄糖重吸收在腎小管，需要兩類葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)子在腎小管上皮發(fā)揮作用,即鈉-葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)子(SGLTAs)和葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)子(glutamatetransporters，GLUTs)SGLTs家族包括SGLT1和SGLT2SGLT2轉(zhuǎn)運(yùn)腎重吸收葡萄糖的90%，而SGLT1只占其余的10%。因此抑制SGLT2活性，從而特異性地抑制腎臟對葡萄糖的重吸收劑量從2.5-20mg QDHbA1c下降0.5-0.9%腎小管葡萄糖重吸收抑制劑-達(dá)格列凈達(dá)格列凈的上市之路由于糖尿病藥物的安全性要求高，因此目前只有兩款SGLT2抑制劑獲批上市。2013年3月，美國食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)了第一個SGLT2抑制劑——楊森制藥的Invokana(Canagliflozin，卡格列凈)上市，用于2型糖尿病成年患者的治療。之前，F(xiàn)DA稱卡格列凈會導(dǎo)致膽固醇水平升高，可能有心臟病風(fēng)險，可能增加會陰部真菌生長以及泌尿道細(xì)菌滋生，但可喜的是無致癌風(fēng)險。而另一款SGLT2抑制劑的上市之路卻不那么順暢。2011年，在阿斯利康和百時美施貴寶合作開發(fā)的達(dá)格列凈（Dapagliflozin）臨床試驗中，發(fā)現(xiàn)服用該藥后，0.4%的女性患上乳腺癌，0.3%的男性患上膀胱癌，對照組的對應(yīng)比例分別為0.1%、0.05%。盡管這一結(jié)果并沒有顯著的統(tǒng)計學(xué)差異，但FDA仍出于安全性考慮，于2012年2月否決了達(dá)格列凈的上市請求，并要求開發(fā)者提供更多的研究數(shù)據(jù)。2013年7月，百時美施貴寶和阿斯利康分別提交了該藥新的上市申請和補(bǔ)充的藥物試驗數(shù)據(jù)。2014年1月8日，F(xiàn)DA終于批準(zhǔn)將達(dá)格列凈用于2型糖尿病的治療，不過同時要求生產(chǎn)商就藥物相關(guān)風(fēng)險開展上市后研究。而早在2012年4月，歐洲醫(yī)藥管理局（EMA)就批準(zhǔn)了達(dá)格列凈上市。特點這類藥物與安慰劑相比，提供了更好的降HbA1c、更大的體重減輕及更大程度的血壓降低效果。但這些收益似乎也是有代價的，包括增加的低血糖風(fēng)險以及眾所周的副作用，如尿路感染生殖道感染。未來研發(fā)中的藥物

勃林格殷格翰和禮來合作開發(fā)的Empagliflozin日本大正制藥的SGLT2抑制劑Luseogliflozinhydrate默沙東的SGLT2抑制劑Ertugliflozin安斯泰來、默沙東和日本壽制藥株式會社合作開發(fā)的SGLT2抑制劑Ipragliflozin和L-proline2015AACE/ACE指南

低血糖體重腎臟/尿路(GU)胃腸道癥狀(GISX)充血性心里衰竭心血管疾病骨二甲雙胍GLP-1受體激動劑噻唑烷二酮類DPP-4抑制劑α糖苷酶抑制劑SGLT-2抑制劑磺脲類格列奈類考來維侖BCR-OR胰島素普蘭林肽中性中性中性中性中性中性輕度減輕減輕減輕中性中性中性腎病3B、4,5期禁忌CrCl＜30艾塞那肽禁忌中度中度生殖器真菌感染必須調(diào)整劑量(利拉利汀除外)中性中性中度中性有益中性中性中性中性中性中性中性中性中性增加增加可能加重體液潴留中性中度中性中度骨質(zhì)丟失中性中性中性中性中性中性中性中性中性中性中性中性中性增加減輕輕度輕度中度中度中性中性中性更多低血糖風(fēng)險更多低血糖和體液潴留中度到重度中性？中性中性安全LDL增加降糖藥物一覽表可能有益或不良反應(yīng)較少謹(jǐn)慎使用可能有不良反應(yīng)中度/重度中性蛋白絡(luò)氨酸磷酸酶-IB抑制劑

在胰島素信號傳導(dǎo)系統(tǒng)的平衡中PTP-IB起著重要作用,可以使胰島素受體底物等許多信號分子的絡(luò)氨酸去磷酸化而失活,在胰島素信號傳導(dǎo)通路上起著調(diào)