糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松

糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松

骨質(zhì)疏松癥（osteoporosis，OP）

是一種以骨量低下，骨微結(jié)構(gòu)破壞，導(dǎo)致骨強(qiáng)度降低，骨脆性增加，易發(fā)生骨折的代謝性骨病。概念骨質(zhì)疏松癥分類和分型原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥

隨年齡的增長(zhǎng)而發(fā)生的一種退行性病變

I型絕經(jīng)后：

II型老年性骨質(zhì)疏松癥：繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥

由其他疾病或藥物等因素所誘發(fā)的骨質(zhì)疏松癥

糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松癥(glucocorticoid

inducedosteoporosis，GIOP)是一種因?yàn)閮?nèi)源或外源糖皮質(zhì)激素所致的，以骨強(qiáng)度下降、骨折風(fēng)險(xiǎn)性增加為特征的代謝性骨病。概念糖皮質(zhì)激素（glucocorticoid，GCS）是由腎上腺皮質(zhì)中束狀帶分泌的一類甾體激素，主要為皮質(zhì)醇（cortisol）具有調(diào)節(jié)糖、脂肪、和蛋白質(zhì)的生物合成和代謝的作用，還具有抑制免疫應(yīng)答、抗炎、抗毒、抗休克作用。稱其為“糖皮質(zhì)激素”是因?yàn)槠湔{(diào)節(jié)糖類代謝的活性最早為人們所認(rèn)識(shí)在臨床工作中激素因具有較強(qiáng)的抗炎抗變態(tài)反應(yīng)（即過(guò)敏反應(yīng)）作用而廣泛應(yīng)用于支氣管哮喘治療中，哮喘發(fā)病率在世界范圍內(nèi)呈上升趨勢(shì)，在支氣管哮喘的常規(guī)治療中當(dāng)抗生素應(yīng)用、支氣管擴(kuò)張劑使用、止咳化痰等對(duì)癥治療不能達(dá)到滿意療效時(shí)，在無(wú)絕對(duì)禁忌證時(shí)應(yīng)及早應(yīng)用激素沖擊治療醫(yī)源性---

長(zhǎng)期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素類藥物

最常見(jiàn)的繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥骨質(zhì)疏松癥構(gòu)成骨的物質(zhì)減少骨量低下骨組織微結(jié)構(gòu)破壞骨強(qiáng)度下降骨脆性增加易致骨折骨量是指：?jiǎn)挝惑w積內(nèi)，骨組織[骨礦物質(zhì)（鈣、磷等）和骨基質(zhì)（骨膠原、蛋白質(zhì)、無(wú)機(jī)鹽等等）含量。人體骨骼的強(qiáng)度與骨量的多少密切相關(guān)。一生中不同年齡時(shí)期骨鈣的含量是不同的.出生時(shí),全身鈣含量?jī)H為25克,成人體內(nèi)鈣含量可達(dá)12百克,30歲左右人的骨量達(dá)到一生中的高峰,50歲起骨量平均每年丟失0.5%～1%,絕經(jīng)后婦女平均每年平均丟失骨量3%～5%,婦女骨丟失最終可達(dá)峰值骨量的30%～40%,男性丟失20%～30%.因此峰值骨量就比如同人體內(nèi)的“骨銀行”,年輕時(shí)峰值骨量越高,相當(dāng)于[在]“銀行”中的“儲(chǔ)蓄”越多,可供人們?nèi)蘸笙牡墓橇烤驮蕉?峰值骨量的多少主要是由遺傳因素.營(yíng)養(yǎng)狀況.生活習(xí)慣等決定的.兒童生長(zhǎng)期與婦女懷孕哺乳期鈣的足量供應(yīng),成人克服不良嗜好（比如吸煙.飲酒等）,加強(qiáng)負(fù)重運(yùn)動(dòng),都可以增加“骨銀行”的骨量?jī)?chǔ)備.人到老年,由于體內(nèi)組織器官功能減退,各種激素分泌減少,骨代謝紊亂,吸收的鈣不能補(bǔ)償排泄的鈣,體內(nèi)就處于負(fù)鈣平衡狀態(tài).這時(shí)候?yàn)楸ＷC生理功能的正常發(fā)揮,體內(nèi)主管鈣代謝的系統(tǒng)就會(huì)動(dòng)用骨庫(kù)中的鈣來(lái)維持血鈣的平衡。骨質(zhì)疏松嚴(yán)重骨質(zhì)疏松

正常CourtesyDr.A.Boyde骨質(zhì)疏松常見(jiàn)骨折美國(guó)一項(xiàng)社區(qū)調(diào)查顯示，總?cè)丝诘?.2-0.5%使用GCs

超過(guò)50%的GCs使用者出現(xiàn)骨量丟失并導(dǎo)致骨折。英國(guó)一項(xiàng)大型回顧性研究顯示約0.9%的成人(計(jì)409000)曾使用GCs，調(diào)查表明長(zhǎng)期接受超生理劑量的糖皮質(zhì)激素（強(qiáng)的松）7.5mg/d易發(fā)生骨質(zhì)疏松，且與糖皮質(zhì)激素的初始量及用藥時(shí)間呈正比椎體,髖部骨折危險(xiǎn)性與強(qiáng)的松劑量呈顯著相關(guān)流行病學(xué)快速的骨丟失發(fā)生在GC開始治療的最初3-6月，6-12月達(dá)高峰隨后是較緩慢的下降,骨折危險(xiǎn)性增加,這種危險(xiǎn)性不依賴于原有的基礎(chǔ)病變、年齡、性別而獨(dú)立存在的FujitaT,SatomuraA.CalcifTissueInt,2000，66:195一199McKenzieR,ReynoldsJC

JRheumatol,2000，27:2222-2225流行病學(xué)

強(qiáng)的松應(yīng)用時(shí)間反映強(qiáng)的松應(yīng)用的總劑量長(zhǎng)期使用生理劑量的糖皮質(zhì)激素也可引起骨丟失既使更小劑量如每日2.5mg也難以阻止骨質(zhì)疏松的發(fā)生絕經(jīng)后婦女及50歲以上的男性為高危人群。流行病學(xué)國(guó)外的調(diào)查顯示在長(zhǎng)期接受激素治療的患者中不足15％的患者同時(shí)接受了OP的預(yù)防治療流行病學(xué)骨吸收與骨形成骨形成

由成骨細(xì)胞介導(dǎo)，在成骨過(guò)程中，分泌膠原蛋白和其他基質(zhì)物質(zhì)，為礦物質(zhì)的沉積提供纖維網(wǎng)架，類骨質(zhì)被礦化為正常骨組織骨吸收

由破骨細(xì)胞介導(dǎo)，破骨細(xì)胞在接觸骨基質(zhì)時(shí)被激活，分泌某些化學(xué)物質(zhì)、酶、細(xì)胞因子溶解骨基質(zhì)，礦物質(zhì)被游離（溶骨作用）發(fā)病機(jī)制破骨細(xì)胞與成骨細(xì)胞骨骼不斷進(jìn)行自我更新成骨細(xì)胞-制造“新”骨破骨細(xì)胞-分解“舊”骨當(dāng)破骨細(xì)胞活性>成骨細(xì)胞活性，骨的溶解>骨的形成，造成骨質(zhì)流失，出現(xiàn)骨質(zhì)疏松。發(fā)病機(jī)制成骨細(xì)胞產(chǎn)生多種細(xì)胞因子調(diào)控和終止破骨細(xì)胞活動(dòng)在完成局部溶骨后，破骨細(xì)胞分泌一些細(xì)胞因子，啟動(dòng)成骨細(xì)胞的成骨作用骨吸收骨形成發(fā)病機(jī)制人體三種鈣調(diào)節(jié)激素減少破骨，促進(jìn)成骨，使骨組織釋放的鈣鹽減少，沉積的鈣鹽增加，因而明顯降低血鈣甲狀旁腺激素（PTH）作用于骨骼、腎和腸促進(jìn)骨吸收動(dòng)員骨鈣入血，使血鈣升高，以此維持神經(jīng)肌肉的興奮性、凝血和體內(nèi)酶的正常功能降鈣素（CT）抑制骨吸收，促進(jìn)骨形成1,25（OH）2D31,25（OH）2D3促進(jìn)鈣的吸收利用糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松的發(fā)病機(jī)制GC對(duì)骨組織的直接作用

----抑制骨形成

降低成骨細(xì)胞數(shù)量和活性來(lái)降低骨形成

體內(nèi)實(shí)驗(yàn)證實(shí)糖皮質(zhì)激素通過(guò)降低骨鈣素、I型膠原的基因表達(dá)抑制成骨細(xì)胞產(chǎn)生，促進(jìn)成骨細(xì)胞和骨細(xì)胞凋亡，使骨細(xì)胞的數(shù)量減少

-----增加骨吸收

GC可刺激破骨細(xì)胞合成增加

GC使得破骨細(xì)胞生成增多并降低體內(nèi)護(hù)骨素基因osteoprotegerin(骨形成一個(gè)標(biāo)志——血清骨鈣素水平和成骨細(xì)胞合成的抗再吸收細(xì)胞因子)的表達(dá)GC對(duì)骨組織的間接作用

糖皮質(zhì)激素通過(guò)影響成骨細(xì)胞對(duì)甲狀旁腺激素、前列腺激素、細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子和1,25(0H)2D3，的反應(yīng)影響成骨細(xì)胞的功能

對(duì)鈣離子代謝的影響降低胃腸道鈣離子吸收，抑制腎鈣離子的重吸收持續(xù)過(guò)量的治療導(dǎo)致顯著的高鈣尿癥甲狀旁腺素、性激素、生長(zhǎng)激素等都參與了骨的代謝誘導(dǎo)破骨細(xì)胞分化增殖PTH增強(qiáng)骨吸收，增加骨鈣的釋放,GC通過(guò)對(duì)甲狀旁腺的直接作用降低胃腸道鈣吸收和增加尿鈣泄通過(guò)影響下丘腦-垂體-腎上腺軸上的不同位點(diǎn)來(lái)影響性激素的分泌GC對(duì)內(nèi)分泌系統(tǒng)的影響

GCs通過(guò)促進(jìn)破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨吸收及抑制成骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨形成引起骨質(zhì)疏松糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松癥發(fā)病機(jī)制影響鈣穩(wěn)態(tài):GCs抑制小腸對(duì)鈣、磷的吸收，增加尿鈣排泄，引起繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥對(duì)性激素的作用:GCs

可降低內(nèi)源性垂體促性腺激素水平并抑制腎上腺雄激素合成，雌激素及睪酮合成減少GCs對(duì)骨密度的影響骨量丟失在用藥后6-12個(gè)月最為明顯，以代謝活躍的小梁骨為著

GCs使用者的骨密度（BMD）在治療的第一年可降低20%，以后每年約降低3%隨著GCs治療時(shí)間的延長(zhǎng),骨量丟失的速度是絕經(jīng)后人群骨量丟失速度的2-3倍對(duì)骨折危險(xiǎn)性的影響當(dāng)強(qiáng)的松劑量≤5mg/d時(shí)椎體和髖部骨折危險(xiǎn)性約為20%強(qiáng)的松劑量≥20mg/d時(shí),

椎體和髖部骨折危險(xiǎn)性升至60%隨著GCs劑量的增加其他部位骨折發(fā)生率亦顯著增加狼瘡性腎炎潑尼松治療后骨密度及骨代謝指標(biāo)的變化

盧文郝麗章秋等

[摘要]

目的觀察狼瘡性腎炎長(zhǎng)期潑尼松治療后骨礦含量及骨代謝生化指標(biāo)的變化。方法研究對(duì)象為女性。健康對(duì)照A組20例，患者組25例（腎功能正常），于潑尼松治療前、治療后2個(gè)月、4個(gè)月分別用雙能X線骨密度儀測(cè)定相關(guān)部位骨密度，同時(shí)測(cè)定空腹血鈣、磷、堿性磷酸酶、甲狀旁腺激素（PTH-M）、骨鈣素（BGP）及其它生化指標(biāo)。結(jié)果①LN治療前組除腰L2外各部分骨密度與對(duì)照組無(wú)顯著性差異（p>0.05）。潑尼松治療后2個(gè)月骨密度無(wú)明顯變化，治療4個(gè)月時(shí)橈骨骨密度較治療前下降（p<0.01）②患者治療后2個(gè)月、4個(gè)月血PTH均較治療前上升(p<0.01)，血BGP均較治療前下降（p<0.01）結(jié)論①狼瘡性腎炎長(zhǎng)期潑尼松治療后各部位骨密度逐漸下降，橈骨骨密度較早發(fā)生改變②強(qiáng)的松治療后血BGP下降,PTH上升，血BGP和PTH是反映繼發(fā)性骨量減少的敏感性生化指標(biāo)較骨形態(tài)學(xué)改變?cè)纭?/p>

《中華風(fēng)濕病學(xué)雜志》2002，6（6）420-423，糖皮質(zhì)激素對(duì)狼瘡性腎炎患者骨代謝影響的相關(guān)性研究

盧文;郝麗;邵宜波;黃家麟;楊明功;

[摘要]目的觀察狼瘡性腎炎患者長(zhǎng)期強(qiáng)的松治療后骨礦含量及骨代謝生化指標(biāo)的變化.方法研究對(duì)象包括對(duì)照組(A組)20例,強(qiáng)的松治療前組(B組)25例,強(qiáng)的松治療后組(C組)31例,用雙能X線骨密度儀測(cè)定相關(guān)部位的骨密度,同時(shí)測(cè)定血鈣、磷、堿性磷酸酶、甲狀旁腺激素(PTH-M)、骨鈣素(BGP)、24小時(shí)尿鈣及尿肌酐.結(jié)果(1)C組病人各部位骨密度較A組和B組明顯下降(P＜0.01、P＜0.05);(2)C組病人血PTH、尿鈣/肌肝(Ca/Cr)分別高于A組和B組(P＜0.01),血BGP分別低于A組和B組(P＜0.01);(3)C組病人中骨量減少發(fā)生率隨強(qiáng)的松應(yīng)用時(shí)間的延長(zhǎng)而增加.多元逐步法回歸分析結(jié)果顯示,腰L2～L4、大轉(zhuǎn)子、ward's三角區(qū)的骨密度僅與強(qiáng)的松應(yīng)用時(shí)間相關(guān),與病情活動(dòng)、CTX沖擊、血總蛋白、尿Ca/Gr無(wú)關(guān).結(jié)論狼瘡性腎炎患者長(zhǎng)期強(qiáng)的松治療后可引起骨量減少或骨質(zhì)疏松,隨時(shí)間的延長(zhǎng)發(fā)生率漸增,血BGP和PTH是反映繼發(fā)性骨量減少的敏感性生化指標(biāo),較骨形態(tài)學(xué)改變?cè)?

《臨床內(nèi)科雜志》2003,20(1):26-28骨痛身材縮短骨折:臨床表現(xiàn)肌無(wú)力:腰背酸痛、全身骨痛（彌漫性、無(wú)固定部位、勞累活動(dòng)后加重）椎體壓縮性骨折、駝背，胸廓畸形甚至內(nèi)臟功能障礙（胸悶,氣短,呼吸困等）常因輕微活動(dòng)或創(chuàng)傷誘發(fā)，多發(fā)部位為脊柱,髖部,前臂

值得注意的是：許多骨質(zhì)疏松癥患者早期無(wú)明顯自覺(jué)癥狀，往往在骨折發(fā)生后經(jīng)X線或骨密度檢查時(shí)才發(fā)現(xiàn)已有骨質(zhì)疏松改變?cè)\斷骨質(zhì)疏松癥

長(zhǎng)期接受糖皮質(zhì)激素治療的病史

臨床體征

骨密度測(cè)定

X線檢查

實(shí)驗(yàn)室檢查診斷骨質(zhì)疏松癥的

（國(guó)內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)差法）

峰值骨量正常下降≥－1個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差骨量減少下降－1－2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差骨質(zhì)疏松下降-2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差嚴(yán)重骨質(zhì)疏松下降－2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差有一處或多處骨折或-3個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差但沒(méi)有發(fā)生骨折

診斷骨質(zhì)疏松癥的

（國(guó)內(nèi)百分率診斷法）

峰值骨量丟失正常12%以內(nèi)骨量減少13%—24%骨質(zhì)疏松25%以上嚴(yán)重骨質(zhì)疏松25%以上一處或多處骨折

37%以上且但沒(méi)有骨折診斷骨質(zhì)疏松癥的標(biāo)準(zhǔn)

（WHO診斷標(biāo)準(zhǔn)）正常骨質(zhì)減少骨質(zhì)疏松嚴(yán)重骨質(zhì)疏松峰值骨量下降≥－1標(biāo)準(zhǔn)差峰值骨量下降-1~-2.5標(biāo)準(zhǔn)差峰值骨量下降≥-2.5標(biāo)準(zhǔn)差峰值骨量下降≥-2.5標(biāo)準(zhǔn)差骨量丟失30%以上一處或多處脆性骨折骨密度知識(shí)點(diǎn)補(bǔ)充骨密度測(cè)定方法：

雙能X線吸收法是目前國(guó)際學(xué)術(shù)界公認(rèn)的骨密度檢查方法，其測(cè)定值作為骨質(zhì)疏松的診斷金標(biāo)準(zhǔn)。普通X線檢查主要表現(xiàn)為骨密度減低，骨皮質(zhì)變薄，骨內(nèi)膜骨質(zhì)吸收，骨小梁數(shù)目減少、變細(xì)、骨小梁間隔增寬，甚則椎體變形，常常表現(xiàn)為魚口狀或凹狀。

骨盆正位像顯示雙側(cè)股骨頭壞死，右股骨骨折

雙側(cè)脛腓骨像顯示左脛骨骨折實(shí)驗(yàn)室檢查骨形成的指標(biāo)---如血清堿性磷酸酶、骨鈣素、I型前膠原羧基末端肽、氨基末端膚等骨吸收的指標(biāo)---如尿鈣和肌酐比值、血抗酒石酸酸性磷酸酶、尿吡啶啉和脫氧吡啶啉等美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)GIOP委員會(huì)建議長(zhǎng)期（即大于3個(gè)月）接受GCs治療之初即應(yīng)測(cè)量腰椎和（或)髖部BMD在治療期間應(yīng)每6個(gè)月-1年重復(fù)測(cè)量BMD以檢測(cè)有無(wú)骨量丟失骨質(zhì)疏松癥的治療

骨質(zhì)疏松的治療原則是：

緩解疼痛延緩骨量丟失預(yù)防骨折預(yù)防舉措：營(yíng)養(yǎng)，運(yùn)動(dòng)，光照骨質(zhì)疏松的三大療法：

運(yùn)動(dòng)療法，食物療法，藥物療法

治療原則及方案一般措施基礎(chǔ)藥物治療抗骨質(zhì)疏松藥物治療盡量減少糖皮質(zhì)激素用量，更換劑型或給藥途徑，加用其他免疫抑制劑保證營(yíng)養(yǎng)和足夠的飲食鈣攝人適當(dāng)?shù)呢?fù)重體育活動(dòng)，戒煙，避免酗酒一般措施治療基礎(chǔ)藥物治療鈣劑維生素D制劑+研究證實(shí)鈣劑加維生素D制劑對(duì)于長(zhǎng)期應(yīng)用強(qiáng)的松15mg/d以下劑量的患者可以保持骨量必須定期檢查血鈣，必要時(shí)檢查尿鈣（尿鈣<300mg/24h)治療GCs補(bǔ)充鈣劑補(bǔ)充維生素D制劑

＜3月

元素鈣1500mg/d左右400-500IU/d(＜65歲）（含飲食中的鈣量）800-1000IU/d（＞65歲)

或

1,25(OH)2VitD30.25-0.5ug/d

＞3月除以上治療外，酌情加用抗骨質(zhì)疏松藥物治療抗骨質(zhì)疏松治療措施雙膦酸鹽性激素替代治療（HRT）降鈣素類甲狀旁腺素氨基端片段（PTH1-34)骨吸收抑制劑骨形成促進(jìn)劑氟制劑:小規(guī)模臨床試驗(yàn)證實(shí)可增加脊柱BMD,尚須進(jìn)一步驗(yàn)證治療雙膦酸鹽較大規(guī)模的臨床試驗(yàn)表明可增加股骨近端和脊柱BMD,能降低椎體骨折危險(xiǎn)性,對(duì)保持骨量最有效.聯(lián)合應(yīng)用維生素D制劑可增強(qiáng)雙膦酸鹽的效果。目前日本、美國(guó)及英國(guó)及國(guó)內(nèi)均推薦將雙膦酸鹽用于糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松預(yù)防及治療的一線用藥治療依替磷酸鈉(etidronate)會(huì)引起骨礦化障礙，需周期性間歇治療，雙磷酸鹽第—代第二代氯甲雙磷酸二鈉(骨磷)，帕米磷酸二鈉(博寧)等

第三代阿侖磷酸鈉抑制骨吸收能力增強(qiáng)(較依替磷酸鈉增強(qiáng)1000倍)治療劑量不會(huì)引起骨礦化障礙預(yù)防（每天5mg）和治療（每天10mg或每周一次70mg）

治療阿侖磷酸鈉應(yīng)用注意點(diǎn)必須空腹一大杯水送服藥物，保持至少30分鐘非臥位和不進(jìn)食對(duì)食管炎、食管潰瘍、糜爛、吞咽困難患者禁用

開始使用本品治療前必須糾正低鈣血癥和維生素D缺乏腎功能異?；颊呱饔?/p>

惡心、嘔吐、腹瀉等不良反應(yīng)治療性激素替代治療（HRT）限于圍絕經(jīng)期婦女雌激素缺乏癥狀明顯者絕經(jīng)后婦女不適合應(yīng)用雙膦酸鹽者男性性激素水平減低的男性患者尚有爭(zhēng)議可阻止骨丟失，增加脊柱和髖部的BMD小規(guī)模的臨床試驗(yàn)證實(shí)對(duì)男性病人補(bǔ)充睪酮可顯著增加脊柱BMD，但需要充分評(píng)價(jià)前列腺癌的危險(xiǎn)性治療抑制骨吸收明顯減輕急性骨折患者的骨痛降鈣素類美國(guó)及我國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)建議將將其作為GIOP治療的二線藥物用于長(zhǎng)期GCs治療BMD已降低，但不能應(yīng)用雙膦酸鹽者椎體骨折后有嚴(yán)重骨痛的患者治療目前臨床應(yīng)用的降鈣素多為人工合成的鮭魚降鈣素和鰻魚降鈣素衍生物。劑型有注射劑和鼻噴劑降鈣素是多肽制劑，使用前需做過(guò)敏試驗(yàn)。注意治療不良反應(yīng)

惡心、嘔吐、面部潮紅、手部麻刺感。隨用藥時(shí)間延長(zhǎng)而減輕其他少有皮疹、口中異味、腹痛可引起過(guò)敏反應(yīng)治療過(guò)程中如出現(xiàn)耳鳴、眩暈、哮喘和便意等應(yīng)停用大多數(shù)病人用小劑量的降鈣素是有效的，且較安全治療繼發(fā)性骨質(zhì)疏松的藥物治療大類分類作用藥品注意事項(xiàng)抗骨吸收藥物雙磷酸鹽類有效抑制破骨細(xì)胞活性，降低骨轉(zhuǎn)換阿侖磷酸鈉（福善美、固邦）藥物返流或食道潰瘍降鈣素類抑制破骨細(xì)胞生物活性和減少破骨細(xì)胞數(shù)量。密鈣息、金爾力少數(shù)患者面部潮紅、惡心，偶有過(guò)敏雌激素受體調(diào)節(jié)劑有效抑制破骨細(xì)胞活性，降低骨轉(zhuǎn)換至婦女絕經(jīng)前水平雷諾昔芬少數(shù)患者會(huì)出現(xiàn)潮熱和下肢痙攣；國(guó)