細(xì)胞代謝與基因表達(dá)調(diào)控

第十五章細(xì)胞代謝與基因表達(dá)調(diào)控第一節(jié)細(xì)胞代謝的調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)第二節(jié)代謝調(diào)節(jié)第三節(jié)基因表達(dá)調(diào)控第一節(jié)細(xì)胞代謝的調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)一、代謝途徑交叉形成網(wǎng)絡(luò)二、分解代謝和合成代謝的單向性三、代謝的基本要略一、代謝途徑交叉形成網(wǎng)絡(luò)1、糖代謝與脂類代謝的相互關(guān)系2、糖代謝與蛋白質(zhì)代謝的相互聯(lián)系3、脂類代謝與蛋白質(zhì)代謝的相互聯(lián)系4、核酸與糖、脂類、蛋白質(zhì)代謝的聯(lián)系糖類脂類氨基酸和核苷酸之間的代謝聯(lián)系PEP丙酮酸生酮氨基酸-酮戊二酸核糖-5-磷酸

甘氨酸天冬氨酸谷氨酰氨丙氨酸甘氨酸絲氨酰蘇氨酸半胱氨酸

氨基酸6-磷酸葡萄糖磷酸二羥丙酮乙酰CoA甘油脂肪酸膽固醇亮氨酸賴氨酸酪酰氨色氨酸笨丙氨酸異亮氨酸亮氨酸色氨酸乙酰乙酰CoA脂肪核苷酸天冬氨酸天冬酰氨天冬氨酸苯丙酰氨酪氨酸異亮氨酸甲硫酰氨蘇氨酸纈氨酸琥珀酰CoA蘋果酸草酰乙酸檸檬酸異檸檬酸乙醛酸蛋白質(zhì)淀粉、糖原核酸生糖氨基酸谷氨酰氨組氨酸脯氨酸精氨酸谷氨酸延胡索酸琥珀酸丙二單酰CoA1-磷酸葡萄糖1.糖代謝與脂類代謝的相互聯(lián)系

糖乙酰CoA，NADPH脂肪酸磷酸二羥丙酮α-磷酸甘油脂肪有氧氧化酵解從頭合成脂肪甘油磷酸二羥丙酮糖代謝脂肪酸乙酰CoA琥珀酸糖

(植物)乙醛酸循環(huán)-氧化糖異生TCA2.糖代謝與蛋白質(zhì)代謝的相互聯(lián)系糖→→α-酮酸氨基酸蛋白質(zhì)

NH3蛋白質(zhì)氨基酸α-酮酸糖（生糖氨基酸）3.脂類代謝與蛋白質(zhì)代謝的相互聯(lián)系

脂肪甘油磷酸二羥丙酮脂肪酸乙酰CoA氨基酸碳架氨基酸蛋白質(zhì)蛋白質(zhì)氨基酸酮酸或乙酰CoA脂肪酸脂肪（生酮氨基酸）4.核酸與糖、脂類、蛋白質(zhì)代謝的聯(lián)系

核酸是細(xì)胞內(nèi)重要的遺傳物質(zhì)，控制著蛋白質(zhì)的合成，影響細(xì)胞的成分和代謝類型。核酸生物合成需要糖和蛋白質(zhì)的代謝中間產(chǎn)物參加，而且需要酶和多種蛋白質(zhì)因子。各類物質(zhì)代謝都離不開具備高能磷酸鍵的各種核苷酸，如ATP是能量的“通貨”，此外UTP參與多糖的合成，CTP參與磷脂合成，GTP參與蛋白質(zhì)合成與糖異生作用。核苷酸的一些衍生物具重要生理功能（如CoA、NAD+，NADP+，cAMP，cGMP）。

脂肪代謝和糖代謝的關(guān)系延胡索酸琥珀酸蘋果酸草酰乙酸3-磷酸甘油三羧酸循環(huán)乙醛酸循環(huán)甘油乙酰CoA三酰甘油脂肪酸氧化

糖原（或淀粉）1，6-二磷酸果糖磷酸二羥丙酮磷酸烯醇丙酮酸丙酮酸合成植物或微生物二.糖分解和糖異生途徑中相對(duì)獨(dú)立的單向反應(yīng)

糖原（或淀粉）1-磷酸葡萄糖6-磷酸果糖1，6-二磷酸果糖3-磷酸甘油醛磷酸二羥丙酮2磷酸烯醇丙酮酸2丙酮酸葡萄糖己糖激酶果糖激酶二磷酸果糖磷酸酯酶丙酮酸激酶丙酮酸羧化酶6-磷酸葡萄糖磷酸酯酶6-磷酸葡萄糖2草酰乙酸PEP羧激酶ATP攜帶能量由能源傳遞給細(xì)胞的需能過(guò)程ATPADP+Pi太陽(yáng)能化學(xué)能生物合成細(xì)胞運(yùn)動(dòng)膜運(yùn)輸通過(guò)NADPH循環(huán)將還原力由分解代謝轉(zhuǎn)移給生物合成反應(yīng)NADPH+H+NADP+分解代謝還原性有機(jī)物還原性生物合成反應(yīng)氧化物還原性生物合成產(chǎn)物氧化前體三.代謝的基本要略由ATP、還原力和構(gòu)造單元可合成各類生物分子，并進(jìn)而裝配成生物不同層次的結(jié)構(gòu)。生物合成和生物形態(tài)建成是一個(gè)耗能和增加有序結(jié)構(gòu)的過(guò)程，需要由物質(zhì)流、能量流和信息流來(lái)支持。脂肪葡萄糖、其它單糖三羧酸循環(huán)電子傳遞（氧化）蛋白質(zhì)脂肪酸、甘油多糖氨基酸乙酰CoAe-磷酸化+Pi小分子化合物分解成共同的中間產(chǎn)物（如丙酮酸、乙酰CoA等）共同中間物進(jìn)入三羧酸循環(huán),氧化脫下的氫由電子傳遞鏈傳遞生成H2O，釋放出大量能量，其中一部分通過(guò)磷酸化儲(chǔ)存在ATP中。大分子降解成基本結(jié)構(gòu)單位

生物氧化的三個(gè)階段NADPH生物系統(tǒng)中的能流（胞液）（線粒體）（PEP）丙氨酸天冬氨酸谷氨酸（轉(zhuǎn)氨基作用）糖的分解代謝和糖異生的關(guān)系一、代謝調(diào)節(jié)的概念二、酶水平的調(diào)節(jié)三、細(xì)胞結(jié)構(gòu)對(duì)代謝途徑的分隔控制調(diào)節(jié)四、激素調(diào)節(jié)和跨膜信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)第二節(jié)代謝調(diào)節(jié)一.代謝調(diào)節(jié)

生命是靠代謝的正常運(yùn)轉(zhuǎn)維持的。生命有限的空間內(nèi)同時(shí)有那麼多復(fù)雜的代謝途徑在運(yùn)轉(zhuǎn)，必須有靈巧而嚴(yán)密的調(diào)節(jié)機(jī)制，才能使代謝適應(yīng)外界環(huán)境的變化與生物自身生長(zhǎng)發(fā)育的需要。調(diào)節(jié)失靈便會(huì)導(dǎo)致代謝障礙，出現(xiàn)病態(tài)甚至危及生命。在漫長(zhǎng)的生物進(jìn)化歷程中，機(jī)體的結(jié)構(gòu)、代謝和生理功能越來(lái)越復(fù)雜，代謝調(diào)節(jié)機(jī)制也隨之更為復(fù)雜。代謝調(diào)節(jié)的四級(jí)水平：酶水平調(diào)節(jié)細(xì)胞水平調(diào)節(jié)激素水平調(diào)節(jié)神經(jīng)水平調(diào)節(jié)多細(xì)胞整體水平調(diào)節(jié)1、酶的別構(gòu)效應(yīng)

酶活性的前饋和反饋調(diào)節(jié)2、產(chǎn)能反應(yīng)與需能反應(yīng)的調(diào)節(jié)3、酶的共價(jià)修飾與級(jí)聯(lián)放大機(jī)制二、酶水平的調(diào)節(jié)酶活性的前饋和反饋調(diào)節(jié)

前饋（feedforward

）和反饋（feedback）是來(lái)自電子工程學(xué)的術(shù)語(yǔ)，前者的意思是“輸入對(duì)輸出的影響”，后者的意思是“輸出對(duì)輸入的影響”，這里分別借用來(lái)說(shuō)明底物和代謝產(chǎn)物對(duì)代謝過(guò)程的調(diào)節(jié)作用。這種調(diào)節(jié)可能是正調(diào)控，也可能是負(fù)調(diào)控，其調(diào)節(jié)機(jī)理是通過(guò)酶的變構(gòu)效應(yīng)來(lái)實(shí)現(xiàn)的。S0SnS2S1E0E1En-1或+—或+—反饋前饋反饋調(diào)節(jié)中酶活性調(diào)節(jié)的機(jī)制代謝物別構(gòu)中心活性中心6-磷酸葡萄糖對(duì)糖原合成的前饋激活作用GUDPG6-P-G+1-P-G糖原糖原合成酶ATPADP

UTPUDPG

葡萄糖丙酮酸羧化酶乙酰CoA磷酸烯醇式丙酮酸1，6-二磷酸果糖草酰乙酸-酮戊二酸擰檬酸天冬氨酸氨基酸蛋白質(zhì)嘧啶核苷酸核酸氨甲酰天冬氨酸——+++磷酸烯醇式丙酮酸羧化反應(yīng)的調(diào)節(jié)控制氨基酸合成的反饋調(diào)控反硝化作用氧化亞氮氨甲酰磷酸分支酸脫氧庚酮糖酸-7-磷酸天冬氨酸天冬氨酰磷酸赤蘚糖-4-磷酸脫氫奎尼酸莽草酸谷氨酸磷酸烯醇式丙酮酸+預(yù)苯酸TryPheTrpIleTrpHisCTPAMPGlnLysMetThr酮丁酸GlyAla谷氨酰胺合酶天冬氨酰半醛高絲氨酸氨基苯甲酸細(xì)胞能量狀態(tài)指標(biāo)

能荷=—————————

[ATP]+0.5[ADP][ATP]+[ADP]+[AMP][ATP][ATP][ADP]ATP系統(tǒng)質(zhì)量作用比=糖酵解與三羧酸循環(huán)途徑的調(diào)節(jié)丙酮酸

G細(xì)胞液檸檬酸乙酰CoA檸檬酸草酰乙酸-酮戊二酸乙酰CoA丙酮酸線粒體

G-6-P

F-6-P

F-1.6-2P

磷酸果糖激酶

PEPADP+PiATPADP+PiATP

NADH

O2ATP

ADP+PiAMP+ATP

2ADP

PiPi

PEP羧激酶+++---++----

己糖激酶

丙酮酸脫氫酶

檸檬酸合成酶-酮戊二酸

脫氫酶

酶分子中的某些基團(tuán)，在其它酶的催化下，可以共價(jià)結(jié)合或脫去，引起酶分子構(gòu)象的改變，使其活性得到調(diào)節(jié)，這種方式稱為酶的共價(jià)修飾（Covalentmoldification

）。目前已知有六種修飾方式：磷酸化/去磷酸化，乙酰化/去乙?；佘挣；?去腺苷酰化，尿苷?；?去尿苷酰化，甲基化/去甲基化，氧化（S-S）/還原(2SH)。激酶ATPADP磷酸化酶b（無(wú)活性）磷酸化酶aP（有活性）磷酸酯酶-OHH2OP例：糖原磷酸化酶的共價(jià)修飾共價(jià)修飾

糖原合成酶和糖原磷酸化酶的調(diào)控

糖原的分解和合成都是根據(jù)肌體的需要由一系列的調(diào)控機(jī)制進(jìn)行調(diào)控，其限速酶分別為糖原磷酸化酶和糖原合成酶。它們的活性是受磷酸化或去磷酸化的共價(jià)修飾的調(diào)節(jié)及變構(gòu)效應(yīng)的調(diào)節(jié)。二種酶磷酸化及去磷酸化的方式相似，但其效果相反。糖原合成酶a(有活性)糖原磷酸化酶b(無(wú)活性)OHOHATPADPH2OPi糖原合成酶b(無(wú)活性)糖原磷酸化酶a(有活性)PP酶定位的區(qū)域化線粒體:丙酮酸氧化;三羧酸循環(huán);-氧化;呼吸鏈電子傳遞;氧化磷酸化細(xì)胞質(zhì):酵解;磷戊糖途徑;糖原合成;脂肪酸合成;細(xì)胞核:核酸合成內(nèi)質(zhì)網(wǎng):蛋白質(zhì)合成;磷脂合成動(dòng)物細(xì)胞結(jié)構(gòu)和代謝途徑細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)對(duì)代謝的調(diào)節(jié)和控制作用

激素調(diào)節(jié)的機(jī)制1、含氮激素作用模式2、甾醇類激素作用模式酶級(jí)聯(lián)系統(tǒng)調(diào)控示意圖意義：由于酶的共價(jià)修飾反應(yīng)是酶促反應(yīng)，只要有少量信號(hào)分子（如激素）存在，即可通過(guò)加速這種酶促反應(yīng)，而使大量的另一種酶發(fā)生化學(xué)修飾，從而獲得放大效應(yīng)。這種調(diào)節(jié)方式快速、效率極高。腎上腺素或胰高血糖素1、腺苷酸環(huán)化酶（無(wú)活性）腺苷酸環(huán)化酶（活性）2、ATPcAMPR、cAMP3、蛋白激酶（無(wú)活性）蛋白激酶（活性）4、磷酸化酶激酶（無(wú)活性）磷酸化酶激酶（活性）5、磷酸化酶b（無(wú)活性）磷酸化酶a（活性）6、糖原6-磷酸葡萄糖1-磷酸葡萄糖葡萄糖血液腎上腺素或胰高血糖素132102104106108葡萄糖ATP

ADPATP

ADP456甾醇類激素作用原理示意圖肽類激素通過(guò)cAMP-蛋白激酶調(diào)節(jié)代謝示意圖

ATP

cATP+PPi內(nèi)在蛋白質(zhì)的磷酸化作用改變細(xì)胞的生理過(guò)程細(xì)胞膜細(xì)胞膜cR蛋白激酶（無(wú)活性）c+RcATP蛋白激酶（有活性）受體環(huán)化酶激素G蛋白cAMP激活蛋白激酶的作用機(jī)理

一、原核和真核基因組二、原核生物酶合成調(diào)節(jié)的遺傳機(jī)制三、真核生物基因表達(dá)的調(diào)控第三節(jié)基因表達(dá)的調(diào)控

基因（gene）是指DNA分子中的最小功能單位。包括RNA(tRNAr、rRNA)和蛋白質(zhì)編碼的結(jié)構(gòu)基因及無(wú)轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物的調(diào)節(jié)基因?；蚪M（genome）是指某一特定生物單倍體所含的全體基因。原核細(xì)胞的“染色體”DNA分子就包含了一個(gè)基因組；而在真核細(xì)胞中則是指一套單倍染色體的的全部基因。原核和真核基因組基因(gene)概念的發(fā)展1866年Mender建立遺傳兩大定律，提出遺傳因子的概念1903年Sutton&Boveri提出遺傳因子位于染色體上1909年Johansen提出基因概念，取代遺傳因子1910年Morgen建立基因假說(shuō)，確認(rèn)基因是確定性狀的功能單位1941年Beadle提出一個(gè)基因一個(gè)酶學(xué)說(shuō)1944年Avery首次用實(shí)驗(yàn)證實(shí)DNA是遺傳信息的載體1953年Watson&Crick確定DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)，進(jìn)一步確定了基因的本質(zhì)1957年Benzer提出順?lè)醋?cistron)學(xué)說(shuō)，認(rèn)為基因是分子的一段序列，負(fù)責(zé)遺傳信息的傳遞70年代發(fā)現(xiàn)基因包括有遺傳效應(yīng)的外顯子(intron)和無(wú)效應(yīng)的內(nèi)含子(extron)操縱子——原核基因表達(dá)的協(xié)同單位操縱子結(jié)構(gòu)基因（編碼蛋白質(zhì),S）控制部位操縱基因（operator,O）啟動(dòng)子(premotor,P)酶誘導(dǎo)和阻遏的操縱子模型合成途徑操縱子的衰減作用原核生物酶合成調(diào)節(jié)的遺傳機(jī)制

操縱子學(xué)說(shuō)

酶的誘導(dǎo)和阻遏操縱子模型B.有活性阻遏蛋白加誘導(dǎo)劑A.有活性阻遏蛋白C.無(wú)活性阻遏蛋白D.無(wú)活性阻遏蛋白加輔阻遏劑操縱基因啟動(dòng)基因調(diào)節(jié)基因結(jié)構(gòu)基因阻遏蛋白(有活性)阻遏蛋白阻擋操縱基因結(jié)構(gòu)基因不表達(dá)誘導(dǎo)物誘導(dǎo)物與阻遏蛋白結(jié)合,使阻遏蛋白不能起到阻擋操縱基因的作用,結(jié)構(gòu)基因可以表達(dá)酶蛋白mRNA阻遏蛋白不能跟操縱基因結(jié)合,結(jié)構(gòu)基因可以表達(dá)阻遏蛋白(無(wú)活性)酶蛋白mRNA代謝產(chǎn)物與阻遏蛋白結(jié)合,從而使阻遏蛋白能夠阻擋操縱基因,結(jié)構(gòu)基因不表達(dá)代謝產(chǎn)物大腸桿菌乳

糖

操

縱

子

模型調(diào)節(jié)基因操縱基因乳糖結(jié)構(gòu)基因PLacZLacYLacamRNA阻遏蛋白（有