QIU(4.4)-制藥工藝用水

4.4制藥工藝用水

工藝用水是藥品生產(chǎn)工藝中使用的水，其中包括飲用水、純化水和注射用水。純化水為采用離子交換法、反滲透法、蒸餾法或其他適宜的方法制得供藥用的水，不含任何附加劑。對(duì)工藝用水的水質(zhì)要定期檢查。一般，飲用水每月檢查部分項(xiàng)目一次，純化水每2h在制水工序抽樣檢查部分項(xiàng)目一次，注射用水至少每周全面檢查一次。工藝用水的水質(zhì)要求和用途見(jiàn)下表。水質(zhì)類別

用途水質(zhì)要求飲用水1.口服制劑瓶子初洗2.制備純化水的水源3.中藥材、飲片清洗、浸潤(rùn)、提取用水生活飲用水標(biāo)準(zhǔn)GB5749–85純化水去離子水1.口服制劑配料、洗瓶2.注射劑、無(wú)菌沖洗劑瓶子的初洗3.非無(wú)菌原料藥精制4.制備注射用水的水源參照中國(guó)藥典電阻率>0.5Ω?m蒸餾水1.溶媒2.口服制劑、外用藥配料3.非無(wú)菌原料藥精制4.制備注射用水的水源符合中國(guó)藥典標(biāo)準(zhǔn)注射用水1.注射劑、無(wú)菌沖洗劑配料2.注射劑、無(wú)菌沖洗劑洗瓶（經(jīng)0.45μm濾膜過(guò)濾后使用）3.無(wú)菌原料藥精制符合中國(guó)藥典標(biāo)準(zhǔn)1.純化水工藝流程一般有4種（1）原水----

預(yù)處理----

陽(yáng)離子交換----

陰離子交換----混床----純化水（2）原水----預(yù)處理----電滲析----陽(yáng)柱----陰柱----混床----純化水（3）原水----預(yù)處理----弱酸床----反滲透----

陽(yáng)柱----陰柱----混床----純化水（4）原水----預(yù)處理----弱酸床----反滲透----脫氣----

混床----

純化水

流程(1)：為全離子交換法，用于符合飲用水標(biāo)準(zhǔn)的原水，常用于原水含鹽量＜500mg／L?；齑彩顷?、陽(yáng)=2:1混合，起再一次凈化作用。1.轉(zhuǎn)子流量；

2.真空泵；

3.貯水箱；

4.過(guò)濾器；

5.酸液罐；

6.堿液罐；

7.陽(yáng)柱；

8.陰柱；

9.混合柱；10.再生柱

流程（2）：常用于原水含鹽量大于500mg／L，增加電滲析，可減少樹(shù)脂頻繁再生，能去除75％～85％的離子，減輕離子交換負(fù)擔(dān)，使樹(shù)脂制水周期延長(zhǎng)，減少再生時(shí)酸、堿和排污用量。流程（3）：以反滲透代替流程(2)的電滲析。反滲透能除去85％～90％的鹽類，脫鹽率高于電滲析；此外，反滲透還具有除菌、去熱原、降低COD作用；但其投資和運(yùn)行費(fèi)用較高。流程（4）：以反滲透直接作為混床的前處理，此時(shí)為了減輕混床再生時(shí)堿液用量，在混床前設(shè)置脫氣塔，以脫去水中的CO2。2.純化水設(shè)備（1）離子交換柱結(jié)構(gòu)示意圖4-72產(chǎn)水量

5m3/h以下常用有機(jī)玻璃制造，其柱高與柱徑之比為5～10。

產(chǎn)水量較大時(shí)，材質(zhì)多為鋼襯膠或復(fù)合玻璃鋼的有機(jī)玻璃，其高徑比為2-5。樹(shù)脂層高度約占圓筒高度的60％。上排污口工作期用以排空氣，在再生和反洗時(shí)用以排污。下排污口在工作前用以通入壓縮空氣使樹(shù)脂松動(dòng)，正洗時(shí)用以排污。1.進(jìn)水口；2.上排污口；

3.上布水器；4.樹(shù)脂進(jìn)料口；

5.樹(shù)脂放出口；6.下布水器；7.下排污口；8.出水口離子交換柱工作原理

陽(yáng)、陰離子交換柱的運(yùn)行操作，可分四個(gè)步驟；制水、反洗、再生、正洗。原水由上部進(jìn)入粒子層，經(jīng)與樹(shù)脂粒子充分接觸，將水中的陽(yáng)離子和樹(shù)脂上的H+離子進(jìn)行交換，并結(jié)合成無(wú)機(jī)酸，其原理如下。交換后的水呈酸性。

當(dāng)水進(jìn)入陰離子交換柱時(shí)，利用樹(shù)脂去除水中的陰離子生成水，其反應(yīng)如下。

混合離子交換柱中是陰、陽(yáng)離子樹(shù)脂按照2:1的比例混合放置的，其作用是將水質(zhì)再一次凈化。再生柱是配合混合柱使用的。再生過(guò)程當(dāng)樹(shù)脂交換平衡時(shí)，就會(huì)失去置換能力，則需停止生產(chǎn)而進(jìn)行樹(shù)脂活化再生。陽(yáng)離子樹(shù)脂需用5％的鹽酸溶液再生，陰離子樹(shù)脂則用5％氫氧化鈉再生?；旌洗驳脑偕鷷r(shí)，因?yàn)殛?、?yáng)離子樹(shù)脂再生所用藥品不同，再生前需于柱底逆流給水，利用陰、陽(yáng)離子樹(shù)脂的密度差，使其分層。再將上層的陽(yáng)離子樹(shù)脂引入再生柱，兩種樹(shù)脂分別于兩個(gè)容器中再生。其后將陽(yáng)離子樹(shù)脂抽入混合柱內(nèi)，柱內(nèi)加水超過(guò)樹(shù)脂面，由下部通入壓縮空氣進(jìn)行混入。（2）電滲析器原理：在外加直流電場(chǎng)作用下，利用離子交換膜對(duì)溶液中離子的選擇透過(guò)性，使溶液中陰、陽(yáng)離子發(fā)生離子遷移，分別通過(guò)陰、陽(yáng)離子交換膜而達(dá)到除鹽或濃縮的目的。離子交換膜可分為均相膜、半均相膜、導(dǎo)相膜3種。純水用膜都用導(dǎo)相膜，它是將離子交換樹(shù)脂粉末與尼龍網(wǎng)在一起熱壓，固定在聚乙烯膜上。陽(yáng)膜是聚乙烯苯乙烯磺酸型，陰膜是聚乙烯苯乙烯季胺型，陽(yáng)膜只允許通陽(yáng)離子，陰膜只允許通過(guò)陰離子。膜厚0.5mm。由于電滲析器是由多層隔室組成，淡化室中陰、陽(yáng)離子遷移到相鄰的淡室，達(dá)到除鹽淡化目的。電滲析器原理見(jiàn)下圖圖4-731.陽(yáng)極；2.極室；3.陽(yáng)膜；4.濃室；5.陰膜；6.淡室；7.陰極

濃室中離子在電場(chǎng)作用下被滯留于濃室中。注意事項(xiàng)：由于陽(yáng)極的極室中有初生態(tài)氯產(chǎn)生，對(duì)陰膜有毒害作用，故貼近電極的第一張膜宜用陽(yáng)膜，因?yàn)殛?yáng)膜價(jià)格較低且耐用。因在陰極的極室及陰膜的濃室側(cè)易有沉淀，故電滲析每運(yùn)行4～8h，需倒換電極，此時(shí)原濃室變?yōu)榈?，逐漸升到工作電壓，以防離子迅速轉(zhuǎn)移使膜生垢。電滲析器的組裝方式是用“級(jí)”和“段”表示，一對(duì)電極為一級(jí)，水流方向相同的若干隔室為一段。增加段數(shù)可增加流程長(zhǎng)度，所得水質(zhì)較高。極數(shù)和段數(shù)的組合由產(chǎn)水量及水質(zhì)確定。（3）反滲透裝置

反滲透是用一定的大于滲透壓的壓力，使鹽水經(jīng)過(guò)反滲透器，其中純水透過(guò)反滲透膜，同時(shí)鹽水得到濃縮，因?yàn)樗妥匀粷B透相反，故稱反滲透（RO）。原理圖示反滲透膜反滲透膜的孔徑較小，一般0.1～1.0nm。膜材料多為醋酸纖維素（CA）或三醋酸纖維素等。反滲透膜組件有螺旋卷式和中空纖維式。螺旋卷式是在兩層反滲透膜中間加入一層多孔支撐材料用以通過(guò)淡化水，密封二層膜的三個(gè)邊緣，使鹽水與通過(guò)膜的淡水隔開(kāi)，再于膜下鋪一層隔網(wǎng)（用以通過(guò)鹽水）。然后沿著鉆有孔眼的中心管卷繞依次疊好的多層材料，就形成一個(gè)卷式反滲透膜元件。如圖所示。螺旋卷式反滲透膜中空纖維式反滲透中空纖維式反滲透組件是由數(shù)萬(wàn)至數(shù)十萬(wàn)根中空纖維，其端部由樹(shù)脂固接的封頭組成。用于純化水制備時(shí)，高壓鹽水流過(guò)纖維外壁，而純化水由纖維中心流出。l.中空纖維；2.外殼；3.原水分布管；4.密封隔圈；5.端板；6.多孔支撐板；7.環(huán)氧樹(shù)脂管板；8.中空纖維端部示意；9.隔網(wǎng)反滲透特點(diǎn)：中空纖維反滲透膜組件與卷式組件相比，具有單位體積內(nèi)膜面積大，結(jié)構(gòu)緊湊，工作壓力較低，不會(huì)受污染等優(yōu)點(diǎn)，但組件價(jià)格較高。反滲透運(yùn)行時(shí)，水和鹽的滲透系數(shù)都隨溫度的升高而加大，溫度過(guò)高，將會(huì)增加膜的壓實(shí)作用或引起膜的水解，故宜在20～30℃條件下運(yùn)行。透水量隨壓力的升高而加大，應(yīng)根據(jù)鹽類的含量、膜的透水性能及水的回收率來(lái)確定操作壓力，一般1.5～3MPa。膜表面的鹽濃度較高，以至同原液間產(chǎn)生濃差極化，阻力增加，透水量下降，甚至引起鹽在膜表面沉淀。為此，需要提高進(jìn)液流速，保持湍流狀態(tài)。3.注射用水工藝注射用水可用蒸餾水機(jī)或反滲透法制備，其流程如下。①純化水——蒸餾水機(jī)——微孔濾膜——注射用水貯存②自來(lái)水——預(yù)處理——弱酸床——反滲透——脫氣——混床——紫外線殺菌——超濾——微孔濾膜——注射用水。流程①是純化水經(jīng)蒸餾所得的注射用水，各國(guó)藥典均收載。注射用水的儲(chǔ)存可采用80℃以上保溫、65℃以上保溫循環(huán)或4℃以下存放。保溫循環(huán)時(shí)，用泵將注射用水送經(jīng)各用水點(diǎn)，剩余的回至貯罐。若有些品種不能用高溫水，在用水點(diǎn)可冷卻降溫。

流程②是用反滲透加離子交換法制成高純水，再經(jīng)紫外線殺菌和用超濾去除熱原，經(jīng)微孔濾膜濾除微粒得注射用水。此操作費(fèi)用較低，但受膜技術(shù)水平的影響。我國(guó)尚未廣泛用于針劑配液，可用于針劑洗瓶或動(dòng)物注射劑。美國(guó)藥典已收載反滲透制備注射用水方法。4.注射用水設(shè)備

蒸餾水機(jī)可分為多效蒸餾水機(jī)和壓汽式，其中多效蒸餾水機(jī)又可分為列管式、盤(pán)管式和板式3種型式。（1）列管式多效蒸餾水機(jī)

采用列管式的多效蒸發(fā)制取蒸餾水的設(shè)備。蒸發(fā)器的結(jié)構(gòu)有降膜式蒸發(fā)器、外循環(huán)長(zhǎng)管蒸發(fā)器及內(nèi)循環(huán)短管蒸發(fā)器。蒸發(fā)器型式如下圖。（a）Finn一Aqua系列；（b）Stilmas系列；1.進(jìn)料水；2.加熱蒸汽；3.冷凝水；4.排放水；5.純蒸汽

Finn—Aqua系列，在我國(guó)采用較多。內(nèi)部為傳熱管束與管板、殼體組成的降膜式列管蒸發(fā)器。蒸發(fā)器內(nèi)還有發(fā)夾形換熱器，用以預(yù)熱加料水。Stilmas系列，是降膜蒸發(fā)器，具有傳熱系數(shù)大、設(shè)備緊湊等優(yōu)點(diǎn)，分離器置于下部，并有絲網(wǎng)除沫器。此種型式管長(zhǎng)較短。（c）Barnstead系列；（d）Olsa系列1.進(jìn)料水；2.加熱蒸汽；3.冷凝水；4.排放水；5.純蒸汽Barnstead系列采用外循環(huán)長(zhǎng)管蒸發(fā)器，具有拆裝清洗方便、加工精細(xì)等優(yōu)點(diǎn)，但傳熱系數(shù)較小，設(shè)備較大。

Olsa系列采用短管內(nèi)循環(huán)蒸發(fā)器，具有設(shè)備管路少、外觀整齊等優(yōu)點(diǎn)，但傳熱系數(shù)小，起動(dòng)時(shí)間較長(zhǎng)。圖4-77列管式四效蒸餾水機(jī)流程

進(jìn)料水經(jīng)過(guò)冷凝器5蒸發(fā)器4、3、2到達(dá)蒸發(fā)器1時(shí)，進(jìn)料水溫度為142℃，加熱蒸汽165℃，30%進(jìn)料水被蒸發(fā)成純蒸汽，作為熱源進(jìn)入蒸發(fā)器2，其余進(jìn)料水也進(jìn)入蒸發(fā)器2。在蒸發(fā)器2中純蒸汽冷凝為蒸餾水，產(chǎn)生純蒸汽130℃，再作熱源進(jìn)入蒸發(fā)器3，依次類推。蒸餾水出口溫度為97~99℃1，2，3，4.蒸發(fā)器；5.冷凝器165℃142℃141℃130℃130℃97~99℃（2）塔式（盤(pán)管式）多效蒸餾水機(jī)塔式（盤(pán)管式）多效蒸餾水機(jī)系采用盤(pán)管式多效蒸發(fā)來(lái)制取蒸餾水的設(shè)備。此種蒸發(fā)器是屬于蛇管降膜蒸發(fā)器，蒸發(fā)傳熱面是蛇管結(jié)構(gòu)，蛇管上方設(shè)有進(jìn)料水分布器，將料水均勻地分布到蛇管的外表。蛇管降膜蒸發(fā)器原理進(jìn)料水經(jīng)進(jìn)料水分布器，均勻地分布到蛇管上，蛇管內(nèi)通入熱蒸汽，將進(jìn)料水部分蒸發(fā)，剩余的水流至器底排出。二次蒸汽經(jīng)絲網(wǎng)除沫，將外來(lái)進(jìn)料水預(yù)熱，出蒸發(fā)器，作為下一效的加熱蒸汽。圖4-78

盤(pán)管多效蒸餾水器由鍋爐來(lái)的蒸汽進(jìn)入第一效蛇管內(nèi)，冷凝水排出。第一效產(chǎn)生的二次蒸汽進(jìn)人第二效蛇管作為熱源。至第N效。二次蒸汽的冷凝水匯流到蒸餾水貯罐，蒸餾水溫度95～98℃。第一效第二效第N效冷凝器具有傳熱系數(shù)大、安裝不需支架、操作穩(wěn)定等優(yōu)點(diǎn)。其蒸發(fā)量與蛇管加工精度關(guān)系很大。5.制水工藝的設(shè)計(jì)（1）純化水與注射用水管路系統(tǒng)的要求①采用低碳不銹鋼，內(nèi)壁拋光并作鈍化處理；②管路采用氬弧焊焊接或用衛(wèi)生夾頭連接；③閥門(mén)采用不銹鋼隔膜閥，衛(wèi)生夾頭連接；④管路適度傾斜，以便排除積水；⑤管路采用串聯(lián)循環(huán)布置，經(jīng)加熱回流入貯罐。閥門(mén)盲管段長(zhǎng)度對(duì)加熱系統(tǒng)＜6d，對(duì)冷卻系統(tǒng)＜4d,d為管徑；⑥注射用水回路保持65℃以上循環(huán)，用水點(diǎn)處冷卻；⑦系統(tǒng)能用純蒸汽滅菌。典型的注射用水管道布置的系統(tǒng)圖如下圖所示。

注射用水管道系統(tǒng)圖（2）典型純化水系統(tǒng)裝置單元簡(jiǎn)介2m3/h純化水工藝流程及設(shè)備平面布置圖詳見(jiàn)教材中圖4-81。（3）典型注射用水系統(tǒng)簡(jiǎn)介包括純化水貯罐、多效蒸餾水機(jī)、純蒸汽發(fā)生器、注射用水貯罐、注射用水泵換熱器（一臺(tái)加熱器和一臺(tái)冷卻器）。其系統(tǒng)流程見(jiàn)圖4-82所示。

我國(guó)《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》規(guī)定。純化水、注射用水的制備、貯存和分配應(yīng)能防止微生物的滋生和污染。貯存和輸送管道所用材料應(yīng)無(wú)毒、耐腐蝕。管道的設(shè)計(jì)和安裝應(yīng)避免死角、盲管。貯罐和管道要規(guī)定清洗、滅菌周期。注射用水貯罐的通氣口應(yīng)安裝不脫落纖維的疏水性除菌濾器。注射用水的貯存可采用80t以上保溫、65t以上保溫循環(huán)或4℃以下存放。有關(guān)注射用水系統(tǒng)驗(yàn)證的重點(diǎn)有以下5方面。6.水系統(tǒng)驗(yàn)證（1）注射用水管路系統(tǒng)的要求①采用低碳不銹鋼，內(nèi)壁拋光并作鈍化處理。②管路采用氬弧焊焊接或用衛(wèi)生夾頭連接。③閥門(mén)采用不銹鋼隔膜閥，衛(wèi)生夾頭連接。④管路適度傾斜，以便排除積水。⑤管路采用串聯(lián)循環(huán)布置，經(jīng)加熱回流入貯罐。閥門(mén)盲管段長(zhǎng)度對(duì)加熱系統(tǒng)小于6d，對(duì)冷卻系統(tǒng)小于4d，d為管徑。⑥回路保持65℃以上循環(huán)，用水點(diǎn)處冷卻。⑦系統(tǒng)能用純蒸汽滅菌。⑧管路安裝完成后進(jìn)行水壓試驗(yàn)，不得有滲漏。（2）注射用水水貯罐的要求①采用低碳不銹鋼，內(nèi)壁拋光并作鈍化處理。②罐外有夾層，外罩保溫層，有水位自控系統(tǒng)。③呼吸器裝有小于0.45μm疏水性無(wú)菌過(guò)濾器。（3）管路清洗、鈍化和滅菌

管路清洗時(shí)，首先用去離子水循環(huán)預(yù)清洗，然后用堿液循環(huán)清洗，最后用去離子水直接排放清洗。系統(tǒng)鈍化時(shí)，用酸液循環(huán)一定時(shí)間對(duì)內(nèi)壁進(jìn)行鈍化，最后用高壓蒸汽沖洗干凈。管路滅菌時(shí)，將純蒸汽通入整個(gè)不銹鋼管路系統(tǒng)，每個(gè)使用點(diǎn)至少?zèng)_洗15min。每周滅菌1次。

（4）系統(tǒng)運(yùn)行：開(kāi)動(dòng)整個(gè)系統(tǒng)，檢查設(shè)備操作情況和性能，測(cè)試水質(zhì)，連續(xù)測(cè)試三星期。（5）注射用水日常監(jiān)測(cè)：送回水總管和各使用點(diǎn)每日檢測(cè)1次。監(jiān)測(cè)標(biāo)準(zhǔn)如化學(xué)指標(biāo)、微生物指標(biāo)和細(xì)菌內(nèi)毒素指標(biāo)按有關(guān)藥典規(guī)定，每周至少全面檢查一次。案例講解制水工藝管道流程圖制水間平面布置及系統(tǒng)圖談?wù)摰膯?wèn)題我們制備系統(tǒng)所處理涉及到的東西我們純化水處理采取的方法及優(yōu)勢(shì)（包括其潔凈程度和優(yōu)良性）注射用水的處理方法及優(yōu)勢(shì)純蒸汽的制備采用的方法工藝過(guò)程的選擇程序和選擇原則水系統(tǒng)分布圖的主要原則是什么水系統(tǒng)管路圖的設(shè)計(jì)原則及其優(yōu)勢(shì)水系統(tǒng)中有考慮了哪些問(wèn)題水系統(tǒng)工藝用水是藥品生產(chǎn)工藝中使用的水，其中包括飲用水、純化水和注射用水。在此設(shè)計(jì)過(guò)程中我們主要對(duì)純化水和注射用水做了一個(gè)較為詳細(xì)的設(shè)計(jì)。同時(shí)考慮到制藥車(chē)間的GMP要求，必須對(duì)管道和其他系統(tǒng)做消毒滅菌處理，將純蒸汽的制備也做了一下簡(jiǎn)單的考慮。該水系統(tǒng)的設(shè)計(jì)主要包括純化水、注射用水、純蒸汽的制備和管路的相關(guān)設(shè)計(jì)。水的制備純化水的制備以自來(lái)水為源水，首先通過(guò)預(yù)處理，然后在經(jīng)過(guò)純化水處理。流程：純化水處理流程：絮凝劑處理多介質(zhì)過(guò)濾活性炭過(guò)濾反滲透處理精濾調(diào)節(jié)pH離子交換處理臭氧消毒紫外線殺菌微孔過(guò)濾（說(shuō)說(shuō)該種方法的有點(diǎn)，每一步能除去什么東西，并達(dá)到什么效果）注射用水：以純化水做原水，通過(guò)多效蒸餾的方法制備注射用水純蒸汽：以純化水為源水，利用加熱的方式使水汽化產(chǎn)生純蒸汽設(shè)備選型1、水用量的計(jì)算根據(jù)整個(gè)車(chē)間每小時(shí)用水量的最大值進(jìn)行設(shè)備的選型，由于純化水也為注射用水和純蒸汽提供源水，故先考慮后兩者的根據(jù)車(chē)間的運(yùn)行模式和和各個(gè)車(chē)間的用水量，可以知道：純化水的最大需求量=

注射用水制備所需純化水+純蒸汽制備所需的純化水+純化水最大需求量注射用水最大需求量則是某一時(shí)刻系統(tǒng)所需最大的注射用水量純蒸汽最大需求量則為某一時(shí)刻系統(tǒng)所需最大的蒸汽用量2、設(shè)備的選擇根據(jù)所選擇的處理程序，網(wǎng)上查詢水處理設(shè)備公司，進(jìn)行一一選擇。說(shuō)說(shuō)該系統(tǒng)的管路的要求工藝用水系統(tǒng)布置說(shuō)明