藥物合成反應(yīng)-第四章-縮合反應(yīng)

掌握縮合反應(yīng)總的知識(shí)結(jié)構(gòu)1熟悉典型大類反應(yīng)的機(jī)理2熟悉各反應(yīng)的條件、影響因素、主產(chǎn)物3縮合反應(yīng)β-羰烷基化αβ-環(huán)氧烷基化Diels-Alder雙烯加成β-羥烷基化羰基自身烯化α-鹵烷基化α-羥烷基化Aldol醛醇縮合Prins反應(yīng)安息香縮合有機(jī)金屬化合物的反應(yīng)α-氨烷基化Mannich反應(yīng)Pictet-Spengler反應(yīng)Strecher反應(yīng)羰基α位烯化Stobbe反應(yīng)Perkin反應(yīng)Knoevenagel反應(yīng)Aldol醛醇縮合Prins反應(yīng)安息香縮合有機(jī)金屬化合物的反應(yīng)Aldol醛醇縮合

含有α-H的醛或酮，在堿或酸的催化作用下生成β羥基醛或β羥基酮的反應(yīng)。反應(yīng)機(jī)理：親核加成-消除

影響因素：醛、酮的結(jié)構(gòu)：醛的活性比酮高，若為不對(duì)稱酮，則無論酸、堿催化，反應(yīng)都發(fā)生在位阻較小的α位；反應(yīng)溫度：1Aldol醛醇縮合應(yīng)用特點(diǎn)：甲醛與含α-H醛酮的反應(yīng)

最后一步同時(shí)進(jìn)行

康尼查羅歧化反應(yīng)定向醛醇縮合：針對(duì)于兩個(gè)分子都含α氫或一分子中有兩個(gè)α位的酮實(shí)現(xiàn)區(qū)域選擇性。烯醇鹽法：

與LDA作用定向生成動(dòng)力學(xué)鹽（低溫強(qiáng)堿）1Aldol醛醇縮合烯醇硅醚法：將醛/酮與三甲基氯硅烷作用生成硅烷醚，再用TiCl4等Lewis酸催化縮合。亞胺法：將醛/酮與伯胺形成亞胺，再與LDA轉(zhuǎn)變成亞胺鋰鹽，最后與醛/酮縮合。1Aldol醛醇縮合芳醛與含α氫的醛酮縮合（Claisen-Schmidt反應(yīng)）

強(qiáng)堿有利于形成動(dòng)力學(xué)控制的少取代烯醇負(fù)離子。酸性條件則有利于形成熱力學(xué)控制的多

取代烯醇。弱堿條件下，影響因素更多，選擇性不高。1Aldol醛醇縮合分子內(nèi)的醛醇縮合與Robinson環(huán)化反應(yīng)

具有α氫的二羰基化合物，可以發(fā)生分子內(nèi)的醛醇縮合。

脂環(huán)酮與αβ-不飽和酮發(fā)生Michael加成，而后再發(fā)生一次分子內(nèi)醛醇縮合，在原結(jié)構(gòu)中引

入一個(gè)新環(huán)，稱為Robinson環(huán)化。1Prins反應(yīng)反應(yīng)機(jī)理：甲醛質(zhì)子化形成的碳正離子對(duì)烯烴的加成。影響因素：

末端烯烴的反應(yīng)收率相對(duì)較好，且主要產(chǎn)物為環(huán)狀縮醛；2Prins反應(yīng)應(yīng)用特點(diǎn)：

制備1,3-二醇制備1,3-二氧六環(huán)2安息香縮合反應(yīng)機(jī)理：碳負(fù)離子對(duì)羰基的加成消除。芳醛在含水乙醇中，以氰化鈉（鉀）為催化劑，加熱后發(fā)生雙分子縮合生成α-羥基酮。

關(guān)鍵在于如何產(chǎn)生碳負(fù)離子。3安息香縮合應(yīng)用特點(diǎn)：3有機(jī)金屬化合物的反應(yīng)

Reformatsky反應(yīng)

醛或酮與α-鹵代酸酯和鋅在惰性溶劑中反應(yīng),經(jīng)水解后得到α-羥基酸酯。反應(yīng)機(jī)理：有機(jī)金屬鋅化合物，類似于格氏試劑。影響因素：鹵素活性順序?yàn)榈?gt;溴>氯，但由于碘代不穩(wěn)定，氯活性太差，所以通常用溴代羧酸酯；

對(duì)于鹵代的碳，活性為叔碳大于仲碳大于伯碳；4有機(jī)金屬化合物的反應(yīng)應(yīng)用特點(diǎn)：4有機(jī)金屬化合物的反應(yīng)

格氏試劑的反應(yīng)

之前的章節(jié)已介紹過，格氏試劑可與各種羰基化合物反應(yīng)，制備伯/仲/叔醇。此節(jié)只討論

α，β-不飽和酮與格氏試劑的反應(yīng)。

加成方式跟底物酮的結(jié)構(gòu)以及格氏試劑所帶烷基的位阻有較大關(guān)系！4有機(jī)金屬化合物的反應(yīng)類似的還有Michael加成，它是由于大位阻的碳負(fù)離子難以接近2位碳，只能接入4位，以

1,4加成完成反應(yīng)。

α,β-不飽和醛、酮與提供碳負(fù)離子的原料發(fā)生1,4加成（Michael加成），生成1,5-二官能團(tuán)

產(chǎn)物。4

α-

鹵烷基化(Blanc)反應(yīng)反應(yīng)機(jī)理：芳香化合物用甲醛(或多聚甲醛(CH2O)n)、氯化氫及ZnCl2或AlCl3或質(zhì)子酸處理時(shí)，在環(huán)上引入氯甲基的反應(yīng)稱為Blanc氯甲基化反應(yīng)。Blanc反應(yīng)屬親電機(jī)理，活化苯環(huán)對(duì)反應(yīng)有利；但如果苯環(huán)活性不足，可換用氯甲基甲醚。應(yīng)用特點(diǎn)：不同醛可得不同芐氯烴基1α-

鹵烷基化(Blanc)反應(yīng)氯甲基化的意義：可實(shí)現(xiàn)多種官能團(tuán)的轉(zhuǎn)變

芐氯可轉(zhuǎn)變成多一碳的醇、醚、醛、酸、胺；

也可以引入腈基而變?yōu)槎鄡商嫉母黝惢衔铮?/p>

還可以直接使用或作為格氏試劑，接入到其

他的碳鏈上，從而增長碳鏈。1Mannich反應(yīng)Pictet-Spengler反應(yīng)Strecher反應(yīng)Mannich反應(yīng)

含有α-活潑氫的醛、酮與甲醛(或其他醛)及胺(伯胺、仲胺或氨)反應(yīng)，引入一個(gè)胺甲基。反應(yīng)機(jī)理：

一般采用酸催化，讓醛與胺生成亞甲基胺正離子，同時(shí)促進(jìn)羰基互變?yōu)橄┐?，二者反?yīng)。1Mannich反應(yīng)影響因素：反應(yīng)底物：氨或伯胺可反應(yīng)多次;同樣的,如果酮α位氫不止一個(gè)，也能多次縮合。

其中一個(gè)經(jīng)典的例子為阿托品中

托品醇的人工合成。1Mannich反應(yīng)1托品經(jīng)典合成法（20步反應(yīng)）新的合成方法只有三步~Mannich反應(yīng)

α，β-不飽和酮的反應(yīng)

α，β-不飽和酮的反應(yīng)發(fā)生在飽和的α碳上,α碳有位阻時(shí)，發(fā)生γ－氨甲基化。產(chǎn)物曼尼希堿于堿性條件下加熱，或通過加入碘甲烷并與堿共熱發(fā)生霍夫曼消除，都能得到亞甲基化產(chǎn)物，例如α，β-不飽和酮或α，β-不飽和羧酸酯，所以曼妮稀堿是α，β-不飽和酮的前體，能克服后者不穩(wěn)定易聚合的限制。1Pictet-Spengler反應(yīng)

β-芳乙胺與醛(縮醛)在酸催化下縮合生成1,2,3,4-四氫異喹啉的反應(yīng)，是Mannich反應(yīng)的特

例。應(yīng)用特點(diǎn)：苯環(huán)上的定位受取代基與位阻雙重影響，雜環(huán)也能發(fā)生反應(yīng)。2WHY?Strecher反應(yīng)醛或酮用氰化氫、過量氨類作用可一步得到α-氨基腈，水解生成α-氨基酸的反應(yīng)稱為

Strecker氨基酸合成反應(yīng)。反應(yīng)機(jī)理：

該反應(yīng)是制備氨基酸的方便方法。3Strecher反應(yīng)應(yīng)用特點(diǎn)：

可以用氯化銨和氰化鉀替代HCN-NH3，還可用氰化三甲基硅Me3SiCN替換氰化鉀。3WHY?

β-

羥烷基化反應(yīng)機(jī)理：本質(zhì)上是環(huán)氧乙烷缺電子碳對(duì)芳環(huán)

或活性亞甲基等高密度電子云位置

的進(jìn)攻。應(yīng)用特點(diǎn)：

芳環(huán)上的環(huán)氧乙烷開環(huán)反應(yīng)，實(shí)際上是傅克反應(yīng)的一種。

且環(huán)氧環(huán)開環(huán)通常發(fā)生在取代基較少的碳一側(cè)。1β-

羥烷基化

與β-酮酯反應(yīng)，可生成內(nèi)酯環(huán)。1

β-

羰烷基化

αβ-不飽和羰基化合物和活性亞甲基化合物在堿催化下進(jìn)行共軛加成，稱為Micheal加成。反應(yīng)機(jī)理：

例如：

其中供應(yīng)電子的稱Micheal供電體，如活性亞甲基或烯胺；

被加成的稱Micheal受電體，如各類烯丙

位為吸電子基的化合物；1β-

羰烷基化應(yīng)用特點(diǎn)：

反應(yīng)活性決定底物選擇的策略，通常為供電體酸性越強(qiáng)，活性越高；受電體雙鍵連吸電子

能力強(qiáng)的取代基時(shí)活性高；例如1β-

羰烷基化

不對(duì)稱酮的Michael加成，主要發(fā)生在取代基多的碳上。

典型的就是魯濱遜增環(huán)反應(yīng)，可以生成難以直接引入的角甲基。

不過凡事都有例外。1

羰基自身烯化

醛、酮與磷葉立德（ylide）反應(yīng)合成烯烴的反應(yīng)稱為羰基烯化（Wittig）反應(yīng)。反應(yīng)機(jī)理：

磷葉立德（又稱Wittig試劑），是由鹵代烷與三苯磷反應(yīng)，再于強(qiáng)堿下脫一分子鹵化氫而得。葉立德中碳原子帶負(fù)電荷，

對(duì)缺電子的羰基碳進(jìn)攻，經(jīng)

歷四元雜環(huán)中間體，消除后

即得烯烴。1羰基自身烯化影響因素：Wittig試劑的穩(wěn)定性與活性：碳原子上的負(fù)電荷是活性的關(guān)鍵，但也是不穩(wěn)定的原因。

所以碳上連吸電子基使Wittig試劑穩(wěn)定但活性也下降，反之則穩(wěn)定性差而活性高；

例如：1羰基自身烯化羰基底物的結(jié)構(gòu)：

醛、酮和酯的羰基都能發(fā)生Wittig反應(yīng)，但活性差異大，醛大于酮大于酯。利用該點(diǎn)可選擇

性烯化。應(yīng)用特點(diǎn)：

反應(yīng)溫和收率高，烯鍵不移位不異構(gòu)，特別適合能量不利的環(huán)外雙鍵。1羰基自身烯化與不飽和醛反應(yīng)，不發(fā)生1,4-加成，雙鍵位置固定；α-鹵代醚制成的Wittig試劑與醛酮反應(yīng)，產(chǎn)物經(jīng)水解變?yōu)槿?羰基自身烯化Witting反應(yīng)的改良：Witting－Horner反應(yīng)

利用亞磷酸酯與鹵烴作用，異構(gòu)得烴基磷酸酯，代替?zhèn)鹘y(tǒng)的Wittig試劑；

膦酸酯制備比較容易。同時(shí)比Wittig試劑親核性強(qiáng)，而且穩(wěn)定，能與一些難以發(fā)生

Wittig反應(yīng)的醛酮進(jìn)行反應(yīng)；反應(yīng)結(jié)束后形成水溶性的磷酸鹽，容易分離。1Knoevenagel反應(yīng)Stobbe反應(yīng)Perkin反應(yīng)Knoevenagel反應(yīng)

含活潑亞甲基的化合物與醛或酮在弱堿性催化劑(氨、伯胺、仲胺、吡啶等有機(jī)堿)存在下

縮合得到α,β-不飽和化合物，即活性亞甲基的亞甲基化（Knoevenagel）反應(yīng)。影響因素：醛和酮的位阻：醛比酮好，位阻小的酮比位阻大的好；TiCl4/吡啶催化劑可使有一定位阻的酮也能順利完成反應(yīng)。1Knoevenagel反應(yīng)亞甲基的活性影響同之前章節(jié)。

例如丙二腈活性大于苯乙腈，所以后者所用的堿要強(qiáng)很多。

一般的Knoevenagel反應(yīng)用胺或銨鹽來催化，其堿性很弱可以避免醛、酮、酯自身的縮合！1Knoevenagel反應(yīng)

丙二酸與醛、酮的Knoevenagel反應(yīng)，縮合產(chǎn)物受熱即自行脫羧，成為合成α，β-不飽和

酸的好方法。1Stobbe反應(yīng)

丁二酸雙酯與羰基化合物在堿存在下縮合，得到α-亞甲基丁二酸單酯的反應(yīng)。反應(yīng)機(jī)理（了解）：應(yīng)用特點(diǎn)：

機(jī)理中涉及內(nèi)酯環(huán)的打開形成雙鍵和羧基，所以離雙鍵遠(yuǎn)的酯基變?yōu)轸然?Stobbe反應(yīng)

制備β，γ-烯酸。

使用48%的氫溴酸-醋酸溶液處理，可使酯水解并脫羧，得到稀酸。2Perkin反應(yīng)

芳香醛與脂肪酸酐在脂肪酸堿金屬催化下縮合，得到β-芳基丙烯酸類化合物肉桂酸衍生

物的反應(yīng)稱為Perkin反應(yīng)。反應(yīng)機(jī)理：本質(zhì)上是利用酸酐強(qiáng)化羧基α位的羥醛縮合。應(yīng)用特點(diǎn)：

反應(yīng)通常為芳香醛，也可是呋喃或噻吩甲醛。3Perkin反應(yīng)

芳醛臨位有氨基或羥基時(shí)，常伴有閉環(huán)。

分子內(nèi)也可發(fā)生反應(yīng)。3

αβ-

環(huán)氧烷基化

醛、酮在強(qiáng)堿作用下與α-鹵代羧酸酯縮合，生成α、β-環(huán)氧羧酸酯(縮水甘油酸酯)的反

應(yīng)稱為Darzens反應(yīng)。反應(yīng)機(jī)理：

從機(jī)理可見，反應(yīng)的前段依然是醛醇縮合的套路，即“活性亞甲基”在堿的幫助下變身碳

負(fù)離子，進(jìn)而進(jìn)攻缺電子的羰基碳，實(shí)現(xiàn)加成。1αβ-

環(huán)氧烷基化應(yīng)用特點(diǎn)：

Darzens反應(yīng)的底物范圍相當(dāng)廣泛，羰基側(cè)，所有類型的醛、酮幾乎都可以發(fā)生反應(yīng)；α-

鹵代羧酸側(cè)，α-鹵代腈、鹵代酮、鹵代亞砜、鹵代砜、鹵代N二取代酰胺、芐鹵均可反應(yīng)！1αβ-

環(huán)氧烷基化

α，β-