第五章 細(xì)胞因子

第五章細(xì)胞因子（Cytokines）第一節(jié)細(xì)胞因子的概述

一、細(xì)胞因子的概念機(jī)體的免疫細(xì)胞和非免疫細(xì)胞能合成和分泌小分子的多肽類因子，它們能調(diào)節(jié)多種細(xì)胞生理功能，稱為細(xì)胞因子（Cytokines）。細(xì)胞因子包括淋巴細(xì)胞產(chǎn)生的淋巴因子和單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的單核因子等。研究細(xì)胞因子有助于闡明分子水平的免疫調(diào)節(jié)機(jī)制，有助于疾病的預(yù)防、診斷和治療，特別是利用細(xì)胞因子治療腫瘤、感染、造血功能障礙以及自身免疫病等已收到初步療效，具有非常廣闊的應(yīng)用前景。二、細(xì)胞因子的種類

白細(xì)胞介素（interleukin，IL）將介導(dǎo)白細(xì)胞間相互作用的一些細(xì)胞因子命名白細(xì)胞介素（IL）。許多IL不僅介導(dǎo)白細(xì)胞相互作用，還參與其它細(xì)胞的相互作用，如：造血干細(xì)胞，血管內(nèi)皮細(xì)胞，纖維母細(xì)胞，神經(jīng)細(xì)胞，成骨和破骨細(xì)胞的相互作用。目前已發(fā)現(xiàn)IL-1，IL-2，IL-3……18，有20種以上。

白細(xì)胞介素的主要作用是：促使T和B細(xì)胞增殖和分化增強(qiáng)NK細(xì)胞以及單核細(xì)胞的殺傷活性刺激造血細(xì)胞參與炎癥反應(yīng)誘導(dǎo)抗體的產(chǎn)生促進(jìn)血小板的生成等

集落刺激因子

（colonystimulatingfactor，CSF）一些細(xì)胞因子可刺激不同的造血干細(xì)胞在半固體培養(yǎng)基中形成細(xì)胞集落，被稱為集落刺激因子（CSF），按其作用范圍分為：粒細(xì)胞CSF（G-CSF），巨噬細(xì)胞CSF（M-CSF），粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞CSF（GM-CSF）和多集落刺激因子（multi-CSF，IL-3）等。

集落刺激因子廣義上，凡是刺激刺激造血細(xì)胞的細(xì)胞因子都可以統(tǒng)稱為CSF，如刺激紅細(xì)胞的紅細(xì)胞生成素(erythropoietin,Epo)，刺激造血干細(xì)胞的干細(xì)胞因子(stemcellfactor,SCF)，刺激胚胎干細(xì)胞的白血病抑制因子(leukemiainhibitoryfactor,LIF)

干擾素（interferon，IFN）1957年，AlickIsaacs和LeanLindernmann利用雞胚絨毛尿囊膜研究流感干擾現(xiàn)象時(shí)發(fā)現(xiàn)受到病毒感染的細(xì)胞能產(chǎn)生一種因子，作用于其它細(xì)胞時(shí)能干擾感染病毒的復(fù)制，因而將其命名為干擾素(interferon，IFN)[1]。它是人和動(dòng)物細(xì)胞受到適宜的刺激時(shí)產(chǎn)生的一種微量的、具有高度生物學(xué)活性的糖蛋白。目前干擾素的一般定義為：由干擾素誘導(dǎo)劑作用所產(chǎn)生的、使其它臨近細(xì)胞獲得抗病毒和抗腫瘤能力的一種蛋白質(zhì)。干擾素IFN除有抗病毒作用外，還有抗腫瘤，免疫調(diào)節(jié)，控制細(xì)胞增殖及引起發(fā)熱等作用。

腫瘤壞死因子

（tumornecrosisfactor,TNF）TNF是一類能直接造成腫瘤細(xì)胞死亡的細(xì)胞因子，分為兩種：TNF-α和TNF-β，前者由單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，又稱惡液質(zhì)素(cachectin)，后者由活化的T細(xì)胞產(chǎn)生，又稱淋巴毒素(lymphotoxin)。

淋巴因子

（lymphokine）由活化的淋巴細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子，都可稱為淋巴因子。如IL-2,3,4,5,6,9,10,11,12,13,TNF-α，IFN-β等均為淋巴因子。

單核因子

（monokine）由單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子統(tǒng)稱單核因子。如IL-1,6,8,TNF-α，IFN-α等均為淋巴因子。三、細(xì)胞因子的作用特點(diǎn)

作用特點(diǎn)：天然細(xì)胞因子是由細(xì)胞產(chǎn)生的正常的靜息或休止?fàn)顟B(tài)的細(xì)胞必須經(jīng)過激活后，才能合成分泌細(xì)胞因子，細(xì)胞被激活后6-8h出現(xiàn)，24-72小時(shí)達(dá)到最高。細(xì)胞因子的產(chǎn)生和作用具有多向性單一刺激如抗原，絲裂原，病毒感染等可使同一種細(xì)胞分泌多種因子，而一種細(xì)胞因子可由多種不同類型的細(xì)胞產(chǎn)生。

作用特點(diǎn)：細(xì)胞因子的合成和分泌是一種自我調(diào)控的過程。

細(xì)胞因子是低分子量分泌型蛋白質(zhì)（15-30KD之間）。

細(xì)胞因子需與靶細(xì)胞上的高親和力受體特異結(jié)合后，才發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)。具有極強(qiáng)的生物學(xué)效應(yīng)，細(xì)胞因子在PM（10-12M）水平就能發(fā)揮顯著的生物學(xué)效應(yīng)。

作用特點(diǎn)：單一細(xì)胞因子具有多種生物學(xué)活性，多種細(xì)胞因子也常具有某些相同的生物學(xué)活性。

主要參與免疫反應(yīng)和炎癥反應(yīng)。

以非特異性方式發(fā)揮生物學(xué)作用且不受MHC限制。

某種細(xì)胞因子對靶細(xì)胞作用的強(qiáng)弱取決于細(xì)胞因子的局部濃度，靶細(xì)胞的類型，和同時(shí)發(fā)揮作用的其它因素。

作用特點(diǎn)：天然細(xì)胞因子大多是在近距離發(fā)揮局部作用。

細(xì)胞因子的作用并不是孤立存在的，它們之間通過合成分泌的相互調(diào)節(jié)，受體表達(dá)的相互調(diào)控，生物學(xué)效應(yīng)的相互影響而組成細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)。

第二節(jié)細(xì)胞因子的結(jié)構(gòu)及其受體

細(xì)胞因子的結(jié)構(gòu)不同細(xì)胞因子之間在結(jié)構(gòu)上有很大差異，多數(shù)細(xì)胞因子為小分子多肽，分子量不超過60KD，絕大多數(shù)因子帶有糖基，糖基多與細(xì)胞因子的生物活性無關(guān)，可能起延長細(xì)胞因子體內(nèi)半衰期的作用。

細(xì)胞因子的受體細(xì)胞因子都是通過與靶細(xì)胞表面高親合力的特異性受體結(jié)合，結(jié)合后才能發(fā)揮其生物學(xué)效應(yīng)的。

作為膜表面受體分為3個(gè)功能區(qū)，膜外區(qū)跨膜區(qū)膜內(nèi)區(qū)

細(xì)胞因子的受體按細(xì)胞因子受體膜外區(qū)的氨基酸序列，可將其主要分為三個(gè)受體家族：造血生長因子受體家族Ig超家族干擾素受體超家族heptapeptidesinPIIIcoatproteinsofpositivephageclonesselectedfromthepeptidelibrary

Fig.

ImmunohistochemicalstainingofWISHcellsboundwiththepositivephageclone29and35.

Fig.CompetitivebindinginhibitionbetweenGFP-IFN-α2bandWISHcellsbysyntheticpeptides.第三節(jié)細(xì)胞因子的生物學(xué)活性細(xì)胞因子具有廣泛的生物學(xué)活性，能促進(jìn)靶細(xì)胞的增殖和分化，增強(qiáng)抗感染和細(xì)胞殺傷效應(yīng)，促進(jìn)或抑制其它細(xì)胞因子和膜分子的表達(dá)，促進(jìn)炎癥過程，影響細(xì)胞代謝等。

一、免疫細(xì)胞的調(diào)節(jié)劑細(xì)胞因子是傳遞這種調(diào)節(jié)信號(hào)必不可少的信息分子，許多免疫細(xì)胞可以通過分泌細(xì)胞因子產(chǎn)生調(diào)節(jié)單核巨噬細(xì)胞功能和自身調(diào)節(jié)功能。

二、免疫效應(yīng)分子在免疫細(xì)胞針對抗原行使免疫效應(yīng)功能時(shí)，細(xì)胞因子是其中重要效應(yīng)分子之一。與抗體和補(bǔ)體的免疫效應(yīng)分子相比，細(xì)胞因子的免疫效應(yīng)功能特點(diǎn)是作用強(qiáng)，持續(xù)時(shí)間短，主要為非抗原特異性作用，參與細(xì)胞免疫功能。在抗腫瘤，抗細(xì)胞內(nèi)寄生感染，移植排斥等功能中起重要作用。

例如：TNF–α和INF-β可直接造成腫瘤細(xì)胞的凋零（apoptosis），使瘤細(xì)胞DNA斷裂，細(xì)胞萎縮死亡。

干擾素α、β、γ可干擾各種病毒在細(xì)胞內(nèi)的復(fù)制，從而防止病毒擴(kuò)散。

LIF可直接作用于某些髓性白血病細(xì)胞，使其分化為單核細(xì)胞，喪失惡性增殖特性。

三、造血細(xì)胞刺激劑可明顯刺激造血細(xì)胞集落的大小和數(shù)量。

四、炎癥反應(yīng)的促進(jìn)劑炎癥是機(jī)體對外來刺激產(chǎn)生的一種病理反應(yīng)過程，癥狀表現(xiàn)為局部的紅腫熱痛，病理檢查可發(fā)現(xiàn)有大量炎癥細(xì)胞，如粒細(xì)胞，巨噬細(xì)胞的局部浸潤和組織壞死，在這一過程中，一些細(xì)胞因子起到重要的促進(jìn)作用。如IL-1，IL-6，IL-8，TNFα等可促進(jìn)炎癥細(xì)胞的聚集，活化和炎癥介質(zhì)的釋放，可直接刺激發(fā)熱中樞引起全身發(fā)燒，加重炎癥。

五、其它

許多細(xì)胞因子除參與免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)效應(yīng)功能外，還參與非免疫系統(tǒng)的一些功能。例如，IL-8具有促進(jìn)新生血管形成的作用，M-CSF可降低血膽固醇。IL-1刺激破骨細(xì)胞，致骨細(xì)胞的生長等。

第四節(jié)細(xì)胞因子的臨床意義

一、細(xì)胞因子與疾病細(xì)胞因子及其受體的缺陷細(xì)胞因子表達(dá)過高可溶性細(xì)胞因子受體水平升高細(xì)胞因子及其受體的缺陷如人類免疫缺陷病毒（HIV）感染并破壞TH后，可導(dǎo)致TM細(xì)胞產(chǎn)生的各種細(xì)胞因子缺陷，免疫功能全面下降，從而表現(xiàn)出獲得性免疫缺陷綜合癥（AIDS）的一系列癥狀。

細(xì)胞因子表達(dá)過高在炎癥，自身免疫病，變態(tài)反應(yīng)，休克等疾病時(shí)，某些細(xì)胞因子的表達(dá)量可成百上千倍地增加，而這些細(xì)胞因子均可促進(jìn)炎癥過程，使病情加重，應(yīng)用細(xì)胞因子的抑制劑有可能治療這類炎癥性細(xì)胞因子水平升高的疾病。

可溶性細(xì)胞因子受體水平升高

細(xì)胞因子受體從細(xì)胞膜上脫落下來，存在于體液和血清中，使可溶性細(xì)胞因子受體水平升高。這類分子可能結(jié)合細(xì)胞因子，使其不再與膜表面受體結(jié)合，因而封閉了細(xì)胞因子的功能。

二、細(xì)胞因子與治療

（cytokinetherapy）目前利用基因工程技術(shù)生產(chǎn)重組細(xì)胞因子，作為生物應(yīng)答調(diào)節(jié)劑（BRM）治療腫瘤，造血障礙，感染等已收到良好療效，成為新一代的藥物。

細(xì)胞因子補(bǔ)充和添加療法IFN：IFN主要用于治療病毒性感染和腫瘤。對病毒性肝炎，皰疹性角膜炎，帶狀皰疹，慢性宮頸炎等有較好療效。IL-2：目前多將IL-2與LAK/TIL合用治療實(shí)體腫瘤，對腎細(xì)胞瘤，黑色素瘤，非何杰金淋巴瘤，結(jié)腸直腸癌有較顯著的療效。

TNF：局部應(yīng)用，全身應(yīng)用副作用嚴(yán)重。

CSF：用于各種粒細(xì)胞低下患者，如化療后的輔助治療。

細(xì)胞因子阻斷和拮抗療法

其基本原理是抑制細(xì)胞因子的產(chǎn)生和阻斷細(xì)胞因子與其相應(yīng)受體的結(jié)合及受體的信號(hào)傳導(dǎo)過程，使細(xì)胞因子的病理性作用難以發(fā)揮該療法適用于自身免疫疾病，移植排斥反應(yīng)，感染性休克等的治療。

三、細(xì)胞因子的檢測細(xì)胞因子檢測是判斷機(jī)體免疫功能的一個(gè)重要指標(biāo)，在疾病的診斷，病程觀察，療效判斷及細(xì)胞因子治療監(jiān)測方面有重要意義。

目前的檢測方法：

依賴性細(xì)胞株一些腫瘤細(xì)胞株必須依賴于細(xì)胞因子方能在體外增殖，因而可利用這些依賴細(xì)胞檢測相應(yīng)的細(xì)胞因子。功能檢測利用一些細(xì)胞因子的功能，建立相應(yīng)的活性測定方法。免疫測定利用抗原抗體反應(yīng)的原理，制備出抗細(xì)胞因子的單克隆抗體或多克隆抗體，可進(jìn)行免疫檢測。

目前的檢測方法：功能測定與抗體抑制所用的抗細(xì)胞因子抗體必須是具有中和活性的抗體。分子雜交技術(shù)制備出細(xì)胞因子的基因探針，通過分子雜交技術(shù)檢測細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞因子mRNA的表達(dá)。多聚酶鏈反應(yīng)技術(shù)（ploymerasechainreaction，PCR）

首先將細(xì)胞因子產(chǎn)生細(xì)胞的RNA提取出來，再經(jīng)逆轉(zhuǎn)錄合成cDNA，以cDNA為模板，在細(xì)胞因子引物的引導(dǎo)下，即可進(jìn)行PCR擴(kuò)增。

免疫學(xué)相關(guān)的生物高技術(shù)藥品細(xì)胞因子細(xì)胞因子是一組多肽或低分子量蛋白質(zhì)，包括干擾素（IFN）、白細(xì)胞介素（IL）、腫瘤壞死因子（TNF）、集落刺激因子（CSF）、轉(zhuǎn)化生長因子（TGF）等。它們與靶細(xì)胞特異受體結(jié)合，調(diào)整細(xì)胞增殖、分化和功能活性，在神經(jīng)內(nèi)分泌、免疫調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)中起重要作用。干擾素是一種誘生蛋白，正常細(xì)胞一般不會(huì)自發(fā)產(chǎn)生干擾素，只存在著合成干擾素的潛能，其編碼基因處于被抑制的沉默狀態(tài)。在誘導(dǎo)劑的存在下，干擾素基因才獲得表達(dá)。目前已知所有的哺乳動(dòng)物基本上都可產(chǎn)生干擾素。根據(jù)動(dòng)物的來源不同，可將干擾素分為人干擾素（HuIFN）、小鼠干擾素（MuIFN）、豬干擾素（PoIFN）和牛干擾素（BoIFN）等。根據(jù)其氨基酸組成、抗原性和細(xì)胞來源，又可將干擾素分為兩個(gè)型[2]。干擾素的產(chǎn)生與分類干擾素的產(chǎn)生與分類I型干擾素有IFN-α、IFN-β、IFN-ω、IFN-δ和IFN-τ。其中IFN-α為多基因產(chǎn)物，分為許多亞型，分別命名為α1、α2、α3……主要由白細(xì)胞產(chǎn)生；IFN-β主要來自成纖維細(xì)胞，它們與IFN-α有相似的生物學(xué)活性，結(jié)合同樣的受體，統(tǒng)稱為I型干擾素。IFN-γ屬于II型干擾素或免疫干擾素[3]，主要由T細(xì)胞和NK細(xì)胞產(chǎn)生，其理化特性和生物學(xué)活性與I型干擾素有明顯的不同，如I型干擾素可耐受pH2.0的酸處理，而II型干擾素在pH2.0的條件下很快失活。此外，II型干擾素在調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答，抗增殖方面的活性較強(qiáng)，而抗病毒活性則較弱。干擾素（IFN）

IFN分α、β、γ三型，并有多種亞型，進(jìn)入臨床的重組產(chǎn)品已有11個(gè)。IFN對病毒有直接殺傷作用，影響癌基因表達(dá)，抑制癌細(xì)胞分裂、增殖和轉(zhuǎn)移。治療毛細(xì)胞白血病、原發(fā)性血小板增多癥和慢性髓細(xì)胞白血病等效果較好。近來FDA批準(zhǔn)IFN-α2b用于慢性丙型、乙型肝炎，有效率40%~50%，受到歡迎。近2年日本年銷售額增到12億~16億美元。干擾素常見副作用有一過性發(fā)熱、寒戰(zhàn)、體重下降、肌肉酸痛，有報(bào)道可誘發(fā)狼瘡樣自身免疫病。劑量在500萬~1000萬U，幾乎所有患者都有輕度副反應(yīng)，約5%患者不得不停止治療，基因工程IFN副作用少、活性強(qiáng)，國產(chǎn)α-1bIFN、α-2bIFN已經(jīng)上市，副作用較小。I型干擾素分子結(jié)構(gòu)研究發(fā)現(xiàn)，IFN-α一般以6聚體形式存在，而且其中每一個(gè)單體是由5個(gè)螺旋和4個(gè)環(huán)狀結(jié)構(gòu)組成。A(殘基6～23)、B(49～56)、C(77～91)、D(112～131)和E螺旋(135～155)以及AB環(huán)（29～35）、BC環(huán)（68～78）、CD環(huán)（100～114）和DE環(huán)（133～140）I型干擾素受體的研究進(jìn)展人I型IFN受體基因定位于第21號(hào)染色體上，分布于細(xì)胞表面，至少含有兩個(gè)亞單位，命名為IFNAR1和IFNAR2，它們屬于II類細(xì)胞因子受體家族。IFN-α/β通過吸附細(xì)胞表面受體IFNAR1和IFNAR2發(fā)揮作用，蛋白酪氨酸激酶中的Tyk2和Jak1分別與IFNAR1和IFNAR2相關(guān)。IFNAR1（α亞單位）1990年Uze等人成功克隆了第一個(gè)受體亞單位IFNAR1。人IFNAR1是由包含21個(gè)氨基酸轉(zhuǎn)膜片段和100個(gè)氨基酸胞漿區(qū)域的共557個(gè)氨基酸的糖蛋白組成，相對分子質(zhì)量是約為110～130KDa。IFNAR1的胞漿區(qū)域含有四種可能是Jaks或其他激酶作用目標(biāo)的酪氨酸(Tyr466，Try481，Try527，Try538)。研究表明，I型IFN與受體的結(jié)合快速激活了α亞單位的酪氨酸磷酸化。IFNAR2（β亞單位）1994年I型IFN受體的IFNAR2被克隆，有可溶和跨膜兩種形式。相對分子質(zhì)量接近90～100KDa。IFNAR2有三種由相同基因可選擇剪切產(chǎn)生的類型：IFNAR2a(βS短型體)，IFNAR2b(β可溶型)和IFNAR2c(βL長型體)

。長型體(βL)和短型體(βS)通過胞外和跨膜區(qū)域以及胞漿區(qū)域的第一個(gè)15個(gè)氨基酸來區(qū)分。IFN-α/β引起的Jak-STAT信號(hào)傳遞途徑I型IFN與其受體結(jié)合后，胞漿中的Stat蛋白P84/P91和Pll3進(jìn)行酪氨酸（Tyr）磷酸化，并與胞漿中的48KDa蛋白(P48)結(jié)合，形成IFN-α的基因因子(ISGF3)復(fù)合體，ISGF3迅速易位于細(xì)胞核中，并與順式激活I(lǐng)FN刺激反應(yīng)元件ISRE結(jié)合，從而激發(fā)它們的翻譯。兩種胞漿中蛋白酪氨酸激酶，Tyk2和Jak1均是將ISGF3的亞單位磷酸化的酶。IFN的抗病毒作用干擾素抗病毒具有廣譜性，但它對細(xì)胞抗病毒作用是間接的，而且是非特異性的。當(dāng)干擾素與細(xì)胞表面的干擾素受體結(jié)合后，可誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生具有酶活性的抗病毒蛋白（AntiviralProtein，AVP）。已知的AVP至少有三種：蛋白激酶、磷酸二脂酶和2’-5’腺苷酸合成酶

，其中前兩種能破壞細(xì)胞核糖體翻譯病毒蛋白，后一種酶能降解病毒的mRNA。AVP還能抑制轉(zhuǎn)錄酶的活性，阻止mRNA的合成，以及抑制病毒DNA的合成。因此可以說干擾素是通過AVP間接的抑制病毒增殖從而達(dá)到抗病毒的作用。IFN的抗腫瘤作用干擾素的抗腫瘤主要表現(xiàn)在：連續(xù)使用干擾素能抑制腫瘤的增殖，顯示出抑瘤效果；抑制腫瘤細(xì)胞增生，其作用隨腫瘤細(xì)胞的增加而增強(qiáng)；干擾素能改變瘤細(xì)胞表面的性能，誘發(fā)新的抗原，從而易被免疫監(jiān)視細(xì)胞識(shí)別并加以排斥；通過免疫調(diào)節(jié)，增強(qiáng)機(jī)體抗腫瘤能力。因此，干擾素的抗腫瘤作用主要是通過促進(jìn)機(jī)體免疫功能，提高巨噬細(xì)胞、NK細(xì)胞和細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（CTL）的殺傷水平而達(dá)到目的。

IFN的免疫調(diào)節(jié)作用干擾素可增加免疫球蛋白G（IgG）Fc受體的表達(dá)，從而有利于巨噬細(xì)胞對抗原的吞噬，K細(xì)胞、NK細(xì)胞對靶細(xì)胞的殺傷以及T、B淋巴細(xì)胞的激活，增強(qiáng)機(jī)體的免疫應(yīng)答能力。I型干擾素可增加MHC-I分子的表達(dá)，從而增強(qiáng)了細(xì)胞毒性T細(xì)胞對這類靶細(xì)胞的殺傷效應(yīng)，同時(shí)增加NK細(xì)胞裂解能力，使機(jī)體能夠有效地抵抗病毒感染和提高抗腫瘤免疫。IFN-γ可增加細(xì)胞表面MHC-II類分子的表達(dá)，調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞和B細(xì)胞之間的關(guān)系，增加免疫應(yīng)答能力。

白細(xì)胞介素（IL）

IL可作為免疫刺激劑，有抗腫瘤作用，但臨床試驗(yàn)為數(shù)有限，目前已發(fā)現(xiàn)IL1~22，IL1-18是用傳統(tǒng)方法發(fā)現(xiàn)的，其中IL-1、2、4、5有抑制腫瘤活性作用。IL-2治療惡性黑色素瘤和腎細(xì)胞癌有效，盡管有嚴(yán)重的副作用，但終因可使15%腎癌縮小、4%消失而在美國獲準(zhǔn)。IL-3增加惡性腫瘤及骨髓抑制患者的白細(xì)胞和血小板數(shù)量。IL-12是NK細(xì)胞活性刺激因子，IL-13可能有抗癌、抗炎及抗HIV活性。白細(xì)胞介素現(xiàn)正以IL-2為原型開發(fā)類似物治療癌癥和難治的慢性傳染病。IL拮抗物、IL-毒素絡(luò)合物，可溶性IL受體的研究將提供新的免疫抑制劑，治療移植排斥、自身免疫病和變態(tài)反應(yīng)。腫瘤壞死因子（TNF）

TNF由巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的，對瘤細(xì)胞有殺傷作用而對正常細(xì)胞無細(xì)胞毒作用的因子。它直接抑制增殖，引起細(xì)胞壞死，并損傷腫瘤血管。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)對肉瘤、腺瘤有效，并對化療、熱療有協(xié)同作用，引起國內(nèi)外重視。但療效并不滿意，加大劑量則損傷肝臟和引起低血壓。有人探索與其它藥物合用，或內(nèi)、外源性TNF合用取得一定效果，也有用分子生物學(xué)技術(shù)研制變型TNF，以增強(qiáng)抗瘤作用，降低副作用。集落刺激因子（CSF）

CSF有G-CSF和GM-CSF，是來源于巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等的糖蛋白，刺激粒細(xì)胞系的祖細(xì)胞增殖、分化和活化，使之成為成熟的中性粒細(xì)胞。具有以下三種作用：

動(dòng)員骨髓中中性粒細(xì)胞移行至外周血中。促進(jìn)骨髓中性粒細(xì)胞前體分化和增殖。增強(qiáng)中性粒細(xì)胞的功能。

其中以第二種作用最為重要。集落刺激因子單用或與其他造血生長因子合用治療多種疾病如再障、重癥感染、燒傷、AIDS以及單用或與抗生素合用預(yù)防術(shù)前術(shù)后感染都可能是前景良好的新療法。而且人體對CSF有良好的耐受性。目前癌癥患者中進(jìn)行的II期研究已表明，患者接受治療后，其中性粒細(xì)胞減少的持續(xù)時(shí)間縮短了4~6倍。如在化療的同時(shí)輔以CSF治療使中性粒細(xì)胞從化療時(shí)最低水平迅速恢復(fù)到正常水平。集落刺激因子GM-CSF和IL-3促進(jìn)造血作用相似，作用時(shí)相上互補(bǔ)，有人將二者的cDNA連接，產(chǎn)生融合分子，活性大為提高。CSF另一重要作用即為抗感染。用之預(yù)防可使動(dòng)物的存活率達(dá)100%。和抗生素配伍用可使感染動(dòng)物3d存活率達(dá)91%，而單用抗生素其存活率僅為28%。

體細(xì)胞治療制品

體細(xì)胞治療體細(xì)胞治療：應(yīng)用人的自體、異體或異種細(xì)胞，經(jīng)體外操作后回輸或植入體內(nèi)。體外操作包括細(xì)胞的傳代、擴(kuò)增、篩選或其它改變細(xì)胞生物學(xué)行為的處理。這些細(xì)胞制品主要用于：細(xì)胞的輸入或植入，旨在體內(nèi)釋放某些因子，如酶、細(xì)胞因子、凝血因子等。輸入激活的淋巴細(xì)胞，如淋巴因子激活的殺傷細(xì)胞（LAK細(xì)胞）或腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（TIL），以期殺傷腫瘤細(xì)胞。植入經(jīng)體外操作的細(xì)胞群，如肝細(xì)胞、肌細(xì)胞、胰島細(xì)胞、在體內(nèi)發(fā)揮生物學(xué)作用。體細(xì)胞治療目前以細(xì)胞轉(zhuǎn)移治療報(bào)道較多，從患者身上取出免疫系統(tǒng)細(xì)胞，用細(xì)胞因子（常用IL-2）刺激，以提高天然細(xì)胞毒活性，再將它們與細(xì)胞因子共同輸回患者體內(nèi)。已知抗腫瘤作用的細(xì)胞群有LAK細(xì)胞、腫瘤