第02章 藥物代謝動(dòng)力學(xué)

機(jī)體對(duì)藥物的作用

—藥代學(xué)

Pharmacokinetics

武漢工程大學(xué)化藥學(xué)院郭舉第2章第二章藥物代謝動(dòng)力學(xué)

(pharmacokinetics)

Absorption–takenintothebodyDistribution–movedintotissuesMetabolized–changedsocanbeexcreted(biotransformation),butnotall.Excreted–removedfromthebodyRelationshiptoA.D.M.E.DISTRIBUTION第一節(jié)藥物的體內(nèi)過程跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)吸收分布生物轉(zhuǎn)化排泄第一節(jié)藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)

(transmembranetransport)簡(jiǎn)單擴(kuò)散simplediffusion又稱為下山轉(zhuǎn)運(yùn)，即藥物從濃度高的一側(cè)向濃度低的一側(cè)擴(kuò)散（如Va，巴比妥類等脂溶性藥物）特點(diǎn)：不消耗能量不需載體不受飽和限速與競(jìng)爭(zhēng)性抑制的影響受藥物分子大小、脂溶性、極性等因素的影響。當(dāng)細(xì)胞膜兩側(cè)藥物濃度達(dá)到平衡狀態(tài)時(shí)就停止轉(zhuǎn)運(yùn)。被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)

不需要載體無飽和性無競(jìng)爭(zhēng)性簡(jiǎn)單擴(kuò)散順濃度差轉(zhuǎn)運(yùn)不消耗能量易化擴(kuò)散facilitateddiffusion兼有主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)（如需載體，有飽和性、競(jìng)爭(zhēng)抑制現(xiàn)象）和被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)（如順濃度梯度，不耗能）的特點(diǎn)。如葡萄糖進(jìn)入紅細(xì)胞，甲氨蝶呤進(jìn)入白細(xì)胞，維生素B12從腸道吸收。被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)需要載體飽和性競(jìng)爭(zhēng)性易化擴(kuò)散順濃度差轉(zhuǎn)運(yùn)不消耗能量主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)

activetransport又稱上山轉(zhuǎn)運(yùn)，即逆濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn)（從低濃度向高濃度側(cè)轉(zhuǎn)運(yùn)）。轉(zhuǎn)運(yùn)過程：藥物分子和載體在膜一側(cè)結(jié)合→形成復(fù)合物→轉(zhuǎn)運(yùn)到膜的對(duì)側(cè)→復(fù)合物解離→釋放出藥物→載體再返回→重新結(jié)合藥物。（Na-K離子泵）特點(diǎn)：需載體、耗能飽和性選擇性競(jìng)爭(zhēng)抑制現(xiàn)象需要載體飽和性競(jìng)爭(zhēng)性主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)消耗能量逆濃度差轉(zhuǎn)運(yùn)膜動(dòng)運(yùn)動(dòng)1．胞飲：胞飲又稱吞飲或入胞。某些液態(tài)蛋白質(zhì)或大分子物質(zhì)，可通過生物膜的內(nèi)陷形成小胞吞噬而進(jìn)人細(xì)胞內(nèi)。2．胞吐：胞吐又稱胞裂外排或出胞。定義：藥物自用藥部位進(jìn)入血液循環(huán)的過程意義：藥物作用的快慢與其吸收速度相關(guān)二、藥物的吸收及給藥途徑Ⅰ.藥物吸收的影響因素●藥品的理化性質(zhì)：

脂溶性，解離度，分子量。●吸收環(huán)境：胃的排空、腸蠕動(dòng)的快慢、胃內(nèi)容物的多少等。●藥物的劑型因素：

溶液劑，乳劑，混懸劑，散劑，膠囊劑，片劑等。給藥途徑口服、吸入、局部用藥、舌下給藥、注射給藥（靜脈、肌肉、皮下等）口服最常用優(yōu)點(diǎn)：給藥方便，大多數(shù)藥物吸收良好缺點(diǎn)：1.很多因素可影響胃腸道對(duì)藥物的吸收：如胃腸蠕動(dòng)度、胃內(nèi)容物、胃腸道pH、藥物理化性質(zhì)等2.有“首關(guān)消除”—“首過效應(yīng)”(first-passeffect)(first-passelimination)首關(guān)消除

(firstpasselimination)定義：藥物在胃腸道吸收后，通過門靜脈進(jìn)入肝臟，部分藥物被肝臟代謝，使進(jìn)入體循環(huán)的有效藥量明顯減少影響：首關(guān)消除高有效藥量少要達(dá)到治療濃度，必須加大用藥劑量代謝產(chǎn)物增多毒性可能增大避免方法：舌下給藥、直腸給藥FirstPassElimination–VeryImportant

注射給藥與口服相比，其優(yōu)點(diǎn)為：適用于在胃腸中易破壞或不易吸收的藥物適用于首關(guān)消除明顯的藥物使藥物的效應(yīng)發(fā)生更快靜脈注射：直接入血、作用發(fā)揮快，但也最危險(xiǎn)適用于急癥或搶救危重病人肌肉注射：吸收好，是最常采用的注射途徑適用于不能口服的或急重癥病人休克時(shí)不宜用，局部刺激性強(qiáng)的藥物或強(qiáng)烈的血管收縮藥禁用皮下注射：吸收較肌內(nèi)注射慢，但吸收均勻，藥效較持久僅適合水溶液劑，不適合刺激性藥物或油制劑三.藥物的分布及藥物與血漿蛋白結(jié)合定義：藥物通過血液循環(huán)向全身各部輸送的過程。影響因素：血漿蛋白結(jié)合、與組織蛋白的親和力、體液的pH、局部血流量、特殊細(xì)胞屏障（血腦(blood-brainbarrier)、胎盤(placentalbarrier)）藥物與血漿蛋白結(jié)合

D

D+P

DP

[D][P]

[DP]

=KDKD結(jié)合后的特點(diǎn)該結(jié)合為可逆性的暫時(shí)失去藥理活性，是藥物在血液中的一種暫時(shí)儲(chǔ)存形式影響藥物在體內(nèi)的分布和轉(zhuǎn)運(yùn)速度以及作用強(qiáng)度和消除速率延長(zhǎng)藥物作用時(shí)間兩種結(jié)合率高的藥物可能競(jìng)爭(zhēng)與同一蛋白結(jié)合而發(fā)生置換現(xiàn)象，增加血中游離型藥物濃度，毒性可增加，如：保泰松+雙香豆素→出血不止磺胺類置換體內(nèi)膽紅素，使新生兒產(chǎn)生核黃疸只有血漿蛋白結(jié)合率高、分布容積小、消除慢以及治療指數(shù)低的藥物才有臨床意義局部器官血流量與再分布肝、腎、腦，心：血流量多再分布：(redistribution）如iv硫賁妥鈉先到血量多、類脂質(zhì)高的腦，迅速麻醉（起效快）后到血量少的脂肪組織，迅速清醒（維持時(shí)間短）藥物與組織細(xì)胞結(jié)合的親和力藥物對(duì)某些組織細(xì)胞成分具有特殊的親和力碘甲狀腺鈣骨骼氯喹肝臨床意義：藥物選擇性藥物儲(chǔ)存方式之一產(chǎn)生毒性反應(yīng)體液pH與藥物pKa

胞內(nèi)pH=7,胞外pH=7.4弱酸性藥在胞外稍高，弱堿性藥胞內(nèi)稍多弱酸性藥中毒時(shí)，堿化血液，藥物從腦→血，再經(jīng)腎排出弱堿性藥中毒時(shí)，酸化血液，藥物從腦→血，再經(jīng)腎排出細(xì)胞膜屏障血腦屏障

(blood-brainbarrier，BBB)

分子量大、極性高、與血漿蛋白結(jié)合的藥物不易通過BBB

新生兒、腦膜炎癥時(shí)BBB通透性增加胎盤屏障

(placenta)

幾乎所有藥物都可通過胎盤屏障，孕婦用藥需謹(jǐn)慎。Blood-BrainBarrier周細(xì)胞神經(jīng)細(xì)胞星狀細(xì)胞內(nèi)皮30絨毛膜羊膜血眼屏障

(blood-eyebarrier)吸收入血的藥物在房水、晶狀體、玻璃體等組織中的濃度遠(yuǎn)低于血液作用于眼的藥物多以局部應(yīng)用為好四.藥物的代謝（metabolism）定義：機(jī)體使藥物發(fā)生化學(xué)結(jié)構(gòu)的改變。作用：是體內(nèi)藥物消除的重要途徑代謝后一般作用降低或消失，但也有作用和毒性增強(qiáng)的Biotransformation(Metabolism)代謝部位：最主要的是肝，其次是小腸，腎，肺等。代謝步驟：第I相：經(jīng)氧化、還原、水解反應(yīng)，使多數(shù)藥物滅活。第II相：經(jīng)結(jié)合反應(yīng)，使藥物極性增加，易被腎臟排泄。代謝的催化酶

肝藥酶（非專一性酶）

（細(xì)胞色素P450單氧化酶系）是生物轉(zhuǎn)化的主要酶選擇性低、活性有限、個(gè)體差異大易受藥物誘導(dǎo)或抑制（誘導(dǎo)劑、抑制劑）肝藥酶的誘導(dǎo)肝藥酶被誘導(dǎo)酶活性藥物代謝速率藥理作用和毒性反應(yīng)或肝藥酶的抑制抑制肝藥酶的活性藥物代謝減慢藥理作用或毒性反應(yīng)臨床上常用的肝藥酶代謝底物及其誘導(dǎo)劑和抑制劑（見P22表2-1）

代謝的意義：●由活性藥物轉(zhuǎn)化為無活性的代謝物，稱滅活。●由無活性或活性較低的藥物變?yōu)橛谢钚曰蚧钚詮?qiáng)的藥物，稱活化?！褡兂捎卸拘缘拇x產(chǎn)物?！衲承┧苄愿叩乃幬?在體內(nèi)也可不轉(zhuǎn)化,以原形排泄。五.藥物的消除(excretion)定義：藥物原形或其代謝產(chǎn)物通過排泄器官或分泌器官排出體外的轉(zhuǎn)運(yùn)過程

途徑：尿液、糞便、肺部氣體呼出、汗液、乳汁

1.腎消除1)腎小球?yàn)V過——

受血漿蛋白結(jié)合率影響2)腎小管分泌——

受主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)及競(jìng)爭(zhēng)性抑制的影響。如丙磺舒抑制青霉素分泌3)腎小管重吸收——

受尿液的

pH值影響改變尿液pH對(duì)藥物排泄影響弱酸性藥物在堿性尿液中解離多，重吸收↓，排泄↑弱堿性藥物在酸性尿液中解離多，重吸收↓，排泄↑2.膽汁排泄

某些藥物經(jīng)肝臟轉(zhuǎn)化為極性較高的代謝產(chǎn)物后向膽管分泌。這些藥物自膽汁排泄不僅百分比很大，且在膽道內(nèi)的濃度也很高。從膽汁排出多的抗菌藥物如利福平、四環(huán)素、紅霉素有利于膽道系統(tǒng)感染的治療。藥物的肝腸循環(huán)：自膽汁排進(jìn)十二指腸的藥物有的直接從糞便排出，但多數(shù)結(jié)合型藥物在腸道中經(jīng)水解后再吸收入肝臟重新進(jìn)入體循環(huán)，使藥物的作用明顯延長(zhǎng)。藥物可經(jīng)乳汁排泄，這種排泄屬被動(dòng)擴(kuò)散轉(zhuǎn)運(yùn)。由于乳汁偏酸，堿性藥物如嗎啡、奎寧等較易進(jìn)入乳腺管內(nèi)，達(dá)到比血漿高數(shù)倍的濃度。藥物自乳汁分泌會(huì)影響嬰兒。

其他乳腺排泄、唾液、淚水或汗液排泄等第二節(jié)藥物的速率過程

一、藥動(dòng)學(xué)基本原理

1、藥動(dòng)學(xué)模型（房室模型compartmentmodel）定義:房室模型僅是便于進(jìn)行藥動(dòng)學(xué)分析的一個(gè)概念。是假設(shè)人體作為一系統(tǒng)，內(nèi)分成若干房室。把機(jī)體內(nèi)所有接受或消除藥物的速率相同（或相近）的部分劃入同一房室，而不受解剖位置和生理功能的限制。藥物進(jìn)人體內(nèi)可分布于房室中，由于分布速率的快慢，可把該系統(tǒng)分為一室和二室開放型模型等。單室模型

（singlecompartmentmodel)某些藥物進(jìn)入體內(nèi)后，能夠迅速均勻分布到全身各組織，器官和體液，然后被代謝或排泄消除該模型把整個(gè)機(jī)體看作藥物轉(zhuǎn)運(yùn)動(dòng)態(tài)平衡的一個(gè)隔室藥物吸收后血漿中藥物濃度的變化，基本上只受消除速度常數(shù)的支配46雙室模型

（twocompartmentmodel)藥物進(jìn)入體內(nèi)后，首先快速進(jìn)入機(jī)體的某些部位，然后通過一段時(shí)間進(jìn)一步分布到其它組織故將機(jī)體劃分為藥物分布速度不同的兩個(gè)獨(dú)立系統(tǒng)中央室——血流豐富，能瞬時(shí)分布的組織器官，如心，肝，脾，肺，腎等周邊室——血液分布少，血流緩慢的組織器官，如骨骼，脂肪，肌肉等482、藥物消除速率過程藥物消除動(dòng)力學(xué)公式dC/dt=-keCnn=0:零級(jí)動(dòng)力學(xué)

n=1:一級(jí)動(dòng)力學(xué)一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)

（first-ordereliminationkinetics）

-dc/dt=keC1(或-dA/dt=keA1)

積分得：Ct=Coe-ketInCt=InCo-ket或lgCt=lgCo-ket/2.303Y=a+bxt1/2=[InCo-In(Co/2)]/ke=0.693/ke一級(jí)動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)消除速度（單位時(shí)間消除藥量）與當(dāng)時(shí)藥量（濃度）一次方成正比定比消除

C-t為指數(shù)衰減曲線，logC-t為直線t1/2恒定多數(shù)藥治療量以一級(jí)速率消除（簡(jiǎn)單擴(kuò)散，消除能力有余）零級(jí)動(dòng)力學(xué)

(zero-ordereliminationkinetics）-dc/dt=koCo=koCt=Co-kotY=a+bx特點(diǎn)：1.消除速度與藥濃度無關(guān)

2.定量消除

3.C-t為直線

4.t1/2依賴劑量

任何藥過大劑量均可呈零級(jí)消除（機(jī)體消除能力不足）二、藥動(dòng)學(xué)的基本參數(shù)

藥-時(shí)曲線：血藥濃度隨時(shí)間而變化1、血藥濃度-時(shí)間曲線下面積AUC，（areaunderthecurve）定義：指c-t曲線下面積，與劑量有關(guān)單位：濃度×?xí)r間，如：mg.h.L-1意義：表示藥物吸收入血循環(huán)的重要指標(biāo)，測(cè)定生物利用度

2.求參數(shù)，如CL和F

CL=F×D/AUC2、消除半衰期（halflife,t1/2

）血藥濃度下降一半所需時(shí)間一級(jí)動(dòng)力學(xué)：t1/2=0.693/ket1/2恒定不變，不受藥物初始濃度和給藥量的影響。零級(jí)動(dòng)力學(xué)：t1/2與藥物初始濃度成正比t1/2意義反映藥物消除快慢，t1/2長(zhǎng)，消除慢t1/2

與藥物消除和重復(fù)用藥關(guān)系為：一次用藥后經(jīng)5個(gè)t1/2體內(nèi)藥量基本消除。每隔1個(gè)t1/2用藥一次，則經(jīng)5個(gè)t1/2血藥濃度達(dá)穩(wěn)態(tài)水平3、表現(xiàn)分布容積Vd

（apparentVolumeofdistribution）給一定量（A）藥物經(jīng)分布平衡后按測(cè)得血漿藥物濃度計(jì)算所需的體液總?cè)芊e（表觀數(shù)值）。Vd=A/C0單位：容積或容積/公斤臨床意義1．表明藥物分布廣窄程度Vd小，C0大，進(jìn)入組織少，分布窄Vd大，C0小，進(jìn)入組織多，分布廣Vd=3L血漿容積，Vd=3～40L向組織分布Vd=40L分布全身，Vd>40L組織大量分布2．給藥方案：劑量與Vd成正比，給藥間隔時(shí)間與Vd成反比4、生物利用度（bioavailability）血管外給藥時(shí)，制劑中藥物被吸收進(jìn)入體循環(huán)的程度（相對(duì)量）和速度生物利用度的程度:

絕對(duì)生物利用度F＝Ａ／Ｄ×100%

(吸收率)

AUC血