第十章-新農藥研究與開發(fā)

第七講新農藥研究與開發(fā)第七講主要內容一、化學合成與工藝研究二、生物篩選與作用機理三、農藥安全評價四、農藥管理與農藥登記一、化學合成與工藝研究1、先導化合物的發(fā)現(xiàn)和優(yōu)化先導化合物：是指通過生物測定，從眾多的候選化合物中發(fā)現(xiàn)和選定的具有某種農藥活性的新化合物。一般具有新穎的化學結構，并有衍生化和改變結構的發(fā)展?jié)摿?，經過結構優(yōu)化，開發(fā)出受專利保護的新農藥品種。（1）發(fā)現(xiàn)途徑經驗篩選

直接針對有害生物，活體篩選供試化合物的可能活性。發(fā)展趨勢：具有新穎化學結構的化合物，特別是：A.在分子中引入F、Si、Sn等原子和基團。B.新型雜環(huán)化合物，結構多種多樣，潛力很大。優(yōu)點：思路廣，發(fā)現(xiàn)新穎結構及新型生物活性的機會較多。缺點：工作量大，相對成功率很低，越來越困難。類推合成即對已經開發(fā)的活性先導化合物進行衍生合成，開發(fā)新的農藥品種或發(fā)現(xiàn)新的二次先導化合物，合成“模仿分子”（me-toomolecules）?；酋ｋ孱惓輨┤蝾悮⒕鷦┯袡C磷類殺蟲劑擬除蟲菊酯類殺蟲劑③天然產物模型即從天然存在的化學品中獲得具有生物活性的先導化合物。沙蠶毒素：殺螟丹、殺蟲雙、殺蟲丹、殺蟲磺、殺蟲環(huán)等。擬除蟲菊酯類毒扁豆堿：氨基甲酸酯類嘧菌酯溴蟲腈④生物合理設計以靶標生物體生命過程中某個關鍵的生理生化作用機制作為研究模型，設計合成干擾作用機制的化合物，從中篩選先導化合物，進行結構優(yōu)化開發(fā).以殺蟲劑為例：第一步：研究目標昆蟲的某一生化途徑；第二步：研究如何干擾上述的那個環(huán)節(jié)，即研究干擾的機制；第三步：根據(jù)研究清楚的靶標，人為地設計這種酶的抑制劑，合成篩選出的殺蟲劑就是生物合理設計的殺蟲劑。(2)小試研究和中試研究小試中的化學合成及工藝研究內容：⑴選擇合成路線。⑵合成條件優(yōu)化。⑶測定和合成反應有關的理化數(shù)據(jù)，為設備選型及進一步的工業(yè)性試驗提供依據(jù)。⑷制定原料、中間體、產品的分析方法。⑸進行物料能量衡算，初步評價其經濟效益。⑹提供適量合格產品進行田間藥效試驗評價和安全性評價。中試研究內容⑴驗證小試結果。⑵根據(jù)工程放大需要，建立一定規(guī)模的中間試驗裝置，考驗工藝流程的合理性和操作條件的可靠性，測定物料平衡、熱量平衡及制定過程控制方案。⑶主要設備材質選擇和設備選型。⑷較長周期穩(wěn)定和連續(xù)運轉。⑸三廢治理方案。⑹原材料、中間體及產品的分析方法和建立產品質量標準。⑺產品應用研究。⑻中試技術及中間評價。⑼基礎設計與最終評價。二、生物篩選與作用機理1、生物篩選的意義2、篩選生物材料3、篩選方法4、作用方式和作用機理研究1、生物篩選的意義（1）生物篩選biologicalscreening概念：采取一定的可重復的方法和步驟，用一定劑量的候選化合物處理供試生物材料，根據(jù)供試生物材料的反應并經過特定的統(tǒng)計分析后，選出有效化合物供進一步商品化開發(fā)，或作為先導化合物進一步研究。（2）生物篩選意義①篩選發(fā)現(xiàn)先導化合物，必須依賴生物篩選提供的各化合物的生物活性信息；②先導優(yōu)化及分子設計，特別是構效關系（QSAR）研究必須依賴生物篩選提供定量活性資料；③評價是否有商品化開發(fā)價值必須依賴生物篩選結果；④可提供毒理學數(shù)據(jù)。2、供篩選的生物材料(1)生物篩選模式定向篩選：有預定目標，針對特定有害生物進行篩選。廣泛篩選：又稱普篩，沒有限定和預期目標的篩選。(2)選擇原則：①室內飼養(yǎng)繁殖技術簡便快速，保證全年大量供應，不受季節(jié)性限制。②廣泛發(fā)生，為害主要，經濟意義重要，分類代表性。3、篩選方法（1）初篩：A.殺蟲活性初篩方法a.飼料混毒法;b.葉片浸藥飼蟲法;c.點滴法；d.藥液浸蟲法B.殺菌活性初篩方法a.抑制菌絲生長速率法，b.抑制孢子萌發(fā)法，c、抑菌圈法C.除草劑活性初篩a、水瓊脂培養(yǎng)基法，b、小麥去胚乳法(2)復篩一般5個濃度，求LD50、LC50或ED50、EC50和常用商品農藥對照，評價是否可進入田間小區(qū)試驗(3)田間小區(qū)藥效試驗影響藥效的因素：①藥劑；②生物；③環(huán)境條件。4、作用方式和作用機理研究（1）了解主要作用方式的意義：選用正確的生物篩選方法商品農藥施藥技術效果評價等。（2）關于作用機理開發(fā)工作的后期。三、農藥安全評價1、農藥衛(wèi)生毒理安全評價第一階段：急性毒性試驗急性經口毒性LD50試驗：急性經皮毒性LD50試驗；急性吸入毒性試驗（適用于揮發(fā)性液體或可升華固體化合物）；眼刺激試驗；皮膚刺激試驗及皮膚致敏試驗。三、農藥安全評價1、農藥衛(wèi)生毒理安全評價第二階段：亞急性毒性試驗蓄積毒性試驗;原核細胞基因突變試驗及Ames（鼠傷寒沙門氏菌回復突變）試驗；體細胞、骨髓細胞微核試驗或骨髓細胞染色體畸變分析任選一項。生殖細胞：睪丸細胞染色體畸變分析或顯性致死試驗任選一項。亞急性毒性試驗對動物的染毒時間一般為14~28d。第三階段：亞慢性毒性試驗。包括90d的經口實驗；21天經皮試驗；21d或28d吸入試驗；遲發(fā)性神經毒性試驗；兩代繁殖試驗；致畸試驗和代謝試驗。第四階段：慢性毒性試驗。大鼠2年喂養(yǎng)試驗，或小鼠1.5年喂養(yǎng)試驗。2、農藥環(huán)境安全評價（1）環(huán)境行為供試化合物在環(huán)境中發(fā)生的各種物理和化學現(xiàn)象的總稱，包括化合物在環(huán)境中的化學行為與物理行為?；瘜W行為主要指化合物在環(huán)境的殘留性及其降解與代謝過程物理行為主要指化合物在環(huán)境中的移動性及遷移擴散規(guī)律。（2）生態(tài)效應包括化合物對非靶標生物毒性及化合物在生物體的富集作用。四、農藥管理和農藥登記1、我國的農藥管理制度2、農藥管理的內容3、農藥登記需要提供的資料1、我國的農藥管理制度農藥管理的概念：為了保證農藥質量，防止農藥得生產、經營、使用過程中對為畜、環(huán)境產生危害，使其農林牧業(yè)生產中發(fā)揮最大效益所制定的法律、法規(guī)或技術規(guī)范法律：國家立法機關制定，全面管理。行政法規(guī)/地方行政法規(guī)：具有強制性約束力。規(guī)定/規(guī)范：具有指導作用，但無法律約束力。1982年，我國實施農藥登記制度，頒布“農藥登記規(guī)定”，成立“農藥登記評審委員會”，標志我國真正的農藥管理開始。2、農藥管理內容（1）登記前管理農藥登記分為3個階段：①田間試驗階段臨時登記前的田間小區(qū)或相當于田間小區(qū)性質的試驗階段。②臨時登記階段即大面積示范或試銷、試用階段。③正式登記階段在田間藥效試驗和殘留試驗完成后，且有完整的毒理學和環(huán)境生態(tài)學資料，可申請正式登記。（2）登記后管理①農藥標簽管理

主要內容：農藥名稱、規(guī)格、登記號、生產許可證號、凈重、生產廠家、農藥類別、使用說明、毒性標志、注意事項和生產日期、批號等。②農藥廣告管理

農藥廣告的審批原則：A.未經登記批準的農藥產品不得登廣告；B.廣告內容應與農藥登記證和農藥登記公告相符；C.不得以任何形式弄虛作假，蒙蔽或欺騙用戶。③對流通農藥的監(jiān)測

3、農藥登記需要提供的資料（1）摘要（2）產品化學①有效成分：通用名稱、化學名稱、分子式等；②原藥：組成、理化性質、分析方法、合成方法等；③制劑：英中文商品名、其他名稱、類別、劑型等；（3）毒理學①原藥：急性、亞急性毒性，致突變試驗、繁殖試驗等；②制劑：急性毒性（4）藥效①室內生測結果（LD50/LC50，或ED50/EC50）.②兩年兩地的田間小區(qū)藥效資料。（5）殘留①環(huán)境行為特征；②殘留分析方法；③在其他國家的殘留數(shù)據(jù)；④作物中代謝（吸收、轉化、分布、代謝物及毒性）；⑤國際或外國推薦的最高殘留限量；⑥申請人建議在中國的最高殘留限量和安全間隔期。（6）環(huán)境生態(tài)①環(huán)境行為特征：揮發(fā)、土壤吸附、淋溶、土壤降解、水解、光解、生物富集作用；②非靶標生物毒性：對鳥類、天敵、魚類、水生生物、家蠶、蚯吲、土壤微生物毒性；（7）標簽①農藥名稱（以醒目大字表示）。有效成分含量、有效成分通用名稱、劑型。②農藥登記號、產品標準號、生產許可證號。③凈重（g,kg）或凈容量（ml,L）。④生產廠（公司）、地址、電話、電掛、郵編等。⑤農藥類別（按用途分）標志條除草劑——綠色殺蟲劑——紅色殺菌劑——黑色殺鼠劑——藍色生長調節(jié)劑——深黃色⑥使用說明按登記作物及防治對象簡述使用時間、用藥量和施藥方法；限用范圍；與其他農藥或物質混用禁忌。⑦毒性標志及注意事項毒性分為劇毒、高毒、中等毒、低毒，并按規(guī)定畫出標志；中毒癥狀及急救措施；安全警句；安全間隔期；貯存的特殊要求；生產日期及批號。課堂測驗題（任選3題）從環(huán)保角度入手，談談農藥劑型發(fā)展的趨勢？農藥在環(huán)境和作物體內如何代謝？