復(fù)雜性腹腔感染-研究

復(fù)雜性腹腔感染cIAI—301、306研究組泰閣替加環(huán)素治療復(fù)雜腹腔感染有效性和安全性：臨床研究綜合分析301和306研究研究背景與目的背景：腹腔感染多由混合感染所致，包括需氧菌、兼性及專性厭氧菌初始經(jīng)驗性選擇適當(dāng)抗菌藥物治療復(fù)雜腹腔感染(cIAI)尤為重要近年來細菌耐藥現(xiàn)象發(fā)展迅速，臨床需要新的治療策略目的：對比替加環(huán)素單藥與亞胺培南-西司他丁治療cIAI患者的安全性和有效性1、BabinchakTetal.ClinicalInfectiousDiseases2005;41:S354–67.301和306研究試驗設(shè)計研究自2002年11月-2004年5月在不同國家進行1、BabinchakTetal.ClinicalInfectiousDiseases2005;41:S354–67.301研究在美國、加拿大、歐洲、拉丁美洲、印度和亞洲的17個國家96個中心進行306研究在歐洲、南美洲和亞洲的27個國家94個中心進行歐洲亞洲南美洲加拿大非洲301和306研究研究方案研究目的：對比替加環(huán)素單藥與亞胺培南-西司他丁治療cIAI成人患者的療效和安全性研究設(shè)計：雙盲，隨機，對照、多中心、III期研究首劑替加環(huán)素100mgIV；50mgIVq12h1658病人按1:1隨機分組亞胺培南-西司他丁500mgIVq6h*治療：5-14天*亞胺培南-西司他丁劑量取決于體重和肌酐清除率主要治療終點：ME人群和m-mITT人群受試者在進行治愈評估時(治療結(jié)束后12-42天)所呈現(xiàn)的臨床反應(yīng)率1、BabinchakTetal.ClinicalInfectiousDiseases2005;41:S354–67.301和306研究入選標準本研究的人群入選標準：年齡≥18歲且需外科手術(shù)治療cIAI的男性和女性患者復(fù)雜性腹腔內(nèi)感染包括下列狀況：術(shù)后接受標準抗菌治療(即至少48h但不超過5天的抗生素)的情況下出現(xiàn)的腹腔內(nèi)膿腫(包括肝和脾)合并穿孔和/或闌尾周圍膿腫的闌尾炎合并膿腫形成或糞便污染的憩室炎穿孔有穿孔、積膿或壞疽跡象的復(fù)雜性膽囊炎癥狀持續(xù)時間超過24h的胃或十二指腸潰瘍穿孔化膿性腹膜炎或伴有糞便污染的腹膜炎或伴有膿腫或排糞便污染的小腸或大腸穿孔從感染部位采集用于培養(yǎng)的基線樣本之后，患者不能接受>1次抗生素1、BabinchakTetal.ClinicalInfectiousDiseases2005;41:S354–67.301和306研究排除標準(1)本研究人群排除標準：如果患者有妨礙應(yīng)答評估或?qū)е掠媱澂煶逃锌赡軣o法完成的伴發(fā)狀況，不能將此類患者納入研究其他排除原因如下：術(shù)前懷疑為自發(fā)性腹膜炎、單純性膽囊炎、無破裂壞疽性膽囊炎、單純性闌尾炎、急性化膿性膽管炎、胰腺膿腫、壞死胰腺炎引起感染APACHEII評分>30在過去3個月內(nèi)有過活動期或接受治療的白血病或全身性惡性腫瘤，或在過去6個月內(nèi)有過腹部轉(zhuǎn)移性惡性腫瘤已知有AIDS患有任何未受控制的CNS疾病妊娠期或哺乳期女性1、BabinchakTetal.ClinicalInfectiousDiseases2005;41:S354–67.301和306研究排除標準(2)本研究人群排除標準：其他排除原因如下：已知或懷疑對任何研究藥物或相關(guān)化合物的超敏反應(yīng)接受更昔洛韋伴隨治療急性肝衰竭或慢性肝衰竭發(fā)生急性失代償明顯的腎病(即充分補液后計算出的肌酐清除率<41mL/min/1.73m2)中性粒細胞絕對計數(shù)<1000個/mm3的中性粒細胞減少癥，如果中性粒細胞減少由急性感染導(dǎo)致，則允許其計數(shù)低至500個/mm3目前患有已知由對任一研究藥物都不敏感的細菌分離株(例如銅綠假單胞菌和奇異變形桿菌)導(dǎo)致的腹腔內(nèi)感染需要使筋膜層或深肌層處于開放狀態(tài)的手術(shù)操作，或預(yù)期將在手術(shù)室內(nèi)或非手術(shù)室內(nèi)進行的腹腔再探查術(shù)術(shù)中使用了抗生素沖洗或抗生素腹膜給藥(例如沖洗劑或浸有抗生素的海綿)任何原因而需要其他全身性抗菌治療的患者1、BabinchakTetal.ClinicalInfectiousDiseases2005;41:S354–67.301和306研究患者分組情況篩查患者總數(shù)n=1759未通過篩查n=101ITT：所有隨機分組患者n=1658未接受抗菌藥物n=16替加環(huán)素=9，I/C=7mITT：至少接受一劑抗菌藥物n=1642替加環(huán)素=817，I/C=825未符合最低疾病標準n=41替加環(huán)素=16，I/C=25ITT：意向治療mITT：可修正意向治療；I/C：亞胺培南-西司他丁1、BabinchakTetal.ClinicalInfectiousDiseases2005;41:S354–67.臨床mITTn=1601替加環(huán)素=801，I/C=800臨床mITTn=1601替加環(huán)素=801，I/C=800未符合評估標準n=219替加環(huán)素=116，I/C=103無基線分離株n=339替加環(huán)素=170，I/C=169臨床評估n=1382替加環(huán)素=685，I/C=697微生物mITT

n=1262替加環(huán)素=631，I/C=631無基線或敏感分離株n=357替加環(huán)素=173，I/C=184微生物評估n=1025替加環(huán)素=512，I/C=513301和306研究入選患者人群特點(1)特點替加環(huán)素(n=631)亞胺培南-西司他丁(n=631)年齡平均值±SD歲

47.1±18.646.8±18.2性別(男性患者比例)401(63.5)393(62.3)人種(患者比例)白人416(65.9)413(65.5)黑人28(4.4)37(5.9)亞裔58(9.2)53(8.4)西班牙裔60(9.5)55(8.7)其他69(10.9)73(11.6)體重平均值±SDKg72.0±15.272.0±16.0肌酐清除率平均值±SDmL/min93.0±32.392.7±30.9療程平均值±SD天7.7±2.87.7±2.7APACHEII評分平均值6.36.0微生物學(xué)mITT人群人口統(tǒng)計學(xué)及基線特點1、BabinchakTetal.ClinicalInfectiousDiseases2005;41:S354–67.301和306研究入選患者人群特點(2)特點替加環(huán)素(n=631)亞胺培南-西司他丁(n=631)腹腔感染診斷(患者比例)

復(fù)雜性闌尾炎319(50.6)307(48.7)

復(fù)雜性膽囊炎81(12.8)95(15.1)腹腔膿腫68(10.8)58(9.2)

小腸穿孔67(10.6)59(9.4)

復(fù)雜性憩室炎39(6.2)49(7.8)

胃/十二指腸穿孔33(5.2)36(5.7)

腹膜炎21(3.3)22(3.5)其他3(0.5)5(0.8)微生物學(xué)mITT人群人口統(tǒng)計學(xué)及基線醫(yī)療特點1、BabinchakTetal.ClinicalInfectiousDiseases2005;41:S354–67.301和306研究臨床治愈率(%)ME人群CE人群m-

mITT人群泰閣(替加環(huán)素)與亞胺培南-西司他丁的臨床治愈率相當(dāng)594/685607/697441/512442/513506/631514/631臨床結(jié)果95%CI：-0.4%（-4.1%到3.3%）1、BabinchakTetal.ClinicalInfectiousDiseases2005;41:S354–67.95%CI：0.0%（-4.5%to4.4%）95%CI：-1.3%(-5.8%to3.2%)P＜0.0001非劣效比較301和306研究ME人群的cIAI臨床治愈率復(fù)雜性闌尾炎復(fù)雜性膽囊炎腹腔膿腫腸穿孔復(fù)雜性憩室炎胃/十二指腸穿孔腹膜炎其他234263262

70697440355145382951402330324223232525161818202335n=

治愈率(%)N=

1、BabinchakTetal.ClinicalInfectiousDiseases2005;41:S354–67.泰閣(替加環(huán)素)治療不同疾病類型的腹腔感染具有較好的臨床治愈率95%CI：1.1%(6.8%to4.6%)95%CI：2.5%(6.4%to11.4%)95%CI：0.7%(17.0%to18.8%)95%CI：2.0%(17.0%to21.8%)95%CI：0.4%(22.1%to21.7%)95%CI：0.0%(20.6%to20.6%)95%CI：1.1%(27.4%to23.8%)95%CI：6.7%(56.6%to60.0%)301和306研究ME人群單一/混合感染的cIAI臨床治愈率治愈率(%)單一菌種感染多重菌種感染166/180175/194275/332267/31995%CI:2.0%

(-4.3%to8.3%)95%CI:-0.9%(-6.8%to5.1%)1、BabinchakTetal.ClinicalInfectiousDiseases2005;41:S354–67.泰閣(替加環(huán)素)治療單一或混合致病菌導(dǎo)致的腹腔感染具有較好的臨床治愈率P＜0.0001非劣效比較301和306研究微生物學(xué)結(jié)果微生物結(jié)果(%)ME人群中泰閣(替加環(huán)素)與亞胺培南-西司他丁的細菌學(xué)清除率相當(dāng)441/512442/51360/51211/5123/51368/513清除持續(xù)感染二重感染1、BabinchakTetal.ClinicalInfectiousDiseases2005;41:S354–67.P＜0.0001非劣效比較95%CI:0.0%(-4.5%to4.4%)301和306研究分離株替加環(huán)素亞胺培南/西司他丁患者人數(shù)/總?cè)藬?shù)患者百分比(95％

CI)患者人數(shù)/總?cè)藬?shù)患者百分比(95％

CI)脆弱擬桿菌68/8778.2(68.0–86.3)59/7380.8(69.9–89.1)弗氏檸檬酸桿菌屬12/1675.0(47.6–92.7)3/475.0(19.4–99.4)產(chǎn)氣莢膜梭菌18/1994.7(74.0–99.9)20/2290.9(70.8–98.9)陰溝腸桿菌14/1687.5(61.7–98.4)16/1794.1(71.3–99.9)糞腸球菌(萬古霉素敏感菌株)26/3378.8(61.1–91.0)35/4774.5(59.7–86.1)大腸桿菌280/32586.2(81.9–89.7)296/34087.1(83.0–90.4)產(chǎn)酸克雷伯菌19/2095.0(75.1–99.9)17/1989.5(66.9–98.7)肺炎克雷伯菌46/5288.5(76.6–95.6)54/6090.0(79.5–96.2)微小消化鏈球菌13/1776.5(50.1–93.2)8/1172.7(39.0–94.0)銅綠假單胞菌33/3984.6(69.5–94.1)31/3686.1(70.5–95.3)金黃色葡萄球菌甲氧西林耐藥3/475.0(19.4–99.4)1/333.3(0.8–90.6)甲氧西林敏感26/2892.9(76.5–99.1)22/2491.7(73.0–99.0)咽峽炎鏈球菌103/11986.6(ND)60/7975.9(ND)泰閣(替加環(huán)素)與亞胺培南-西司他丁對不同致病菌的細菌清除率相當(dāng)ME人群的細菌清除率1、BabinchakTetal.ClinicalInfectiousDiseases2005;41:S354–67.ND：未檢測到301和306研究不良事件患者百分比(%)P值替加環(huán)素(n=817)亞胺培南-西司他丁(n=825)惡心24.4(199)19.0(15