第28章 肝炎病毒

第28章

肝炎病毒概述甲型肝炎病毒乙型肝炎病毒丙型肝炎病毒丁型肝炎病毒4123以肝臟為主要靶器官，對(duì)肝臟有親嗜性，引起病毒性肝炎的病毒。5戊型肝炎病毒類型：

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中國(guó)不僅是一個(gè)人口大國(guó)，而且也是病毒性肝炎的高發(fā)區(qū)。目前已知的甲、乙、丙、丁、戊、庚及TTV型肝炎，在我國(guó)均有發(fā)生，其中尤以甲、乙、丙、戊4個(gè)型別的流行情況嚴(yán)重。僅乙肝病毒攜帶者以達(dá)1.2億之多。可以說(shuō)，病毒性肝炎是對(duì)我國(guó)危害最為嚴(yán)重的傳染病。4第一節(jié)甲型肝炎病毒

（hepatitisAvirus,HAV）

HAV是引起甲型肝炎的病原體。屬于小RNA病毒科的嗜肝RNA病毒屬（原為腸道病毒72型）。甲型肝炎是世界性急性傳染病,占病毒性肝炎的50％,年發(fā)病數(shù)超過(guò)200萬(wàn)GeographicDistributionofHAVInfectionAnti-HAVPrevalenceHighIntermediateLowVeryLow6一、生物學(xué)性狀1973年Feinstone發(fā)現(xiàn)于急性病人糞便

HAV的生物學(xué)性狀1.核心單股(+)RNA。2.衣殼20面體立體對(duì)稱。3.無(wú)包膜。8HAV的其他生物學(xué)特性培養(yǎng)特性

原代肝細(xì)胞、非洲猴腎細(xì)胞和肝癌細(xì)胞株對(duì)HAV敏感，生長(zhǎng)緩慢，不引起細(xì)胞病變抵抗力

比腸道病毒更耐熱，60℃可存活4h，100℃5min可滅活對(duì)乙醚、酸處理（pH3）均有抵抗力氯消毒、甲醛處理均可破壞其傳染性在海水、毛蚶中存活數(shù)天和數(shù)月

9二、致病性與免疫性甲肝患者：絕大多數(shù)為急性，尤以急性無(wú)黃疸型肝炎患者最多（50－90%，兒童居多）亞臨床感染者：亞臨床感染者與臨床感染者的比例高達(dá)12:1。發(fā)展中國(guó)家中，10歲以下兒童抗-HAV陽(yáng)性率高達(dá)90%傳染源傳播途徑主要傳播途徑：

糞－口途徑（fecal-oralroute）污染的水和食物(Contaminatedfood

andwater)：與流行爆發(fā)有關(guān)，特別是生食瓜、果、蔬菜、冷飲及海產(chǎn)品（蠔、毛蚶）：上海，1988年，4個(gè)月內(nèi)有31萬(wàn)人發(fā)病。

HAV的致病性糞－口途徑傳播口咽部或唾液腺中早期增殖腸道與局部淋巴結(jié)中大量增殖入血并形成病毒血癥肝臟為最終靶器官(直接損傷或免疫病理作用）通過(guò)膽汁隨糞便排出體外

傳染源:病人12甲型肝炎的臨床特征

肝脾腫大

黃疸

轉(zhuǎn)氨酶升高

血膽紅素升高

惡心、嘔吐、食欲減退、發(fā)熱

一般為自限性疾病，預(yù)后良好，不發(fā)展成慢性肝炎和慢性攜帶者。

標(biāo)本的采集糞便血清

病毒學(xué)檢查—不作為常規(guī)方法；

血清學(xué)檢查早期診斷-檢測(cè)抗HAV-IgM流行病學(xué)調(diào)查-檢測(cè)抗HAV-IgG

PCR快速檢測(cè)HAVRNA以診斷甲肝。三、微生物學(xué)檢查14四、防治原則控制傳染源隔離治療急性期病人所有廢棄物及日常用水均需嚴(yán)格消毒切斷傳播途徑加強(qiáng)食物、水源和糞便的管理養(yǎng)成良好的衛(wèi)生飲食習(xí)慣

15免疫預(yù)防主動(dòng)免疫：減毒活疫苗或滅活疫苗，免疫預(yù)防對(duì)象是未感染者，主要為兒童和與肝炎病人有密切接觸者被動(dòng)免疫：丙種球蛋白16第二節(jié)乙型肝炎病毒

（hepatitisBvirus,HBV）屬嗜肝DNA病毒科正嗜肝DNA病毒屬全世界HBV攜帶者為3.5億，我國(guó)HBV攜帶率10%臨床表現(xiàn)多樣性HBV多途徑傳播,尤其新生兒和嬰兒感染后,約90%95%成為慢性HBV感染者,嚴(yán)重危害下一代人健康。17HBV發(fā)現(xiàn)的歷史HBV的發(fā)現(xiàn)源于表面抗原的研究。

1963年Blumberg首先在澳大利亞土著人血清中發(fā)現(xiàn)一種新抗原，稱為澳大利亞抗原（Australiaantigen）；直至1968年確定這種抗原與血清型肝炎密切相關(guān)，稱為肝炎相關(guān)抗原（hepatitisassociatedantigen，HAA）；1970年D.S.Dane在肝炎患者血清中發(fā)現(xiàn)具有傳染性的顆粒，即Dane顆粒（Dane’sparticle）。從而HBV被確認(rèn)。18201.大球形顆粒：Dane顆粒，具有感染性的完整的HBV顆粒，球形，直徑42nm，雙層衣殼。一、生物學(xué)性狀（一）形態(tài)與結(jié)構(gòu)212.小球形顆粒:直徑22nm3.管形顆粒:22（100～700）nmHBsAg聚合體無(wú)感染性22電鏡下的HBV

乙肝病毒Dane顆粒結(jié)構(gòu)模式圖DNA多聚酶雙股DNA核心HBcAgHBeAg內(nèi)衣殼外衣殼脂質(zhì)雙層外殼蛋白PreS1PreS2HBsAg有逆轉(zhuǎn)錄酶活性有合成DNA功能HBV的結(jié)構(gòu)24

外衣殼脂質(zhì)雙層蛋白質(zhì)（HBsAg、PreS1、PreS2）內(nèi)衣殼

HBcAgHBeAg

核心開(kāi)口環(huán)狀不完全dsDNA

DNA多聚酶（兼有逆轉(zhuǎn)錄酶功能）HBV的結(jié)構(gòu)S區(qū)：S基因PreS1.2基因

HBsAgPreS1.2C區(qū)：C基因Pre-C基因

HBcAgPre-C蛋白經(jīng)切割HBeAgP區(qū)：編碼DNA多聚酶（逆轉(zhuǎn)錄酶活性）X區(qū)：編碼x蛋白（HBxAg）—激活原癌基因，與肝癌發(fā)生發(fā)展有關(guān)ORF（二）基因組結(jié)構(gòu)與功能26（四）抗原組成表面抗原HBsAg核心抗原HBcAg

e抗原HBeAg27抗原組成HBV表面抗原（HBsAg）是機(jī)體受HBV感染的標(biāo)志226AA，由S基因編碼抗HBs能與HBV表面結(jié)合，使其失去感染性，具有保護(hù)作用28PreS1、PreS2具有吸附于肝細(xì)胞表面的決定簇，可以使HBV吸附于肝細(xì)胞表面，有利于病毒侵入細(xì)胞。

抗PreS1、抗PreS2為中和抗體，可以阻止HBV侵入肝細(xì)胞。29在肝細(xì)胞核中才能檢出分子量22KD，由C基因編碼，病毒內(nèi)衣殼蛋白一般在血中檢測(cè)不到抗-HBc無(wú)中和作用檢出高效價(jià)抗HBc，特別是抗HBcIgM表示HBV在肝內(nèi)處于增殖狀態(tài)HBV核心抗原（HBcAg）30e抗原（HBeAg）游離存在于血液中為病毒復(fù)制及強(qiáng)傳染性的指標(biāo)產(chǎn)生抗-HBe，對(duì)感染有一定的保護(hù)作用，是預(yù)后良好的征象31HBV的其它生物學(xué)性狀培養(yǎng)黑猩猩動(dòng)物模型、鴨動(dòng)物模型用分子生物學(xué)技術(shù)的細(xì)胞培養(yǎng)成功抵抗力抵抗力較強(qiáng)

對(duì)低溫、干燥、紫外線耐受，不被70％乙醇滅活，100℃10min、0.5%過(guò)氧乙酸、5%次氯酸鈉可滅活。32二、致病性與免疫性（一）傳染源主要傳染源是患者或無(wú)癥狀HBV攜帶者（二）傳播途徑1、血液、血制品等傳播輸血、注射、外科或牙科手術(shù)、針刺等2、母嬰垂直傳播多發(fā)生于胎兒期和圍生期，也可通過(guò)哺乳傳播3、密切接觸和性接觸傳播33（三）致病與免疫機(jī)制

乙型肝炎的臨床表現(xiàn)呈多樣性，可表現(xiàn)為無(wú)癥狀病毒攜帶者、急性肝炎、慢性肝炎及重癥肝炎等。HBV的致病機(jī)制尚不完全清楚，除了HBV對(duì)肝細(xì)胞直接損害外，主要是通過(guò)宿主的免疫應(yīng)答引起肝細(xì)胞的病理改變的臨床表現(xiàn)。

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免疫應(yīng)答過(guò)強(qiáng)

大面積肝細(xì)胞損傷爆發(fā)型肝炎（重癥肝炎）免疫功能正常

隱性感染或急性肝炎

免疫功能低下

慢性肝炎或慢性活動(dòng)性肝炎免疫耐受

無(wú)癥狀攜帶者35HBV感染與原發(fā)性肝癌的發(fā)生有密切關(guān)系：1）流行病學(xué)方面：HBsAg攜帶者發(fā)生肝癌的危險(xiǎn)性比無(wú)HBV感染者高217倍。2）動(dòng)物模型：WHV3）肝癌組織檢測(cè)發(fā)現(xiàn)有HBVDNA的整合：病毒X蛋白有反式激活原癌基因作用。HBV與原發(fā)性肝癌臨床表現(xiàn)圖示肝掌和蜘蛛痣臨床表現(xiàn)圖臍疝圖腹壁靜脈曲張臨床表現(xiàn)39乙型肝炎的特點(diǎn)我國(guó)約有40%-60%人群曾受到過(guò)HBV的感染表現(xiàn)急性乙肝的僅占0.1%-1%，亞臨床30%-75%，慢性乙肝1%-5%，乙肝病毒攜帶7%-20%)急性乙肝如治療不徹底，10%患者可轉(zhuǎn)為慢性乙肝40三、微生物學(xué)檢查HBsAg、抗-HBsHBeAg、抗-HBe抗-HBc（一）HBV抗原、抗體檢測(cè)（兩對(duì)半）（二）HBVDNA（三）血清DNA多聚酶檢測(cè)41HBsAg與抗-HBsHBsAg陽(yáng)性見(jiàn)于急性肝炎、慢性肝炎或無(wú)癥狀攜帶者，是HBV感染的指標(biāo)之一。急性肝炎恢復(fù)后，HBsAg一般在1～4個(gè)月內(nèi)消失，若持續(xù)6個(gè)月以上者認(rèn)為已向慢性肝炎轉(zhuǎn)化。無(wú)癥狀HBV攜帶者，可以長(zhǎng)期HBsAg陽(yáng)性?？?HBs的出現(xiàn)表示機(jī)體對(duì)乙型肝炎病毒有免疫力。

42HBeAg與抗-HBeAg一般見(jiàn)于HBsAg陽(yáng)性者血清中，為體內(nèi)HBV復(fù)制及血清具有傳染性的標(biāo)志。如轉(zhuǎn)為陰性，表示病毒停止復(fù)制。若Ag持續(xù)陽(yáng)性者則提示有發(fā)展成慢性肝炎的可能?？?HBe陽(yáng)性表示機(jī)體已獲得一定的免疫力，HBV復(fù)制能力減弱，傳染性降低。43抗HBc抗-HBc產(chǎn)生早，ALT開(kāi)始升高時(shí)出現(xiàn)，滴度高，持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，幾乎所有急性病例均可檢出，抗-HBcIgM陽(yáng)性表示病毒復(fù)制，患者的血液有很強(qiáng)的傳染性?？?HBcIgG陽(yáng)性表示恢復(fù)期或慢性感染HBV抗原、抗體檢測(cè)結(jié)果的臨床分析HBsAgHBeAg抗-HBcIgM抗-HBcIgG抗-HBe抗-HBs結(jié)果分析+-----HBV感染或無(wú)癥狀攜帶者+++---急性乙肝（傳染性強(qiáng)，“大三陽(yáng)”）++-+--慢性乙肝（傳染性強(qiáng)，“大三陽(yáng)”）+--++-急性感染趨向恢復(fù)（“小三陽(yáng)”）+++/-+--慢性乙型肝炎急性發(fā)作---+++乙型肝炎恢復(fù)期---+--既往感染-----+既往感染或接種過(guò)疫苗45HBV抗原抗體檢測(cè)系統(tǒng)的用途1、乙型感染的診斷和預(yù)后判斷；2、篩選獻(xiàn)血員；3、人群乙型肝炎的流行病學(xué)調(diào)查；4、選擇疫苗接種對(duì)象和檢測(cè)乙肝疫苗接種效果。46血清HBVDNA檢測(cè)應(yīng)用核酸雜交法、常規(guī)PCR技術(shù)可直接檢測(cè)血清中HBVDNA。檢測(cè)血清中HBVDNA是病毒存在和復(fù)制的最可靠的指標(biāo)，因此已被廣泛應(yīng)用于臨床診斷和藥物效果評(píng)價(jià)。

47四、防治原則1.一般預(yù)防：

控制傳染源，切斷傳播途徑（加強(qiáng)對(duì)供血源的篩選、加強(qiáng)婚前檢查及性教育、防止醫(yī)源性傳播）2.人工主動(dòng)免疫：疫苗（基因工程疫苗)3.人工被動(dòng)免疫：高效價(jià)抗-HBs人血清球蛋白（HBIg）48第三節(jié)丙型肝炎病毒

（hepatitisCvirus）49HCV的生物學(xué)性狀平均50nm，球形有包膜(+)ssRNA

HCV,EM傳染源：丙性肝炎的病人，被HCV污染的血液和血液制品。傳播途徑：與乙型肝炎相似。臨床特點(diǎn)：潛伏期約2-24周，多數(shù)病人癥狀不明顯。少數(shù)病人出現(xiàn)癥狀。無(wú)癥狀HCV攜帶者多見(jiàn)。慢性化的比例高達(dá)50%以上，是引起輸血后慢性肝炎和肝硬化的主要原因。

致病性與免疫性

病毒學(xué)檢查與防治原則

血清學(xué)檢查RIA、ELISA-抗-HCVPCR-HCV-RNARNA和抗-HCV是HCV感染的標(biāo)志。

防治原則

與乙型肝炎相似，但因HCV免疫原性不強(qiáng)及變異，目前尚無(wú)可用疫苗。以獻(xiàn)血員和血液制品的管理為主。第四節(jié)丁型肝炎病毒

（hepatitisDvirus

,HDV）59Rizzetto于1977年首先發(fā)現(xiàn)，當(dāng)時(shí)稱抗原缺陷病毒由HBsAg構(gòu)成其外殼，形成35-37nm顆粒顆粒內(nèi)部由HDVRNA和HDAg組成環(huán)狀(-)ssRNA，1.7Kb60致病性與免疫性HDV與HBV有相同的傳播途徑。只能感染HBsAg陽(yáng)性的病人（共同感染或重疊感染）一旦乙肝患者感染了HDV，尤其是在慢性乙肝的基礎(chǔ)上感染，容易發(fā)展成為重度慢性乙肝、重型肝炎，甚至肝硬化。61第五節(jié)戊型肝炎病毒

（hepatitisEvirus，HEV）

形態(tài)與結(jié)構(gòu)：

病毒體呈球狀，無(wú)包膜

直徑32～34

nm

表面有鋸齒狀刻缺和突起62致病性及免疫性主要為糞-口途徑傳播由膽汁經(jīng)糞便排出體外多表現(xiàn)為急性戊型肝炎孕婦感染常致流產(chǎn)，妊晚期病死率高達(dá)20.96%。63戊型肝炎的特點(diǎn)與甲型肝炎相比，患者黃疸前期癥狀重，病程持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)，病死率較高，特別是孕婦感染HEV后。青壯年是HEV最喜歡攻擊的人群。戊型肝炎分兩種：“流行性”多發(fā)生在雨季和洪水后，“散發(fā)性”在秋冬季呈現(xiàn)高峰。病愈后可獲得終身免疫力。各型肝炎病毒的比較肝炎類型甲型肝炎乙型肝炎丙型肝炎丁型肝炎戊型肝炎病毒名稱HAVHBVHCVHDVHEV病毒科小RNA病毒嗜肝DNA病毒黃病毒缺