化療藥物2(氨基糖苷類,四環(huán)素類和人工合成的抗菌藥)

第四十一章

氨基糖苷類抗生素（aminoglycosides）[化學(xué)結(jié)構(gòu)]

氨基糖苷：氨基糖+氨基醇環(huán)[分類]

鏈霉菌屬：鏈霉素、新霉素、卡那霉素、妥布霉素小單孢菌屬：慶大霉素、西索米星半合成：奈替米星、阿米卡星一、抗菌作用和機制1.抗菌譜：G-桿菌:（大腸埃希菌、綠膿桿菌、變形桿菌、克雷伯菌屬、腸桿菌屬、志賀菌屬、枸櫞酸桿菌）有強大的抗菌活性，殺菌劑；G-球菌：作用差G+球菌:耐藥金葡菌敏感（MRSA、MRSE）有效，其余不敏感結(jié)核桿菌對鏈霉素、卡那霉素、阿米卡星敏感

2.抗菌機制：

抑制細菌蛋白質(zhì)合成，為靜止期殺菌劑抑制70S始動復(fù)合物的形成；與30S亞基上P10結(jié)合,使mRNA上的密碼錯譯，形成無功能蛋白質(zhì)；阻礙終止因子與核蛋白體A位結(jié)合，肽鏈不能釋放；使細胞膜通透性增加，胞內(nèi)物質(zhì)外漏；抑制70S亞基解離，核糖體循環(huán)受阻。一、抗菌作用和機制4殺菌特點:有初次接觸效應(yīng)（FEE，firstexposureeffect)殺菌速率及持續(xù)時間與濃度呈正比僅對需氧菌有效，對厭氧菌無效

PAE長,與濃度呈正比在堿性環(huán)境中抗菌活性強水溶性大，脂溶性小、穿透力弱

口服吸收差，肌肉注射多用不易透過細胞膜，腦脊液濃度低體內(nèi)代謝率低，大多以原形從腎小球濾過

腎皮質(zhì)、內(nèi)耳淋巴液濃度高——毒性

可以通過胎盤屏障二、體內(nèi)過程三、耐藥機制產(chǎn)生修飾氨基糖苷類的鈍化酶：乙?；?，磷酸化酶，腺苷化酶膜通透性改變,減少藥物進入細胞內(nèi)靶位(30S核糖體結(jié)構(gòu))改變：藥物與核蛋白體結(jié)合受阻，是特異性的耐藥機制四、臨床應(yīng)用敏感需氧G-桿菌所致的全身感染腦膜炎

常用于新生兒菌血癥和腦膜炎（通常由大腸桿菌和流感嗜血桿菌引起）、尿路感染（變形桿菌、綠膿桿菌等）、呼吸道感染、皮膚軟組織感染、胃腸道感染、骨關(guān)節(jié)感染、創(chuàng)傷燒傷感染等消化道感染，腸道術(shù)前準(zhǔn)備，肝昏迷結(jié)核桿菌：鏈霉素，卡那霉素局部用藥：妥布霉素地塞米松滴眼液（碘必殊），眼膏，軟膏等1.耳毒性：耳蝸聽神經(jīng)受損：耳鳴、聽力進行性下降、耳聾前庭功能障礙：眩暈、惡心、嘔吐、視力減退、眼球震顫、共濟失調(diào)

新霉素>卡那霉素>…….>奈替米星

禁用:萬古霉素，速尿，鎮(zhèn)吐藥，甘露醇等五、不良反應(yīng)五、不良反應(yīng)2.腎毒性：藥源性腎衰最常見原因藥物對腎近曲小管的親和性導(dǎo)致藥物的蓄積新霉素>卡那霉素>…….>奈替米星>鏈霉素禁用:速尿，順鉑，萬古霉素，第一代頭孢等五、不良反應(yīng)3.神經(jīng)肌肉麻痹：

表現(xiàn)：心肌抑制，血壓下降，肢體癱瘓，呼吸衰竭阻斷突觸前膜鈣結(jié)合部位、抑制Ach釋放（新斯的明＋鈣制劑）

新霉素>鏈霉素>卡那霉素…..>妥布霉素4.變態(tài)反應(yīng)：

皮疹，發(fā)熱，口周發(fā)麻，血管神經(jīng)性水腫

鏈霉素可引起過敏性休克，僅次于青霉素

鏈霉素（streptomycin）1、對綠膿桿菌和其他G-桿菌抗菌活性低

鼠疫（布氏菌）（與四環(huán)素合用）和兔熱（土拉菌）治療的首選2、作為結(jié)核病聯(lián)合治療的成員之一（一線藥）3、與青G合用治療鏈球菌、腸球菌引起心內(nèi)膜炎4、最易引起過敏反應(yīng)，前庭耳毒性常見，腎毒性小，易耐藥六、常用氨基苷類抗生素慶大霉素（gentamicin）治療G-桿菌：引起的敗血癥、骨髓炎、肺炎、腹腔感染、腦膜炎首選藥物肺炎球菌、綠膿桿菌、腸球菌、葡萄球菌貨草綠色鏈球菌感染：常與β-內(nèi)酰胺類抗生素合用口服用于腸道感染或腸道術(shù)前準(zhǔn)備；與克林霉素、甲硝唑合用可減少結(jié)腸術(shù)后感染眼、耳、鼻、皮膚等局部用藥藥物作用特點卡那霉素易耐藥耳腎毒性大少用阿米卡星

抗菌譜最廣綠膿結(jié)核耐酶耐藥菌感染妥布霉素對綠膿桿菌作用最強腎毒性較慶大低西索米星對綠膿桿菌較慶大強毒性較之大奈替米星抗菌譜廣綠膿耳腎毒性最低表：其他抗生素作用特點1.氨基甙+兩性霉素、頭孢噻吩、多粘菌素、萬古霉素，腎毒性增加2.氨基甙+呋塞米、利尿酸、甘露醇耳毒性增加3.氨基甙+抗組胺藥掩蓋耳毒性4.氨基甙+全麻藥、骨骼肌松弛藥呼吸停止藥物相互作用氨基苷類藥物的優(yōu)缺點優(yōu)點：性質(zhì)穩(wěn)定，有效期長對G-桿菌作用強抑制蛋白質(zhì)合成的多個重要環(huán)節(jié)可與多種藥物聯(lián)合使用缺點：有耳、腎毒性同類品種間有部分交叉耐藥治療劑量與中毒劑量之間距離較窄胃腸道吸收差，口服不能治療系統(tǒng)感染思考題1、氨基糖苷類藥物主要分布于：

A.血漿

B.細胞內(nèi)液

C.細胞外液

D.腦脊液

E.漿膜腔2、耳、腎毒性最大的氨基糖苷類抗生素是：

A.卡那霉素

B.慶大霉素

C.西索米星

D.奈替米星

E.新霉素思考題3、鼠疫和兔熱病的首選藥是：

A.鏈霉素

B.四環(huán)素

C.紅霉素

D.慶大霉素

E.氯霉素4、過敏性休克發(fā)生率僅次于青霉素的抗生素是：

A.慶大霉素

B.卡那霉素

C.鏈霉素

D.妥布霉素

E.四環(huán)素思考題5、與琥珀膽堿合用易致呼吸麻痹的藥物是：

A.氨芐西林

B.米諾環(huán)素

C.鏈霉素

D.四環(huán)素

E.依諾沙星6、慶大霉素對下列何種感染無效？

A.大腸桿菌致尿路感染

B.腸球菌心內(nèi)膜炎

C.G-菌感染的敗血癥

D.結(jié)核性腦膜炎

E.口服用于腸道感染或腸道術(shù)前準(zhǔn)備

思考題7、患者，女，20歲，腎炎合并全身綠膿桿菌感染，細菌培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)綠膿桿菌對三代頭孢菌素耐藥。宜選用：

A.頭孢他定

B.頭孢哌酮

C.多粘菌素

D.奈替米星

E.羧芐西林

第四十二章

四環(huán)素類及氯霉素類Tetracyclines

Chloramphenicols——廣譜，快速的抑菌藥第一節(jié)

四環(huán)素類

天然品：土霉素、四環(huán)素、金霉素半合成品：多西環(huán)素、米諾環(huán)素

一、四環(huán)素類[抗菌作用]抗菌譜極廣：還包括立克次體、衣原體、支原體。快速抑菌劑耐藥問題突出（四環(huán)素）部分藥物已淘汰（土霉素、金霉素）[抗菌機理]抑制蛋白質(zhì)合成

與30S亞基的A位結(jié)合，阻止氨基酰tRNA在該位置聯(lián)結(jié)，

阻滯肽鏈延伸，阻礙蛋白質(zhì)的合成

抑制DNA復(fù)制

細胞膜通透性改變，胞內(nèi)核苷酸等重要物質(zhì)外漏對哺乳動物影響小

[耐藥機制]

保護核糖體的蛋白生成增多細胞壁通透性改變外排增多滅活酶常見耐藥菌株：金葡菌，A群鏈球菌，肺炎鏈球菌，大腸埃希菌，志賀菌屬

[臨床應(yīng)用]

1.可首選治療：

立克次體引起的斑疹傷寒、Q熱，恙蟲病

支原體肺炎、泌尿系統(tǒng)感染

衣原體致（鸚鵡熱、沙眼和性病淋巴芽腫）、回歸熱螺旋體

鼠疫、霍亂、肉芽腫鞘桿菌感染、布魯菌病、幽門菌引起的消化性潰瘍（多西環(huán)素）

2.作為次選：細菌引起的感染：還有螺旋體，放線菌引起的感染阿米巴?。ㄍ撩顾兀抗菌特點]廣譜，速效的抑菌藥（對G+作用強于G-，對G+作用弱于青霉素類和頭孢菌素類，對G-作用弱于氨基糖苷類）對傷寒、副傷寒桿菌，銅綠假單孢菌，結(jié)核桿菌，真菌，病毒無效

四環(huán)素[體內(nèi)過程]1.口服易吸收，受食物影響；2.分布于全身組織，透入胎兒循環(huán)及乳汁，沉積在骨髓、牙上；3.膽汁濃度高于血濃度10~20倍，有肝腸循環(huán)，主要以原形從腎臟排出。[不良反應(yīng)]1.胃腸道反應(yīng)和靜脈炎2.二重感染：

是指長期使用廣譜抗生素，可使敏感菌群受到抑制，而一些不敏感菌（如真菌等）乘機生長繁殖，產(chǎn)生新的感染的現(xiàn)象。真菌病、難辨梭菌引起的偽膜性腸炎（萬古霉素或甲硝唑）[不良反應(yīng)]3.影響骨、牙生長：四環(huán)素牙、抑制骨生長，孕婦、7歲以下兒童禁用4.肝損害，加重腎功能不全5.其他：過敏、致畸1脂溶性大，口服吸收完全、迅速2T1/2長2作用較四環(huán)素強，抗菌譜相似，對耐四環(huán)素的金葡菌仍有效，可用于炭疽熱3不良反應(yīng)類似于四環(huán)素，胃腸道反應(yīng)較多，二重感染、過敏反應(yīng)較之少長效、速效、強效，不良反應(yīng)少為四環(huán)素中的首選藥物二、多西環(huán)素（與四環(huán)素比較）[抗菌作用]抗菌譜廣，類似四環(huán)素對流感嗜血桿菌、腦膜炎奈瑟菌、肺炎鏈球菌為殺菌藥對結(jié)核分支桿菌、真菌、病毒和原蟲無效三、氯霉素（chloromycetin）

[作用機制和耐藥性]

與核蛋白體50S亞基結(jié)合，阻滯肽?；D(zhuǎn)移酶的轉(zhuǎn)肽反應(yīng)，影響肽鏈延伸，最終抑制蛋白質(zhì)合成。

與大環(huán)內(nèi)脂類和克林霉素合用，有拮抗作用細菌產(chǎn)生氯霉素乙酰轉(zhuǎn)移酶外膜通透性下降（流感嗜血桿菌、傷寒沙門菌）[體內(nèi)過程]1.可口服2.脂溶性大，腦脊液濃度高3.主要與肝臟葡萄醛酸結(jié)合而滅活，從腎臟排泄，尿中濃度高[臨床應(yīng)用]1.某些國家首選：傷寒、副傷寒，目前耐藥性增加2.立克次體引起的斑疹傷寒、恙蟲病、Q熱（不能用四環(huán)素者）3.耐藥菌誘發(fā)的嚴重感染：如流血嗜血桿菌3.敏感菌引起的眼內(nèi)炎及全眼炎4.其他敏感菌不作首選，因毒性大

[不良反應(yīng)]

胃腸道反應(yīng)、二重感染、過敏反應(yīng)，嚴重的是1.抑制骨髓造血機能：可逆性血細胞減少，與劑量和療程呈正相關(guān)再生障礙性貧血，少見，但死亡率高。

——與劑量和療程無關(guān)2.灰嬰綜合癥（Graysyndrome）：表現(xiàn)循環(huán)衰竭，呼吸困難，進行性血壓下降，皮膚蒼白、發(fā)紺

嬰兒肝解毒能力差，死亡率40%。思考題___用于治療立克次體感染的抗菌藥物是

A.SMZ+TMP

B.氨芐西林

C.

四環(huán)素

D.鏈霉素

E.氧氟沙星

第四十三章

人工合成抗菌藥一、喹諾酮類二、磺胺類三、其他合成類的抗菌藥[抗菌機制]抑制DNA回旋酶（G-）:影響DNA的負超螺旋形成，抑制了細菌DNA復(fù)制抑制拓撲異構(gòu)酶Ⅳ（G+）:影響解環(huán)鏈,干擾細菌DNA復(fù)制其他:誘導(dǎo)DNA錯誤復(fù)制，導(dǎo)致基因突變;抑制細菌RNA及蛋白質(zhì)的合成

第一節(jié)

喹諾酮類（quinolones）[共同特點]

廣譜殺菌藥(G+、G-菌)，抗菌活性強，對綠膿、耐藥金葡菌有良好抗菌作用；對結(jié)核桿菌、軍團菌、支原體、衣原體有殺滅作用

厭氧菌（脆弱類桿菌、梭桿菌屬、消化鏈球菌屬、厭氧芽孢梭菌）有良好作用；

與其他抗菌藥無交叉耐藥尿液濃度高（氧氟沙星，左氧氟沙星，洛美沙星）不良反應(yīng)輕第一節(jié)

喹諾酮類（quinolones）[體內(nèi)過程]

1.口服吸收好

2.蛋白結(jié)合率低，分布廣3.穿透力強（可到達前列腺，骨，腦組織，子宮）4.細胞內(nèi)濃度高（巨噬細胞和中性粒細胞）第一節(jié)

喹諾酮類（quinolones）第一節(jié)

喹諾酮類（quinolones）[耐藥性]常見的耐藥菌株：金葡菌，腸球菌，大腸埃希菌，銅綠假單胞菌耐藥機制：DNA回旋酶與藥物結(jié)合力下降；膜孔蛋白關(guān)閉（大腸埃希菌）；主動外排機制（金葡菌）[常用藥物]

第1代：萘哌酸第2代：吡哌酸

第3代：諾氟沙星、環(huán)丙、氧氟、左氧氟、洛美、氟羅、司帕等。第4代：莫西、加替、加雷。[臨床應(yīng)用]

G+菌：僅有中度抗菌活性，故不作為經(jīng)驗用藥耐青霉素的肺炎鏈球菌（與萬古合用）

G-菌感染：泌尿生殖系統(tǒng)：淋球菌，綠膿桿菌（環(huán)丙沙星為首選），前列腺炎呼吸道感染：耐青霉素的肺炎鏈球菌（與萬古合用）；衣原體，支原體肺炎，軍團菌；腦膜炎奈瑟菌根除腸道感染、傷寒（首選）：志賀菌，傷寒沙門菌，霍亂沙門菌，腸炎沙門菌

[不良反應(yīng)]胃腸道反應(yīng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性：失眠，頭暈，頭痛；大腦興奮明顯（抑制GABA作用）光敏反應(yīng)：司帕沙星，洛美，氟羅沙星常見心臟毒性：傳導(dǎo)阻滯，室行心動過速，司帕沙星常見軟骨損害（引起幼年動物關(guān)節(jié)病變）孕婦、幼兒禁用。其他：肝腎功能異常，跟腱炎，過敏反應(yīng)，替馬沙星綜合癥常用喹諾酮類藥物諾氟沙星（氟哌酸;淋沙星;淋克星）第一個用于臨床口服利用度低主要應(yīng)用于敏感菌(大腸埃希菌、志賀菌、腸桿菌屬、彎曲桿菌、沙門菌、奈瑟菌）所致腸道、泌尿道和淋?。▽η嗝顾啬退幍牧懿∧紊┏Ｓ绵Z酮類藥物環(huán)丙沙星（抗菌活性最強）口服利用度70%抗菌活性強(G+、G-菌)主要應(yīng)用于G-的感染：呼吸道、泌尿生殖道、消化道、骨和關(guān)節(jié)及皮膚軟組織感染。不良反應(yīng)：跟腱炎，跟腱撕裂常用喹諾酮類藥物氧氟沙星生物利用度高95%，主要以原形排泄，膽汁濃度高廣譜殺菌藥(G+、G-菌)；對沙眼衣原體、支原體、結(jié)核桿菌，綠膿桿菌都有作用敏感菌感染，抗結(jié)核（二線）左氧氟沙星：生物利用度更高，更強，不良反應(yīng)少司帕沙星，莫西沙星第二節(jié)

磺胺類藥物

對-氨基苯磺酰胺結(jié)構(gòu)的合成抗菌藥磺胺類藥物在化療史上占有重要地位，是藥物發(fā)展史上的里程碑。1908年

合成磺胺（德國化學(xué)家Gelmo），僅作為合成偶氮染料的中間體。1932年

發(fā)現(xiàn)其抗菌活性（鏈球菌、葡萄球菌）（德國科學(xué)家Domagk）。Domagk獲諾貝爾醫(yī)學(xué)獎

“對溶血性鏈球菌無特效的治療方法，使每個診所都懼怕鏈球菌敗血癥，死亡率約75%。在最寒冷的冬天，醫(yī)院的床位全被丹毒和乳頭炎病人占滿，所有病人都是溶血性鏈球菌引起的。非治療性球菌腦膜炎死亡率為100%….”-

----Spink里程碑1933年

首次用百浪多息（偶氮類紅色染料）治療葡萄球菌感染導(dǎo)致敗血癥有效，引起極大震動1935年百浪多息對細菌感染的疾病有高度療效的藥理實驗結(jié)果發(fā)表。里程碑一個重要的里程碑（1）確定了利用化學(xué)物質(zhì)研發(fā)新藥的途徑。（2）尋找“有效核心基團”(構(gòu)效關(guān)系的萌芽)的指導(dǎo)思想的產(chǎn)生:認為化合物分子中的某些基團與其活性關(guān)系密切（3）開辟了一條從抗代謝尋找新藥的途徑。如:抗代謝抗癌藥的設(shè)計大獲成功.

另外，還發(fā)現(xiàn)了降糖藥（甲苯磺丁脲類根據(jù)磺胺的副作用研究發(fā)現(xiàn)）。第二節(jié)

磺胺類藥物腸道易吸收藥：磺胺嘧啶SD、磺胺甲惡唑SMZ腸道不易吸收藥：柳氮磺吡啶SASP局部應(yīng)用藥：SA-Na（磺胺醋酰）、SD-Ag、SML（磺胺米?。體內(nèi)過程]治療全身感染的藥物分布廣泛，血漿蛋白結(jié)合率為25%-95%，低的藥物易通過血腦屏障（SD）主要在肝代謝為無活性的乙酰化物，腎以原形藥、乙酰化物、葡糖醛酸結(jié)合物三種形式排泄排泄產(chǎn)物在堿性尿液中溶解度高[抗菌譜]抗菌譜廣，G+、G-、原蟲等最敏感：A群鏈球菌、肺炎鏈球菌、腦膜炎奈瑟菌、淋病奈瑟菌、鼠疫耶氏菌、諾卡菌等其次：大腸埃希菌、志賀、布魯、變形桿菌屬和沙門菌屬等；

SML和SD-Ag尚對綠膿桿菌有效。沙眼衣原體和原蟲（瘧原蟲、弓形蟲）對病毒、支原體、立克次體、螺旋體無效二氫蝶酸合酶耐藥機制合成過量的PABA對磺胺類親和力低的二氫碟酸合酶降低對磺胺類藥物的通透性直接利用外來葉酸[不良反應(yīng)]1.泌尿系統(tǒng)損害：最終導(dǎo)致腎衰無尿故治療中：多飲水；同服碳酸氫鈉堿化尿液，增加溶解度減少結(jié)晶2.過敏反應(yīng)：局部用藥或服用長效制劑易發(fā)生3.造血系統(tǒng)：骨髓抑制，白細胞減少癥、血小板減少癥甚至產(chǎn)生再障4.神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)：頭暈、頭痛、乏力、萎靡等5.其它：胃腸道、肝損害，新生兒黃疸等[各種磺胺藥特點]1.用于全身性感染的磺胺藥：SD、SMZSD：抗菌力強，腦脊液濃度高，流行性腦脊髓膜炎首選，諾卡菌屬引起的肺部感染，腦膜炎，腦膿腫首選。SMZ：蛋白結(jié)合率60~80%，腦脊液濃度低，與TMP合用（復(fù)方新諾明）抗菌作用增強，抗菌譜擴大，可用于傷寒、呼吸道、泌尿道、腸道感染。[各種磺胺藥特點]2.

用于腸道感染的柳氮磺吡啶SASP代謝產(chǎn)物5-氨基水楊酸：抗菌、抗炎和免疫抑制口服、灌腸、栓劑急慢性潰瘍性結(jié)腸炎，節(jié)段性回腸炎長期用藥：胃腸道反應(yīng)，過敏，白細胞減少，不育3、局部感染：

SML、SD-Ag：抗菌譜廣對綠膿桿菌、金葡菌和破傷風(fēng)桿菌有效，抗菌活性不受膿液和壞死組織中PABA影響。有收斂和促進創(chuàng)面愈合的作用，可用于燒傷或大面積創(chuàng)傷感染

SA-Na（磺胺醋酰）：PH中性，幾乎不具有刺激性，穿透力強，可用于眼部感染。[各種磺胺藥特點]第三節(jié)其他合成類抗菌藥甲氧芐胺嘧啶（甲氧芐啶TMP

trimethoprim）

1.作用機理：抑制FH2還原酶，抑制細菌繁殖

2.抗菌譜類似于磺胺，作用較強，易產(chǎn)生耐藥性

3.與磺胺藥聯(lián)合使用，抗菌作用增強、不易產(chǎn)生耐藥性

4.臨床應(yīng)用：

SMZ+TMP：尿路感染、呼吸道感染、小兒急性中耳炎和腦膜炎預(yù)防，傷寒，副傷寒

SD+TMP：尿路感染和腦膜炎甲硝唑特點：1.對厭氧菌作用強(在厭氧環(huán)境中被還原，抑制病原體DNA合成），尤其脆弱類桿菌。2.抗破傷風(fēng)桿菌，滴蟲，阿米巴原蟲。3.對需氧菌和兼性需氧菌無效。4.口腔，腹腔，女性生殖器，骨、關(guān)節(jié)感染。幽門螺桿菌，對四環(huán)素耐藥的艱難梭菌療效顯著。思考題

1、喹諾酮類抗菌藥抑制：

A.細菌二