第九章 腎上腺素能受體作用藥

作用于腎上腺素能受體藥王培寬11制藥工程2013年3月15日神經(jīng)系統(tǒng)組成膽堿能藥物腎上腺素能藥物鎮(zhèn)痛藥中樞抑制藥中樞興奮藥全身麻醉藥局部麻醉藥傳出神經(jīng)系統(tǒng)

傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥物的作用環(huán)節(jié)交感神經(jīng)副交感神經(jīng)（植物神經(jīng)）中樞神經(jīng)系統(tǒng)腎上腺素能受體分類(lèi)a受體：a1、a2β受體：β1

、β2、β3腎上腺素能藥物分類(lèi)腎上腺素受體激動(dòng)劑（擬腎上腺素藥）腎上腺素受體拮抗劑（抗腎上腺素藥）

擬腎上腺素藥a、β受體激動(dòng)劑：腎上腺素、鹽酸麻黃堿a受體激動(dòng)劑（a1、a2、非選擇性a受體激動(dòng)劑）非選擇性a受體激動(dòng)劑：去甲腎上腺素、間羥胺β受體激動(dòng)劑（β1、β2、非選擇性β受體激動(dòng)劑）β2受體激動(dòng)劑：硫酸特布他林非選擇性β受體激動(dòng)劑：異丙腎上腺素a、β受體阻斷劑：拉貝洛爾腎上腺素受體激動(dòng)藥的作用a1受體激動(dòng)劑：升高血壓和抗休克a2受體激動(dòng)劑：治療鼻粘膜充血、止血和降低眼壓中樞a2受體激動(dòng)劑：降血壓β1受體激動(dòng)劑：強(qiáng)心和抗休克β2受體激動(dòng)劑：平喘和改善微循環(huán)，及防止早產(chǎn)β3受體激動(dòng)劑：尚在研究中，可調(diào)節(jié)人體內(nèi)熱量平衡、葡萄糖代謝、能量消耗，糾正產(chǎn)熱不足，臨床有望用于治療糖尿病和肥胖癥；兒茶酚胺類(lèi)的生物合成途徑L-酪氨酸L-多巴多巴胺（進(jìn)入囊泡內(nèi)）去甲腎上腺素腎上腺素囊泡內(nèi)突觸間歇消除方式：重?cái)z取1/5胞漿去甲腎上腺素的代謝途徑MAOCOMTCOMTMAO突觸間隙胞漿外周腦內(nèi)去胺氧化產(chǎn)物氧位甲基化產(chǎn)物產(chǎn)物在堿性介質(zhì)中，易于氧化成去甲腎上腺素紅，進(jìn)而聚合成棕色，注射劑時(shí)應(yīng)加抗氧劑，密閉保存。兒茶酚胺類(lèi)（鄰苯二酚）的化學(xué)性質(zhì)*（一）兒茶酚（鄰苯二酚）類(lèi)藥物的特點(diǎn)：易于氧化成去甲腎上腺素紅，進(jìn)而聚合成棕色，注射劑時(shí)應(yīng)加抗氧劑，密閉保存；易被單氨氧化酶（MAO）和兒茶酚氧甲基轉(zhuǎn)移酶代謝失活，口服無(wú)效；兒茶酚胺極性大，中樞作用小；β-位羥基通過(guò)氫鍵與受體結(jié)合，R（-）活性好，易于消旋側(cè)鏈氨基上取代基越大，β受體選擇性越好β-位無(wú)羥基時(shí)，極性弱，擬交感作用也弱，易于進(jìn)入中樞產(chǎn)生興奮作用，部分為毒品，如冰毒（甲基苯丙胺）AD(α，β)DA(α，β)ISP(β)NA(α)構(gòu)效關(guān)系腎上腺素受體激動(dòng)藥的基本化學(xué)結(jié)構(gòu)為-苯乙胺，-苯乙胺由三部分組成：苯環(huán)、碳鏈、氨基。CHCHNαβ5463213HOHOβ-苯乙胺兒茶酚4HHHH兒茶酚胺類(lèi)的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)兒茶酚結(jié)構(gòu)中間碳鏈部分氨基部分●

兒茶酚胺類(lèi)(catecholamines)

腎上腺素(AD)，去甲上腺素(NA)，異丙腎上腺素，多巴胺(DA)CHCHNαβ3HOHO4根據(jù)結(jié)構(gòu)分類(lèi)●

非兒茶酚胺類(lèi)

：

沙丁胺醇，甲氧明，間羥胺，去氧腎上腺素，麻黃堿非兒茶酚胺藥物作用弱，維持時(shí)間長(zhǎng)，不易被MAO、

COMT滅活兒茶酚胺藥物作用強(qiáng)，維持時(shí)間短，易被MAO、COMT滅活HHHHCOMT：兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶MAO：?jiǎn)伟费趸浮癜被系臍浔徊煌鶊F(tuán)取代后藥物對(duì)、受體選擇性產(chǎn)生改變。CHCHNαβ3HOHO4OHCH3CH(CH3)2H異丙腎上腺素NANA為a1、a2受體激動(dòng)藥；如H原子被-CH3取代后，為腎上腺素，對(duì)α、受體有活性。H原子被CH(CH3)2取代后，為異丙腎上腺素，對(duì)1、2受體有活性，對(duì)受體無(wú)活性。HHAD去甲腎上腺素腎上腺素α、β受體激動(dòng)劑腎上腺素Epinephrine麻黃堿Ephedrine、受體激動(dòng)藥（腎上腺素）NAAD苯乙醇胺乙胺-N-甲基轉(zhuǎn)移酶腎上腺素β-苯乙醇胺的結(jié)構(gòu)骨架碳鏈增長(zhǎng)或縮短均使作用降低化學(xué)名為：R-(-)-4-[2-(甲氨基)-1-羥基乙基]1，2-苯二酚，又名副腎堿。結(jié)構(gòu)特點(diǎn)及理化性質(zhì)（AD）還原性：酚羥基醌式結(jié)構(gòu)酸堿性：酚羥基（酸性），堿性（仲胺）消旋化：水溶液加熱或者室溫放置后，可發(fā)生消旋化消旋化速度與PH有關(guān)（PH4以下速度較快，因此水溶液應(yīng)注意控制PH），消旋后活性降低*光學(xué)活性鄰苯二酚1-羥基鹽酸麻黃堿（ephedrine）(1R,2S)-2-甲氨基-苯丙烷-1-醇鹽酸鹽

性質(zhì)：

（1）游離堿堿性較強(qiáng)

（2）分子中不含兒茶酚結(jié)構(gòu)，性質(zhì)較穩(wěn)定

（3）冰毒原料，《麻黃素管理辦法》（4）四個(gè)光學(xué)異構(gòu)體12(1R,2S)(1S,2R)(1S,2S)(1R,2R)用途：混合作用型藥物，對(duì)α和β受體均有激動(dòng)作用，用于支氣管哮喘，過(guò)敏性反應(yīng)、低血壓等。具有中樞不良反應(yīng)。

Ephedrine的立體異構(gòu)體（-）Ephedrine的絕對(duì)構(gòu)型為1R2S，是四個(gè)異構(gòu)體中活性最強(qiáng)的，為臨床主要藥用異構(gòu)體。

b-碳構(gòu)型反轉(zhuǎn)的偽麻黃堿（+）Pseodoephedrine（1S2S），沒(méi)有直接激動(dòng)腎上腺素受體作用，只有間接作用，但中樞副作用也較小，有些復(fù)方感冒藥中用其作鼻充血減輕劑。空間位阻不易被MAO代謝，穩(wěn)定性增加，作用時(shí)間延長(zhǎng)化合物極性降低，具有較強(qiáng)的中樞興奮作用無(wú)酚羥基，不受COMT影響，作用強(qiáng)度較AD低α-碳烷基使活性降低，中樞毒性增大構(gòu)效關(guān)系(麻黃堿)若更換更大取代基，則活性更弱，毒性更大單胺氧化酶(monoamineoxidase)為催化單胺氧化脫氨反應(yīng)的酶理化性質(zhì)（麻黃堿）無(wú)酸性（因無(wú)酚羥基），具有堿性無(wú)還原性（因無(wú)酚羥基）α-受體激動(dòng)劑（NA,間羥胺）去甲腎上腺素，NA間羥胺α-受體激動(dòng)劑非選擇性α受體激動(dòng)劑，主要激動(dòng)α1

和α2受體，對(duì)β1受體作用微弱，對(duì)β2受體幾乎無(wú)影響。重酒石酸去甲腎上腺素??理化性質(zhì)（去甲腎上腺素）兒茶酚胺類(lèi)的共性

因具有鄰二酚羥基，遇光和空氣易破壞變質(zhì)，口服易失去作用；臨床應(yīng)用（NA）主要用于抗休克（使用時(shí)間不宜過(guò)長(zhǎng)）口服可用于上呼吸道及胃出血，可達(dá)到止血效果注射時(shí)僅采用靜脈滴注給藥，不宜皮下或肌內(nèi)注射（因強(qiáng)烈收縮血管而易發(fā)生局部組織壞死）采取適宜的挽救措施？？？？臨床應(yīng)用（間羥胺）適用于各種休克及手術(shù)時(shí)低血壓；被腎上腺素能神經(jīng)末梢攝取，促進(jìn)腎上腺素能神經(jīng)末梢釋放去甲腎上腺素而發(fā)揮間接作用。無(wú)局部刺激作用，供皮下注射、肌注及靜脈注射；結(jié)構(gòu)特點(diǎn)（間羥胺）結(jié)構(gòu)中無(wú)兒茶酚結(jié)構(gòu)。不被COMT破壞；α位有甲基(空間位阻作用)不易被MAO破壞；無(wú)兒茶酚結(jié)構(gòu)α位有甲基β受體激動(dòng)劑非選擇性β受體激動(dòng)劑（異丙腎上腺素）β2受體激動(dòng)劑（沙丁胺醇，特布他林）β1受體激動(dòng)劑（心血管系統(tǒng)藥物）非選擇性β受體激動(dòng)劑鹽酸異丙腎上腺素*?

HCl4-[1-羥基-2-[(1-甲基乙基)氨基]乙基]-1,2-苯二酚鹽酸鹽4123藥理作用（異丙腎上腺素）作用于心臟β1受體心收縮力增強(qiáng)，心傳導(dǎo)加速，心排血量和心肌耗氧量增加作用于血管平滑肌β2受體冠脈和骨骼肌血管舒張，血管總外周阻力降低結(jié)構(gòu)特征（異丙腎上腺素）結(jié)構(gòu)中有兒茶酚結(jié)構(gòu)，易被COMT酶代謝；化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定，具有兒茶酚胺累的共性，遇光和空氣被氧化變色；臨床應(yīng)用（異丙腎上腺素）主要治療心源性或感染性休克治療完全性房室傳導(dǎo)阻滯心臟驟停支氣管哮喘β2受體激動(dòng)劑β2受體激動(dòng)劑β2受體激動(dòng)劑藥物名稱(chēng)R1'R2'R3'R4'R沙丁胺醇HOHCH2OHH特布他林OHHOHH氯丙那林HHHCl克倫特羅ClNH2ClH可爾特羅OHOHHH馬布特羅CF3NH2ClH妥洛特羅ClHHH福莫特羅HCONHOHHH菲諾特羅OHHOHH硫酸沙丁胺醇（salbutamol）用途：β2－受體激動(dòng)劑，平喘121-（4-羥基-3-羥甲基苯基）-2-（叔丁氨基）乙醇硫酸鹽1.避光保存2.O-葡萄糖醛酸化和硫酸化代謝不易被酯酶和COMT破壞，口服有效

結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：

N上均有體積較大的烴基取代可增強(qiáng)對(duì)β受體作用的選擇性R：β2受體激動(dòng)劑b-受體激動(dòng)劑b1-和b2-受體激動(dòng)劑：副反應(yīng)大b1-受體激動(dòng)劑：主要引起心率加快、心肌收縮力增強(qiáng)等。用作強(qiáng)心藥（第十一章）。b2-受體激動(dòng)劑：舒張支氣管平滑肌，臨床主要用于平喘。β2受體激動(dòng)劑（硫酸特布他林）（±）-5-[2-[(1,1-二甲基乙基）氨基]-1-羥乙基]-1,3-苯二酚硫酸鹽2腎上腺素受體激動(dòng)劑的構(gòu)效關(guān)系與β受體以疏水鍵、離子鍵或氫鍵結(jié)合與受體以氫鍵結(jié)合與a受體以陰離子部位以離子鍵結(jié)合IIIIII腎上腺素受體激動(dòng)劑

與其受體的三點(diǎn)結(jié)合模式腎上腺素受體阻斷藥α受體拮抗劑

競(jìng)爭(zhēng)性α受體拮抗劑：妥拉唑林，酚妥拉明非競(jìng)爭(zhēng)性α受體拮抗劑：酚芐明β受體拮抗劑

普萘洛爾α、β受體拮抗劑

拉貝洛爾等α受體拮抗劑酚妥拉明Phentolamine妥拉唑啉Tolazoline酚芐明Phenoxybenzamine*為什么酚芐明為長(zhǎng)效α受體拮抗劑？酚芐明可對(duì)a受體的親和性基團(tuán)（HXR）進(jìn)行烷基化反應(yīng)以共價(jià)鍵穩(wěn)定結(jié)合，不能被腎上腺素逆轉(zhuǎn)而作用時(shí)間持久；克倫特羅結(jié)構(gòu)特點(diǎn)？克倫特羅（Clenbuterol）曾經(jīng)作為藥物用于治療支氣管哮喘，后由于其副作用太大而遭禁用。既不是獸藥，也不屬于飼料添加劑，是一種名副其實(shí)的激素類(lèi)物質(zhì)，并嚴(yán)重危害畜牧業(yè)健康發(fā)展和畜產(chǎn)品安全的毒品。

20世紀(jì)80年代初，美國(guó)Cyanamid公司意外發(fā)現(xiàn)克倫特羅有明顯的促進(jìn)生長(zhǎng)、提高瘦肉率及減少脂肪的效果，于是其被畜牧業(yè)作為瘦肉精使用。

1997年，中華人民共和國(guó)農(nóng)業(yè)部下文嚴(yán)禁β-腎上腺素類(lèi)激素在飼料和畜牧生產(chǎn)中使用，鹽酸克倫特羅列為第一位。相關(guān)克倫特羅提問(wèn)克倫特羅為什么能使動(dòng)物多長(zhǎng)瘦肉？克倫特羅為什么能較大量地蓄積在動(dòng)物肉中？為什么”瘦肉精”的肉會(huì)引起食用者中毒？中毒的癥狀是什么？當(dāng)運(yùn)動(dòng)員采用克倫特羅以增加肌肉的力量？這會(huì)對(duì)他的身體有什么危害？構(gòu)效關(guān)系(沙丁胺醇)換為羥乙基活性增強(qiáng)，換成羥丙基使活性大大降低苯環(huán)4-位羥基為活性必需β受體拮抗劑普萘洛爾

化學(xué)命名：1-異丙氨基-3-(1-萘氧基)-2-丙醇鹽酸鹽，又名心得安。非選擇性受體阻斷劑。用于心絞痛、心率失常、心輸出量高的高血壓治療。阿替洛爾（氨酰心安）——1受體阻斷劑治療高血壓、心絞痛及心律失常。酒石酸美托洛爾——1受體阻斷劑用于治