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第三章合成藥物工藝研究
第六節(jié)藥品質(zhì)量監(jiān)控和工藝研究中的過(guò)度試驗(yàn)一、原輔材料、中間體的質(zhì)量監(jiān)控1.原輔材料更換時(shí),必須嚴(yán)格檢驗(yàn)后,才可投料2.原輔材料或中間體所含雜質(zhì)或水分不能超過(guò)限量3.由于副反應(yīng)的存在,生成的副產(chǎn)物混雜在主產(chǎn)物中,必須反復(fù)精制2.反應(yīng)終點(diǎn)的監(jiān)控
反應(yīng)終點(diǎn)的控制,主要是控制主反應(yīng)的完成;測(cè)定反應(yīng)系統(tǒng)中是否尚有未反映的原料存在;或其殘存量是否達(dá)到一定的限度。監(jiān)控方法:薄層色譜、紙色譜或氣相色譜也可用快速簡(jiǎn)易的方法,如測(cè)定其顯色、沉淀、酸堿度、相對(duì)密度、折光率等三、化學(xué)原料藥質(zhì)量的考察1.藥品純度2.藥品的穩(wěn)定性3.藥品的生物有效性無(wú)味氯霉素有A、B、C三種晶型及無(wú)定型,其中A、C為無(wú)效型,而B(niǎo)及無(wú)定型為有效。原因是有效口服給藥時(shí)易為胰酯酶水解,釋出氯霉素而顯示抗菌作用,而A、C型結(jié)晶不能為胰酯酶水解。四、原副材料規(guī)格的過(guò)渡試驗(yàn)在工藝研究中還必須進(jìn)行必要的控制試驗(yàn),以確定原輔材料以及設(shè)備條件、材質(zhì)的最低標(biāo)準(zhǔn)。此即工藝條件研究中的過(guò)渡試驗(yàn)。五、反應(yīng)條件極限試驗(yàn)有些尖頂型化學(xué)反應(yīng)對(duì)工藝條件要求嚴(yán)格,超過(guò)某一極限后,就會(huì)造成重大損失。在這種情況下,應(yīng)該進(jìn)行工藝條件的極限試驗(yàn),有意識(shí)地安排一些破壞性試驗(yàn),以便全面掌握該反應(yīng)的規(guī)律,為確保生產(chǎn)正常和安全提供必要的數(shù)據(jù)。六、設(shè)備因素和設(shè)備材質(zhì)1.各種化學(xué)反應(yīng)對(duì)設(shè)備的要求不同,而且反應(yīng)條件與設(shè)備條件之間是相互聯(lián)系又相互影響的。2.反應(yīng)物料對(duì)所接觸到的設(shè)備材質(zhì)的要求
試驗(yàn)設(shè)計(jì)及優(yōu)選方法是以概率論和數(shù)理統(tǒng)計(jì)為理論基礎(chǔ),安排試驗(yàn)的應(yīng)用技術(shù)。其目的是通過(guò)合理地安排試驗(yàn)和正確地分析試驗(yàn)數(shù)據(jù),以最少的試驗(yàn)次數(shù),最少的人力、物力,最短的時(shí)間達(dá)到優(yōu)化生產(chǎn)工藝方案。試驗(yàn)設(shè)計(jì)及優(yōu)選方法過(guò)程包括:試驗(yàn)設(shè)計(jì)、試驗(yàn)實(shí)施和對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果的分析三個(gè)階段。試驗(yàn)實(shí)施時(shí)的數(shù)據(jù)必須準(zhǔn)確,重復(fù)性好,試驗(yàn)設(shè)計(jì)和對(duì)試驗(yàn)結(jié)果的分析也很重要。第七節(jié)試驗(yàn)設(shè)計(jì)及優(yōu)選方法問(wèn)題的提出--多因素的試驗(yàn)問(wèn)題例1:為提高某化工產(chǎn)品的轉(zhuǎn)化率,選擇了三個(gè)有關(guān)的因素進(jìn)行條件試驗(yàn),反應(yīng)溫度(A),反應(yīng)時(shí)間(B),用堿量(C),并確定了它們的試驗(yàn)范圍:A:80-90℃B:90-150MinC:5-7%試驗(yàn)?zāi)康氖歉闱宄蛩谹、B、C對(duì)轉(zhuǎn)化率的影響,哪些是主要因素,哪些是次要因素,從而確定最優(yōu)生產(chǎn)條件,即溫度、時(shí)間及用堿量各為多少才能使轉(zhuǎn)化率提高。試制定試驗(yàn)方案。這里,對(duì)因素A、B、C在試驗(yàn)范圍內(nèi)分別選取三個(gè)水平A:A1=80℃、A2=85℃、A3=90℃B:B1=90Min、B2=120Min、B3=150MinC:C1=5%、C2=6%、C3=7%試驗(yàn)設(shè)計(jì)中,因素可以定量的,也可以使定性的。而定量因素各水平間的距離可以相等也可以不等。取三因素三水平,通常有兩種試驗(yàn)方法:(1)全面實(shí)驗(yàn)法:
A1B1C1 A2B1C1 A3B1C1A1B1C2 A2B1C2A3B1C2A1B1C3 A2B1C3 A3B1C3A1B2C1A2B2C1 A3B2C1A1B2C2 A2B2C2A3B2C2A1B2C3A2B2C3A3B2C3A1B3C1A2B3C1A3B3C1A1B3C2 A2B3C2 A3B3C2A1B3C3 A2B3C3A3B3C3共有33=27次試驗(yàn),如圖所示,立方體包含了27個(gè)節(jié)點(diǎn),分別表示27次試驗(yàn)。A1A2A3B3B2B1C1C2C3全面試驗(yàn)法的優(yōu)缺點(diǎn):優(yōu)點(diǎn):對(duì)各因素于試驗(yàn)指標(biāo)之間的關(guān)系剖析得比較清楚缺點(diǎn):(1)試驗(yàn)次數(shù)太多,費(fèi)時(shí)、費(fèi)事,當(dāng)因素水平比較多時(shí),試驗(yàn)無(wú)法完成。
(2)不做重復(fù)試驗(yàn)無(wú)法估計(jì)誤差。
(3)無(wú)法區(qū)分因素的主次。例如選六個(gè)因素,每個(gè)因素選五個(gè)水平時(shí),全面試驗(yàn)的數(shù)目是56
=15625次。1978年,七機(jī)部由于導(dǎo)彈設(shè)計(jì)的要求,提出了一個(gè)五因素的試驗(yàn),希望每個(gè)因素的水平數(shù)要多于10,此時(shí)靠全面試驗(yàn)法是無(wú)法完成的。(2)簡(jiǎn)單比較法變化一個(gè)因素而固定其它因素,如首先固定B、C于B1、C1,使A變化之,則:如果得出結(jié)果A3最好,則固定A于A3,C還是C1,使B變化,則:得出結(jié)果B2最好,則固定B于B2,A于A2,使C變化,則:試驗(yàn)結(jié)果以C3最好。于是得出最佳工藝條件為A3B2C2。
C1A3B2C2(好結(jié)果)C3
A1B1C1A2A3(好結(jié)果)
B1A3C1B2(好結(jié)果)B3A1A2A3B3B2B1C1C2C3簡(jiǎn)單比較法的試驗(yàn)點(diǎn)簡(jiǎn)單比較法的優(yōu)缺點(diǎn):優(yōu)點(diǎn):試驗(yàn)次數(shù)少缺點(diǎn):(1)試驗(yàn)點(diǎn)不具代表性。考察的因素水平僅局限于局部區(qū)域,不能全面地反映因素的全面情況。(2)無(wú)法分清因素的主次。(3)如果不進(jìn)行重復(fù)試驗(yàn),試驗(yàn)誤差就估計(jì)不出來(lái),因此無(wú)法確定最佳分析條件的精度。(4)無(wú)法利用數(shù)理統(tǒng)計(jì)方法對(duì)試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行分析,提出展望好條件。
正交設(shè)計(jì)—在全面試驗(yàn)點(diǎn)中挑選出最具有代表性的點(diǎn)做試驗(yàn),挑選的點(diǎn)在其范圍內(nèi)具有均勻分散和整齊可比的特點(diǎn)。事實(shí)上,正交最優(yōu)化方法的優(yōu)點(diǎn)不僅表現(xiàn)在試驗(yàn)的設(shè)計(jì)上,更表現(xiàn)在對(duì)試驗(yàn)結(jié)果的處理上。一、正交試驗(yàn)的提出:正交試驗(yàn)法優(yōu)點(diǎn):(1)試驗(yàn)點(diǎn)代表性強(qiáng),試驗(yàn)次數(shù)少。(2)不需做重復(fù)試驗(yàn),就可以估計(jì)試驗(yàn)誤差。(3)可以分清因素的主次。(4)可以使用數(shù)理統(tǒng)計(jì)的方法處理試驗(yàn)結(jié)果,提出展望好條件。正交試驗(yàn)(表)法的特點(diǎn):(1)均衡分散性--代表性。(2)整齊可比性--可以用數(shù)理統(tǒng)計(jì)方法對(duì)試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行處理。用正交表安排試驗(yàn)時(shí),對(duì)于例1:A1A2A3B3B2B1C1C2C3123654789用正交試驗(yàn)法安排試驗(yàn)只需要9次試驗(yàn)用正交表安排試驗(yàn)一、指標(biāo)、因素和水平試驗(yàn)需要考慮的結(jié)果稱為試驗(yàn)指標(biāo)(簡(jiǎn)稱指標(biāo))可以直接用數(shù)量表示的叫定量指標(biāo);不能用數(shù)量表示的叫定性指標(biāo)。定性指標(biāo)可以按評(píng)定結(jié)果打分或者評(píng)出等級(jí),可以用數(shù)量表示,稱為定性指標(biāo)的定量化試驗(yàn)中要考慮的對(duì)試驗(yàn)指標(biāo)可能有影響的變量簡(jiǎn)稱為因素,用大寫(xiě)字母A、B、C…表示每個(gè)因素可能出的狀態(tài)稱為因素的水平(簡(jiǎn)稱水平)正交表是一種特別的表格,是正交設(shè)計(jì)的基本工具。我們只介紹它的記號(hào)、特點(diǎn)和使用方法。正交表的記號(hào)及含義記號(hào)及含義正交表的列數(shù)(最多能安排的因素個(gè)數(shù),包括交互作用、誤差等)正交表的行數(shù)(需要做的試驗(yàn)次數(shù))各因素的水平數(shù)(各因素的水平數(shù)相等)q正交表的代號(hào)
正交表的正交性(以L9(34)為例)
12341 11 112 1 2223 1 3334 2 1 235 2 2316 2 3 1 27 3 13 28 3 2139 3 3 2 1列號(hào)試驗(yàn)號(hào)正交表的特點(diǎn):每個(gè)列中,“1”、“2”、“3”出現(xiàn)的次數(shù)相同;任意兩列,其橫方向形成的九個(gè)數(shù)字對(duì)中,恰好(1,1)、(1,2)、(1、3)、(2,1)、(2,2)、(2,3)、(3,1)、(3,2)、(3、3)出現(xiàn)的次數(shù)相同這兩點(diǎn)稱為正交性:均衡分散,整齊可比,代表性強(qiáng),效率高均衡分散:試驗(yàn)點(diǎn)在試驗(yàn)范圍內(nèi)排列規(guī)律整齊整齊可比:試驗(yàn)點(diǎn)在試驗(yàn)范圍內(nèi)散布均勻用正交表安排試驗(yàn)(以例1為例)(1)明確試驗(yàn)?zāi)康?,確定試驗(yàn)指標(biāo)例1中,試驗(yàn)?zāi)康氖歉闱宄嗀、B、C對(duì)轉(zhuǎn)化率的影響,試驗(yàn)指標(biāo)為轉(zhuǎn)化率(2)確定因素-水平表(3)選用合適正交表本試驗(yàn)可選取正交表L9(34)安排試驗(yàn)因素水平A溫度(℃)B時(shí)間(Min)C用堿量(x%)123808590901201505%6%7%因素水平ABC123A1A2A3B1B2B3C1C2C3
(4)確定試驗(yàn)方案“因素順序上列,水平對(duì)號(hào)入座,橫著做”1 1(80℃) 1(90Min)1(5%) 1312 1(80℃) 2(120Min) 2(6%)2543 1(80℃) 3(150Min) 3(7%) 3384 2(85℃) 1(90Min) 2(6%) 3535 2(85℃)2(120Min)3(7%) 1496 2(85℃)3(150Min) 1(5%) 2427 3(90℃)1(90Min) 3(7%) 2578 3(90℃)2(120Min) 1(5%) 3629 3(90℃)3(150Min) 2(6%) 164
列號(hào)試驗(yàn)號(hào)A溫度(℃)1B時(shí)間(Min)2C用堿量(x%)34
4轉(zhuǎn)化率(x%)4正交試驗(yàn)結(jié)果分析-極差分析法以例1為例分析內(nèi)容:3個(gè)因素中,哪些因素對(duì)收益率影響大,哪些因素影響?。蝗绻硞€(gè)因素對(duì)試驗(yàn)數(shù)據(jù)影響大,那么哪個(gè)水平對(duì)提高收益率有利。利用正交表的“整齊可比”性進(jìn)行分析:對(duì)于因素A
A溫度(℃)1
B時(shí)間(Min)2
C用堿量(x%)3
4轉(zhuǎn)化率(x%)1 1(80℃) 1(90Min)1(5%) 1312 2(120Min) 2(6%)2543 3(150Min) 3(7%) 3384 2(85℃) 1(90Min) 2(6%) 3535 2(120Min)3(7%) 1496 3(150Min) 1(5%) 2427 3(90℃)1(90Min) 3(7%) 2578 2(120Min) 1(5%) 3629 3(150Min) 2(6%) 164列號(hào)試驗(yàn)號(hào)從表中可以看出,A1、A2、A3各自所在的那組試驗(yàn)中,其它因素(B、C、D)的1、2、3水平都分別出現(xiàn)了一次。計(jì)算方法如下:K1A=x1+x2+x3=31+54+38=123k1A=K1A/3=123/3=41K2A=x4+x5+x6=53+49+42=144k2A=K2A/3=144/3=48K3A=x7+x8+x9=57+62+64=183k3A=K3A/3=183/3=61我們比較K1A、
K2A、K3A
時(shí),可以認(rèn)為B、C、D對(duì)K1A、
K2A、K3A
的影響是大體相同的。于是,可以把K1A、
K2A、K3A
之間的差異看作是A取了三個(gè)不同水平引起的。
——正交設(shè)計(jì)的整齊可比性對(duì)于因素B
A溫度(℃)1
B時(shí)間(Min)
2
C用堿量(x%)3
4轉(zhuǎn)化率(x%)1 1(80℃) 1(90Min)1(5%) 1314 2(85℃) 2(6%) 3537 3(90℃) 3(7%) 2572 1(80℃) 2(120Min) 2(6%)2545 2(85℃)3(7%) 1498 3(90℃) 1(5%) 3623 1(80℃) 3(150Min) 3(7%) 3386 2(85℃) 1(5%) 2429 3(90℃) 2(6%) 164列號(hào)試驗(yàn)號(hào)同理可以算出:K1B=x1+x2+x3=31+53+57=141k1B=K1B/3=141/3=47K2B=x4+x5+x6=54+49+62=165k2B=K2B/3=165/3=55K3B=x7+x8+x9=38+42+64=144k3B=K3B/3=183/3=48我們比較K1B、
K2B、K3B
時(shí),可以認(rèn)為A、C、D對(duì)K1B、
K2B、K3B
的影響是大體相同的。于是,可以把K1B、
K2B、K3B
之間的差異看作是B取了三個(gè)不同水平引起的。對(duì)于C與此同理(1)確定因素的主次將每列的k1、
k2、k3中最大值于最小值之差稱為極差(反映了同一因素取不同水平時(shí),試驗(yàn)結(jié)果的變化幅度。變化幅度越大,說(shuō)明該因素對(duì)試驗(yàn)結(jié)果的影響越大。)即:第一列(A因素)=k3A-k1A=61-41=20
第二列(B因素)=k2B-k1B=55-47=8
第三列(C因素)=k2C-k1C=57-45=12影響大,就是該因素的不同水平對(duì)應(yīng)的平均收益率之間的差異大直觀看出:一個(gè)因素對(duì)試驗(yàn)結(jié)果影響大,就是主要因素本例中:因素主次為ACB主次(2)確定各因素應(yīng)取的水平
A溫度(℃)1
B時(shí)間(Min)
2
C用堿量(x%)3
4轉(zhuǎn)化率(x%)1 1(80℃) 1(90Min)1(5%) 1312 1(80℃) 2(120Min) 2(6%)2543 1(80℃) 3(150Min) 3(7%) 3384 2(85℃) 1(90Min) 2(6%) 3535 2(85℃)2(120Min)3(7%) 1496 2(85℃)3(150Min) 1(5%) 2427 3(90℃)1(90Min) 3(7%) 2578 3(90℃)2(120Min) 1(5%) 3629 3(90℃)3(150Min) 2(6%) 164列號(hào)試驗(yàn)號(hào)K1=123K2=144K3=183k1A=K1A/3=123/3=41k2A=K2A/3=144/3=48k3A=K3A/3=183/3=61本例要求指標(biāo)越大越好,應(yīng)取指標(biāo)最大的水平,k3A最大,故因素A應(yīng)該取A3表格示意如下:
K1123141135
K2144165171K3183144144k1414745k24855
57k361
4848R20812指標(biāo)越大越好,應(yīng)該選取指標(biāo)最大的水平。從上表可以看出,本試驗(yàn)應(yīng)該選取每個(gè)因素中k1、k2、k3最大的那個(gè)水平。即:
A3B2C2
70605040A1A2A3B1B2B3C1C2C3指標(biāo)-因素圖因素指標(biāo)也可以選取圖形中最高的水平點(diǎn)得到最優(yōu)生產(chǎn)條件:同時(shí)可以估計(jì),隨著A的增加,指標(biāo)還有向上的趨勢(shì)選取原則:(1)對(duì)主要因素,選使指標(biāo)最好的那個(gè)水平于是本例中A選A3,C選C2(2)對(duì)次要因素,以節(jié)約方便原則選取水平本例中B可選B2或者B1于是用A3B2C2、A3B1C2各做一次驗(yàn)證試驗(yàn),結(jié)果如下:試驗(yàn)號(hào)試驗(yàn)條件收益率(x%)
1A3B2C2742A3B1C275最后確定最優(yōu)生產(chǎn)條件為A3B1C2綜上所述,可獲得應(yīng)用正交試驗(yàn)法的一般步驟為:1)定指標(biāo),挑因子,選水平;2)選用適當(dāng)?shù)恼槐?,排表頭;3)嚴(yán)格按表中指定條件做完各次試驗(yàn),并將試驗(yàn)數(shù)據(jù)填入表格右端;4)計(jì)算各列同一水平的數(shù)據(jù)和與極差,并填入表格下端;5)按極差的大小排出因子的主次;6)選取較優(yōu)的生產(chǎn)條件;7)進(jìn)行驗(yàn)證性試驗(yàn),作進(jìn)一步分析。極差分析法的優(yōu)點(diǎn):簡(jiǎn)便易行,計(jì)算量少。但其缺點(diǎn)是:沒(méi)有將試驗(yàn)條件改變引起數(shù)據(jù)的波動(dòng)與試驗(yàn)誤差引起數(shù)據(jù)的波動(dòng)區(qū)分開(kāi)來(lái);沒(méi)有提供判斷因子影響是否顯著的標(biāo)準(zhǔn)。1)確定考察的因素?cái)?shù)目和因素水平數(shù)目。VB6酸滴加溫度℃水解溫度℃氫化物:亞硝酸鈉:酸氫化物濃度催化劑1HCl68~7288~921:2.32:1.58原濃度不加2H2SO488~9296~981:1.80:1.58濃縮0.15倍加4%因素水平維生素B6的制備中,重氮化及水解反應(yīng)2)選用正交表Ln(tq)L表示正交設(shè)計(jì),t表示水平數(shù),q表示因素?cái)?shù),n表示試驗(yàn)次數(shù)。選用L8(27)表操作者酸滴加溫度配比催化劑氫化物濃度水解溫度重量g收率%1-11111111.9767.852-11222213.0060.633-22112215.9674.464-22221112.7672.355-12121212.5371.036-12212113.7063.907-21122113.6263.528-21211213.5878.52k1
k2
R
操作者酸滴加溫度配比催化劑氫化物濃度水解溫度重量g收率%1-11111111.9767.852-11222213.0060.633-22112215.9674.464-22221112.7672.355-12121212.5371.036-12212113.7063.907-21122113.6263.528-21211213.5878.52k168.8265.8567.6369.2271.1872.4766.91k269.2472.2170.4468.8566.8865.6371.16R0.426.362.810.374.306.844.25酸和氫化物濃度的極差R較大,分別為6.36和6.84。用硫酸代替鹽酸,氫化物原濃度,均使收率提高。其次水解溫度(R=4.25)對(duì)收率的影響也較重要。進(jìn)一步確定硫酸代替鹽酸和催化劑對(duì)收率的影響,用L4(23)正交表。酸滴加時(shí)間min催化劑重量g收率%1234HClHClH2SO4H2SO460306030不加加7%加7%不加9.469.269.899.7670.6068.9673.8172.83K1K2R69.7873.323.5472.2170.891.3271.7271.380.34通過(guò)正交試驗(yàn),維生素B6重氮化及水解最適宜的工藝條件為:配比:氫化物:亞硝酸鈉:硫酸=1.0:2.0:1.5氫化物濃度:原濃度滴加亞硝酸鈉溫度:78~82水解溫度:96~98二、均勻設(shè)計(jì)及優(yōu)選方法引言正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)利用:均衡分散:試驗(yàn)點(diǎn)在試驗(yàn)范圍內(nèi)排列規(guī)律整齊整齊可比:試驗(yàn)點(diǎn)在試驗(yàn)范圍內(nèi)散布均勻
可以進(jìn)行部分試驗(yàn)而得到基本上反映全面情況的試驗(yàn)結(jié)果,但是,當(dāng)試驗(yàn)中因素?cái)?shù)或水平數(shù)比較大時(shí),正交試驗(yàn)的次數(shù)也會(huì)很大。如5因素5水平,用正交表需要安排
25次試驗(yàn)。這時(shí),可以選用均勻設(shè)計(jì)法,僅用5次試驗(yàn)就可能得到能滿足需要的結(jié)果
均勻設(shè)計(jì)為我國(guó)數(shù)學(xué)家方開(kāi)泰和王元首創(chuàng),可適用于多因素、多水平試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法。試驗(yàn)點(diǎn)在試驗(yàn)范圍內(nèi)充分均衡分散,這就可以從全面試驗(yàn)中挑選更少的試驗(yàn)點(diǎn)為代表進(jìn)行試驗(yàn),得到的結(jié)果仍能反映該分析體系的主要特征。這種從均勻性出發(fā)的設(shè)計(jì)方法,稱為均勻設(shè)計(jì)試驗(yàn)法。均勻設(shè)計(jì)與正交設(shè)計(jì)一樣,也需要使用規(guī)范化的表格(均勻設(shè)計(jì)表)設(shè)計(jì)試驗(yàn)。均勻設(shè)計(jì)還有使用表,設(shè)計(jì)試驗(yàn)時(shí)必需將設(shè)計(jì)表與使用表聯(lián)合使用。均勻設(shè)計(jì)法愈正交設(shè)計(jì)法的不同:均勻設(shè)計(jì)法不再考慮“數(shù)據(jù)整齊可比”性,只考慮試驗(yàn)點(diǎn)在試驗(yàn)范圍內(nèi)充分“均衡分散”均勻設(shè)計(jì)表均勻設(shè)計(jì)表符號(hào)表示的意義Un(tq)均勻表的代號(hào)試驗(yàn)次數(shù)(行數(shù))因素的水平數(shù)因素?cái)?shù)(列數(shù))均勻設(shè)計(jì)每因素、每水平只作一次實(shí)驗(yàn),即行數(shù)等于水平數(shù),列數(shù)是可安排的最大因素?cái)?shù),一般行數(shù)(n)一列數(shù)(q)+1。如U6(64)表示要做次6試驗(yàn),每個(gè)因素有6個(gè)水平,該表有4列。
1234112362246533624441535531266541U6(64)列號(hào)試驗(yàn)號(hào)每個(gè)均勻設(shè)計(jì)表都附有一個(gè)使用表,它指示我們?nèi)绾螐脑O(shè)計(jì)表中選用適當(dāng)?shù)牧校约坝蛇@些列所組成的試驗(yàn)方案的均勻度。下表是U6(64)的使用表。它告訴我們,若有兩個(gè)因素,應(yīng)選用1,3兩列來(lái)安排試驗(yàn);若有三個(gè)因素,應(yīng)選用1,2,3三列,…,最后1列D表示刻劃均勻度的偏差(discrepancy),偏差值越小,表示均勻度越好。s列
號(hào)
D213
0.18753123
0.2656412340.2990U6(64)的使用表
均勻設(shè)計(jì)有其獨(dú)特的布(試驗(yàn))點(diǎn)方式:每個(gè)因素的每個(gè)水平做一次且僅做一次試驗(yàn)任兩個(gè)因素的試驗(yàn)點(diǎn)點(diǎn)在平面的格子點(diǎn)上,每行每列有且僅有一個(gè)試驗(yàn)點(diǎn) 以上兩個(gè)性質(zhì)反映了均勻設(shè)計(jì)試驗(yàn)安排的“均衡性”,即對(duì)各因素,每個(gè)因素的每個(gè)水平一視同仁。均勻設(shè)計(jì)表任兩列組成的試驗(yàn)方案一般并不等價(jià)不要片面追求過(guò)少的實(shí)驗(yàn)次數(shù),實(shí)驗(yàn)次數(shù)最好是因素?cái)?shù)的3倍。例如用U6(64)的1,3和1,4列分別畫(huà)圖,得到下面的圖(a)和圖(b)。我們看到,(a)的點(diǎn)散布比較均勻,而(b)的點(diǎn)散布并不均勻。均勻設(shè)計(jì)表的這一性質(zhì)和正交表有很大的不同,因此,每個(gè)均勻設(shè)計(jì)表必須有一個(gè)附加的使用表。均勻設(shè)計(jì)表的選用1)根據(jù)水平數(shù)選用,如5水平,選用U5(54)表;7水平選用U7(76)表等.2)附表中均為試驗(yàn)次數(shù)(水平數(shù))為奇數(shù)的均勻設(shè)計(jì)表,當(dāng)水平數(shù)為偶數(shù)時(shí),選用比水平數(shù)大1的奇數(shù)表劃去最后一行即可。試驗(yàn)結(jié)果分析 均勻設(shè)計(jì)的結(jié)果沒(méi)有整齊可比性,分析結(jié)果不能采用一般的方差分析方法,通常用多元回歸分析方法,找出影響因素與指標(biāo)(或收率)之間統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)系的回歸方程;或用逐步回歸分析的方法找出主要因素及其最佳值。利用均勻設(shè)計(jì)表來(lái)安排試驗(yàn)的步驟:(1)根據(jù)試驗(yàn)的目的,選擇合適的因素和相應(yīng)的水平。(2)選擇適合該試驗(yàn)的均勻設(shè)計(jì)表,然后根據(jù)該表的使用表從中選出列號(hào),將因素分別安排到這些列號(hào)上,并將這些因素的水平按所在列的指示分別對(duì)號(hào),則試驗(yàn)就安排好了在阿魏酸的合成工藝考察中,為了提高產(chǎn)量,選取了原料配比(A)、吡啶量(B)和反應(yīng)時(shí)間(C)三個(gè)因素,它們各取了7個(gè)水平如下:原料配比(A):1.0,1.4,1.8,2.2,2.6,3.0,3.4吡啶量(B)(ml):10,13,16,19,22,25,28反應(yīng)時(shí)間(C)(h):0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,3.0,3.57個(gè)水平,根據(jù)因素和水平,我們可以選用U7(76)完成該試驗(yàn)。1234561123656224653533624144415363553124266541217777777U7(76)列號(hào)試驗(yàn)號(hào)因素?cái)?shù)列號(hào)213
3123
41236
512346
6123456U7(76)使用表U7(76)共有6列,現(xiàn)在有3個(gè)因素,根據(jù)其使用表,應(yīng)該取1,2,3列安排試驗(yàn)。No.配比(A)吡啶量(B)反應(yīng)時(shí)間(C)收率(Y)11.0(1)13(2)1.5(3)0.33021.4(2)19(4)3.0(6)0.33631.8(3)25(6)1.0(2)0.29442.2(4)10(1)2.5(5)0.47652.6(5)16(3)0.5(1)0.20963.0(6)22(5)2.0(4)0.45173.4(7)28(7)3.5(7)0.482制備阿魏酸的試驗(yàn)方案U7(73)和結(jié)果根據(jù)試驗(yàn)方案進(jìn)行試驗(yàn),其收率(Y)列于表的最后一列,其中以第7號(hào)試驗(yàn)為最好,其工藝條件為配比3.4,吡啶量28ml,反應(yīng)時(shí)間3.5h。我們可用線性回歸模型來(lái)擬合上表的試驗(yàn)數(shù)據(jù)根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道及初步預(yù)試驗(yàn),確定考察的因素及范圍:A環(huán)戊酮:甲醛(mol/mol)1.0~5.4B反應(yīng)時(shí)間/℃5~60C反應(yīng)時(shí)間/h1.0~6.5D堿量15~70環(huán)戊酮2-羥甲基化將各個(gè)因素平均分成12個(gè)等級(jí)(水平),構(gòu)成因素水平表(上表),選擇U13(134)表,去掉最后一行得U12(124)。根據(jù)使用表的規(guī)定,選取1,6,8,10列,構(gòu)成U12(124
)的試驗(yàn)方案。123456789101112ABCD1.051.0151.4101.5201.8152.0252.2202.5302.6253.0353.0303.5403.4354.0453.8404.5504.2455.0554.6505.5605.0556.0655.4606.570因素與水平ABCD收率1234567891011121(1.0)2(1.4)3(1.8)4(2.2)5(2.6)6(3.0)7(3.4)8(3.8)9(4.2)10(4.6)11(5.0)12(5.6)6(30)12(60)5(25)11(55)4(20)10(50)3(15)9(45)2(10)8(40)1(5)7(35)8(4.5)3(2.0)11(6.0)6(3.5)1(1.0)9(5.0)4(2.5)12(6.5)7(4.0)2(1.5)10(5.5)5(3.0)10(60)7(45)4(30)1(15)11(65)8(50)5(35)2(20)12(70)9(55)6(40)3(25)0.02200.02830.06200.10490.04250.09870.10220.24240.09880.13270.12430.2777進(jìn)行一元回歸分析:Y=-0.032+0.045A+1.18×10-3B+6.00×10-3C-1.46×10-3DR=0.9283,F=10.88,S=0.04354,N=12方程式(1)說(shuō)明,A,B,C越大,D越小時(shí),y的收率最高。三、單純形優(yōu)化法單純形法是一種優(yōu)化設(shè)計(jì)方法和正交試驗(yàn)相比的特點(diǎn):計(jì)算簡(jiǎn)便不受因素?cái)?shù)的限制因素?cái)?shù)的增加不會(huì)導(dǎo)致試驗(yàn)次數(shù)大量增加它屬于非線性動(dòng)態(tài)調(diào)優(yōu)過(guò)程發(fā)展簡(jiǎn)史1962年,Spendley提出基本單純形法1965年,Nelder等提出改進(jìn)單純形法之后,Routh提出加權(quán)形心法與控制加權(quán)形心法單純形法的基本原理是在一個(gè)單純形的各個(gè)頂點(diǎn)的條件下安排試驗(yàn),比較其試驗(yàn)結(jié)果,找出最壞的試驗(yàn)點(diǎn),棄掉最壞點(diǎn),并取其反射點(diǎn)構(gòu)成新的單純形,再按新試驗(yàn)點(diǎn)(反射點(diǎn))條件進(jìn)行試驗(yàn),再經(jīng)比較試驗(yàn)結(jié)果,找出最壞結(jié)果的試驗(yàn)點(diǎn),棄掉最壞點(diǎn),如此反復(fù),最后達(dá)到最優(yōu)化條件。1、雙因素基本單純形法 如果我們有一個(gè)試驗(yàn)設(shè)計(jì),只選有兩個(gè)影響因素,即因素?cái)?shù)為2。分別取值a1和a2作為試驗(yàn)的初點(diǎn)。記為A(a1,a2)。對(duì)其余兩個(gè)點(diǎn)分別設(shè)為B和C,再設(shè)三角形的邊長(zhǎng)為a(步長(zhǎng))。那么B、C點(diǎn)就可以計(jì)算出來(lái)a2+pa2+qa2a1+pa1+qa1因素2因素1ABCDEo假設(shè)AB、AC、BC間距均為,等邊三角形可以算出B點(diǎn)為:
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