第八章心血管藥物

第八章心血管藥物

第一節(jié)強(qiáng)心藥

第二節(jié)抗心律失常藥

第三節(jié)抗高血壓藥

第四節(jié)降血脂藥

第一節(jié)強(qiáng)心藥

引言：近年來(lái)，隨著人類(lèi)壽命的延長(zhǎng)人口老齡化程度日趨嚴(yán)重，與其密切相關(guān)的心血管疾病的死亡率已躍居各疾病之首，而分子生物學(xué)、遺傳學(xué)、發(fā)病機(jī)理方面的研究取得長(zhǎng)足進(jìn)展，這大大促進(jìn)了心血管新藥的研發(fā)。近20年心血管疾病治療藥物的更新率已達(dá)50%以上，超過(guò)其它各類(lèi)藥物。

心力衰竭是一種心肌收縮力減弱的疾病，癥狀是心輸出量明顯不足而心臟血容量有所增加，因此又稱(chēng)為充血性心力衰竭。一、強(qiáng)心藥分類(lèi)

※

強(qiáng)心苷類(lèi)非強(qiáng)心苷類(lèi)一、強(qiáng)心甙類(lèi)

強(qiáng)心苷類(lèi)早在公元前1500年便作為藥用，也是一種毒物，純品的強(qiáng)心苷使用至今百余年。目前，仍是治療心衰的重要藥物。概念：強(qiáng)心苷是存在于植物中具有強(qiáng)心作用的甾體苷類(lèi)化合物。能選擇性地作用于心臟，增強(qiáng)心肌收縮力。并對(duì)心肌自律性、傳導(dǎo)性和不應(yīng)期具有典型效應(yīng)的藥物。臨床主要用于治療慢性心功能不全（充血性心力衰竭）及某些心律不齊從甙元結(jié)構(gòu)分類(lèi):

強(qiáng)心甾烯類(lèi)分類(lèi)蟾蜍二烯類(lèi)

㈠結(jié)構(gòu)特點(diǎn)

強(qiáng)心甙甙元----甾核和不飽和內(nèi)酯環(huán)糖(配糖基)---單糖或低聚糖糖基A環(huán)B環(huán)C環(huán)D環(huán)㈡重點(diǎn)藥物1、強(qiáng)心甾烯類(lèi)（1）地高辛起效快，持續(xù)時(shí)間短，因此其毒性反應(yīng)較易控制D-洋地黃毒糖3（2）洋地黃毒甙3是洋地黃類(lèi)葉子中的主要活性甙，半衰期長(zhǎng)2、蟾蜍二烯類(lèi)

蟾蜍毒甙海蔥甙元(三)強(qiáng)心甙類(lèi)藥理

增強(qiáng)心肌收縮力,提高衰竭心臟的效率,但并不相應(yīng)增加氧的消耗,增加心輸出量,減少心臟的容量和降低靜脈血壓,并有利尿及減輕水腫作用,它還可減慢竇性心律,減弱神經(jīng)傳導(dǎo),延長(zhǎng)房室節(jié)的有效不應(yīng)期,因而可治療室上性心動(dòng)過(guò)速.二、非強(qiáng)心甙類(lèi)（1）磷酸二酯酶抑制劑

氨利酮:是一種新型正性肌力作用藥物，能加強(qiáng)心肌收縮力，并能輕度擴(kuò)張阻力血管，該藥可作為替代洋地黃類(lèi)強(qiáng)心甙的候選藥。甲腈利酮（2）β-受體激動(dòng)劑β-受體激動(dòng)劑為另一類(lèi)在臨床上使用的強(qiáng)心藥物，心肌上的腎上腺素受體多為β1-受體，當(dāng)興奮β1-受體時(shí)，可產(chǎn)生一個(gè)有效的心肌收縮作用，其機(jī)理在于能激活腺苷環(huán)化酶，使三磷酸腺苷（ATP）轉(zhuǎn)化為環(huán)磷酸腺苷（cAMP），促進(jìn)鈣離子進(jìn)入心肌細(xì)胞膜，從而增強(qiáng)心肌收縮力。代表藥物:多巴酚丁胺

心律失常癥狀心動(dòng)過(guò)速心律不齊心動(dòng)過(guò)緩第二節(jié)抗心律失常藥當(dāng)心肌收縮的電脈沖激活順序發(fā)生了改變，或在產(chǎn)生電脈沖的點(diǎn)以及在電脈沖傳導(dǎo)至心肌時(shí)有不正常的速率出現(xiàn)，就會(huì)造成心律失常。許多因素都可影響心臟的節(jié)律，如起搏細(xì)胞不能正常發(fā)揮功能，動(dòng)脈粥樣硬化，甲狀腺功能亢進(jìn)，肺病都可能成為心律失常的起因。心律失常可分為快速型和緩慢型。緩慢型心律失常一般應(yīng)用阿托品或腎上腺素類(lèi)藥物治療，效果不佳者可安裝起搏器。一、分類(lèi)Ⅱ、β受體阻滯劑Ⅲ、延長(zhǎng)動(dòng)作電位時(shí)程藥，有效延長(zhǎng)不應(yīng)期Ⅳ、鈣拮抗劑ⅠAⅠ、延緩傳導(dǎo)，延長(zhǎng)有效不應(yīng)期，消除折返性心律失常

ⅠBⅠC分類(lèi)典型藥物作用IA、奎尼丁、鹽酸普魯卡因胺降低去極化最大速率，延長(zhǎng)動(dòng)作電位時(shí)間IB利多卡因、妥卡尼、美西律降低去極化最大通量，縮短動(dòng)作電位時(shí)間IC氟卡尼、恩卡尼降低去極化最大速率，對(duì)動(dòng)作電位時(shí)間無(wú)影響Ⅱ普萘洛爾、阿替（美托、醋丁、倍他、納多）洛爾抑制交感神經(jīng)活性III胺碘酮抑制鉀離子外流，延長(zhǎng)心肌動(dòng)脈電位時(shí)程Ⅳ維拉帕米、地爾硫卓抑制鈣離子緩慢內(nèi)流抗心律失常藥物的作用及分類(lèi)

Ⅰ類(lèi)延緩傳導(dǎo)，延長(zhǎng)有效不應(yīng)期

消除折返性心律失常

ⅠA類(lèi)：※1.奎尼丁與心肌細(xì)胞膜上鈉通道蛋白結(jié)合，使鈉通道狹窄或關(guān)閉，阻止鈉內(nèi)流，臨床用于治療心房顫動(dòng)，陣發(fā)性心動(dòng)過(guò)速和心房撲動(dòng)?？鼘幨菑慕痣u納樹(shù)皮中分離得到的生物堿，它的對(duì)映異構(gòu)體是奎尼丁

※

2.鹽酸普魯卡因胺有較好的抗心律失常作用，且更安全ⅠB類(lèi)酰胺類(lèi)局麻藥

※利多卡因（口服無(wú)效），主要通過(guò)縮短復(fù)極化，提高顫動(dòng)閾值而發(fā)揮治療心律失常作用美西律（慢心律）（可口服和注射，作用時(shí)間長(zhǎng)）氨酰甲苯胺ⅠC類(lèi)氟卡尼和恩卡尼Ⅱ類(lèi)、β-受體阻滯劑1、作用機(jī)制直接作用于心臟上β1受體，抑制交感興奮2、重點(diǎn)藥物心得安（普萘洛爾）：具有很強(qiáng)的β-受體阻滯作用，毒副作用很小，廣泛用于心律失常、高血壓及心絞痛的治療。副作用：支氣管痙攣及哮喘加重。阿替洛爾：作用時(shí)間長(zhǎng)，且比較安全

Ⅲ類(lèi)、延長(zhǎng)動(dòng)作電位時(shí)程藥，有效延長(zhǎng)不應(yīng)期

※胺碘酮延長(zhǎng)房室結(jié)，心房和心室肌纖維的動(dòng)作電位時(shí)程和有效不應(yīng)期，延緩傳導(dǎo)，臨床適用于室性和室上性心動(dòng)過(guò)速和早搏，陣發(fā)性心房撲動(dòng)和顫動(dòng)及預(yù)激綜合癥。對(duì)其它抗心律失常藥無(wú)效的頑固性陣發(fā)性心動(dòng)過(guò)速常能奏效。副作用：長(zhǎng)期使用本品有皮膚色素沉積，眼角膜亦可發(fā)生微弱沉著，因與甲狀腺素有相似的結(jié)構(gòu)，故可引起甲狀腺功能紊亂。大劑量用藥，少數(shù)病例可發(fā)生低血壓、心力衰竭等。溴芐銨Ⅳ類(lèi)、鈣拮抗劑抑制Ca++緩慢內(nèi)流重點(diǎn)藥物※維拉帕米(異博定）

※地爾硫卓抑制鈣內(nèi)流而降低心臟舒張期自動(dòng)去極化率，使竇房結(jié)的發(fā)放沖動(dòng)減慢，同時(shí)減慢傳導(dǎo)及延長(zhǎng)不應(yīng)期以緩解心律失常

※

第三節(jié)抗高血壓藥成人靜息時(shí)血壓為160/95mmHg或以上為高血壓，血壓的高低決定于心輸出量:受交感神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)

全身血管阻力:受腎素-血管緊張素系統(tǒng)調(diào)節(jié)高血壓產(chǎn)生原因：（1）心輸出量增加（2）血管阻力增大高血壓產(chǎn)生過(guò)程的示意圖

心輸出量增加高血壓腦神經(jīng)節(jié)增大血容量外周阻力增加血流量增加交感神經(jīng)介質(zhì)：去甲腎上腺素腎素（蛋白水解酶）血管緊張素Ⅱ醛甾酮血管緊張素Ⅰ腎臟（保留鈉離子的作用）交感神經(jīng)系統(tǒng)血管收縮分類(lèi)Ⅰ類(lèi)利尿藥Ⅱ類(lèi)交感神經(jīng)抑制藥Ⅲ類(lèi)血管擴(kuò)張藥Ⅳ類(lèi)鈣通道阻滯劑Ⅴ類(lèi)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑Ⅰ類(lèi)：利尿藥

一、噻嗪類(lèi)三、袢利尿藥四、保鉀利尿藥二、喹唑啉酮類(lèi)

一、噻嗪類(lèi)氯噻嗪

作用弱氫氯噻嗪

應(yīng)用最多的利尿藥，作用溫和，持久，可單用于輕度高血壓，但多與其它降壓藥合用，以增強(qiáng)藥效氫氟噻嗪

C6吸電性取代，作用↑※氯噻酮：臨床作用最廣的利尿降壓藥，且長(zhǎng)效

二、喹唑啉酮類(lèi)三、袢利尿藥呋喃苯胺酸速尿腹安酸呋噻米四、保鉀利尿藥1.直接作用的利尿藥

氨苯蝶啶阿米洛利2.醛固酮拮抗劑螺內(nèi)酯安替舒通（1）※可樂(lè)定興奮中樞IR1受體，抑制外周去甲腎上腺素的釋放。有鎮(zhèn)靜、口干副作用，與興奮α2受體有關(guān)（2）莫索尼定降壓作用同可樂(lè)定，但不產(chǎn)生鎮(zhèn)靜作用Ⅱ類(lèi)交感神經(jīng)抑制藥※甲基多巴因在體內(nèi)可被代謝為α－甲基去甲腎上激素

而具有抗高血壓作用Ⅲ類(lèi)血管擴(kuò)張藥

可直接作用于小動(dòng)脈平滑肌，使血管擴(kuò)張，血壓下降

1.肼酞嗪

2.雙肼酞嗪

3.米諾地爾作用較肼酞嗪強(qiáng)，適用輕度高血壓Ca++內(nèi)流↓→心肌收縮力↓→心律↓血管平滑肌松弛→血壓↓減少心肌作功量和耗氧量→抗心絞痛

Ⅳ類(lèi)鈣拮抗劑

70年代初用于臨床※作用機(jī)理：鈣離子進(jìn)入肌細(xì)胞在肌肉收縮過(guò)程中起重要作用，鈣拮抗劑阻止心肌、血管平滑肌細(xì)胞外的鈣離子內(nèi)流，能減弱收縮力、擴(kuò)張血管、減少心肌耗氧量，并能增加心肌供氧，故可用于心絞痛和心律不齊。由于松弛血管平滑肌、減少血管外周阻力而產(chǎn)生降壓作用，也可能部分由于血管壁上α受體缺鈣而不能激活，導(dǎo)致降壓，因此可用作降壓藥。分類(lèi)（按化學(xué)結(jié)構(gòu)）一、異搏定類(lèi)：※維拉帕米二、二氫吡啶類(lèi)：※硝苯地平三、地爾硫卓類(lèi)：鹽酸地爾硫卓一、異搏定類(lèi)※維拉帕米(異博定）P209-210（9-39）左旋是室上性心動(dòng)過(guò)速首選藥。降壓作用較溫和，作用持續(xù)時(shí)間短，對(duì)輕度和中度高血壓具有安全有效地降壓作用，不干擾血糖、血脂代謝，對(duì)腎素系統(tǒng)無(wú)影響。二、二氫吡啶類(lèi)目前臨床上應(yīng)用最為廣泛，作用最強(qiáng)的一類(lèi)鈣拮抗劑。是目前首選的降壓藥，無(wú)抗心律失常的作用?！醣降仄?心痛安）

急性降壓首先降壓效應(yīng)快，可舌下含服

尼群地平

尼索地平：選擇性擴(kuò)張冠脈和體循環(huán)血管，用作抗心絞痛和降壓藥三、地爾硫卓類(lèi)地爾硫卓特異性很高的鈣拮抗劑，適宜于老年人。只擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈血管，而對(duì)外周血管影響很小，副作用小。廣泛用于治療包括變異性心絞痛在內(nèi)的多種缺血性心臟病，尤其是變異型心絞痛和冠脈痙攣之心絞痛以及室上性心律失常的預(yù)防?！芫o張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)血管緊張素II(A-II)↓釋放醛固酮↓水鈉潴留血管緊張素原→血管緊張素I(A-I)腎素ACE抑制劑（ACEI）交感神經(jīng)（間接）強(qiáng)血管收縮劑Ⅴ類(lèi)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑

①②③ACE抑制劑分類(lèi)及重點(diǎn)藥含巰基ACEI※卡托普利及阿拉普利含羧基ACEI恩那普利及賴(lài)諾普利含磷基ACEI福辛普利人體內(nèi)的脂蛋白由于體積、電荷、密度不同分為

1.乳糜微粒（CM）2.極低密度脂蛋白（VLDL)3.中密度脂蛋白（IDL）4.低密度脂蛋白（LDL）5.高密度脂蛋白（HDL）

其中2與4的增加是造成動(dòng)脈粥樣硬化的主要原因第四節(jié)降血脂藥(抗動(dòng)脈粥樣硬化）（一）高血脂癥病理青年高脂血癥血漿膽固醇>230mg/100ml甘油三酯>140mg/100ml加速動(dòng)脈粥樣硬化的因素脂質(zhì)代謝紊亂、高血壓、肥胖、血小板功能亢進(jìn)心腦血管病的主要病理基礎(chǔ)高血脂癥病理：過(guò)量的極低密度脂蛋白（VLDL)和低密度脂蛋白（LDL）在動(dòng)脈血管壁內(nèi)膜局部沉淀形成動(dòng)脈粥樣硬化斑塊，損傷血管。而動(dòng)脈粥樣硬化則是冠心病的主要起因。當(dāng)血脂長(zhǎng)期升高后，脂蛋白及其分解產(chǎn)物，將逐漸沉積于血管壁上，并伴有纖維組織生成，使血管變窄，彈性減小，最后可導(dǎo)致血管栓塞（二）降血脂藥發(fā)展應(yīng)用降血脂藥可以降低血脂含量，減緩動(dòng)脈粥樣硬化的形成。因此，降血脂藥又稱(chēng)為抗動(dòng)脈粥樣硬化藥一、煙酸類(lèi)重點(diǎn)藥物※煙酸擴(kuò)張皮膚血管※5-氟煙酸屬前藥二、苯氧丁酸類(lèi)1、重點(diǎn)藥物※氯貝丁酯（安妥明）水解氯苯氧丁酸本氧丁酸衍生物具有一定的降膽固醇作用，而降低甘油三酯的作用更好降脂鋁（無(wú)特殊味道，對(duì)胃無(wú)刺激）芐氧貝特

甲狀腺素兩者與甲狀腺分子類(lèi)似，可與白蛋白有關(guān)部位競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合釋放甲狀腺素，從而消耗膽固醇，促進(jìn)膽固醇分解代謝非諾貝特吉非羅齊（廣譜）非鹵代的苯氧戊酸衍生物，可減少總