藥學(xué)導(dǎo)論第4章-藥物化學(xué)

第四章藥物化學(xué)第一節(jié)藥物化學(xué)的性質(zhì)和任務(wù)一、藥物化學(xué)的性質(zhì)藥物：指對(duì)失調(diào)的機(jī)體呈現(xiàn)有益作用的化學(xué)物質(zhì)，有預(yù)防、診斷、緩解和治療疾病的作用。二、藥物化學(xué)的任務(wù)1、研究藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與理化性質(zhì)間的定性、定量關(guān)系2、研究藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)和性質(zhì)與機(jī)體組織、細(xì)胞間的相互作用的關(guān)系3、研究藥物的最佳制備方法4、研究開發(fā)安全、有效的新藥第二節(jié)藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥效關(guān)系

構(gòu)效關(guān)系：指藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與生物活性（包括藥理與毒理作用）之間的關(guān)系。

根據(jù)藥物在分子水平上的作用方式，可將藥物分為兩大類：1、結(jié)構(gòu)非特異性藥物：產(chǎn)生某種藥效與藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)類型的關(guān)系較少，如有全身麻醉藥，這類藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)差異很大，主要受其理化性質(zhì)影響。2、結(jié)構(gòu)特異性藥物：其藥效與結(jié)構(gòu)中特點(diǎn)的結(jié)構(gòu)片段密切相關(guān)聯(lián)的，并與體內(nèi)特點(diǎn)受體結(jié)合產(chǎn)生作用，大部分藥物屬于這種類型一、決定藥物藥效的主要因素1、藥物必須以一定的濃度達(dá)到作用部位才能產(chǎn)生應(yīng)有的藥效。與藥物在體內(nèi)的吸收、分布、排泄等多個(gè)過程相關(guān)。2、在作用部位，藥物與受體相互作用，形成復(fù)合物，可以引發(fā)、改變或阻斷一系列相互依賴的生理、生化過程，從而發(fā)揮治療作用。依賴于藥物特點(diǎn)的化學(xué)結(jié)構(gòu)，以及它與受體的空間互補(bǔ)性和結(jié)合點(diǎn)的化學(xué)鍵合性。二、藥物理化性質(zhì)對(duì)藥效的影響

理化性質(zhì)對(duì)結(jié)構(gòu)非特異性藥物的活性影響起主導(dǎo)地位，對(duì)結(jié)構(gòu)特異性藥物也因影響其到達(dá)作用部位的能力而影響其活性。理化性質(zhì)主要影響藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)和代謝。是決定藥物作用部位濃度藥效主要因素之一。理化性質(zhì)：溶解度、分配系數(shù)、解離度、分子極性、表面化學(xué)等。其中主要的有：1）溶解度、脂/水分配系數(shù)；2）解離度。1.溶解度、脂水分配系數(shù)對(duì)藥效的影響藥物↙↘一定的水溶性一定的脂溶性（親水性）（親脂性）↓↓擴(kuò)散轉(zhuǎn)運(yùn)通過脂質(zhì)生物膜↓↓血液或體液→進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)→（至作用部位）

2.解離度對(duì)藥物的影響有機(jī)藥物多為弱酸或弱堿，在體液中部分解離，

以離子型和分子型混存于體液中且存在動(dòng)態(tài)平衡。藥物以脂溶性的分子通過生物膜，在膜內(nèi)解離成離子，以離子型起作用。穿過生物膜需要脂溶性的分子型。與受體結(jié)合、相互作用需要離子型。吸收、分布和保持有效濃度，需混合型。三、藥物的基本結(jié)構(gòu)對(duì)藥效的影響

在藥物構(gòu)效關(guān)系研究中，將具有相同藥理作用藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)中相同或相似的部分稱為相應(yīng)類型藥物的基本結(jié)構(gòu)，即藥物藥效結(jié)構(gòu)。藥物的基本結(jié)構(gòu)決定結(jié)構(gòu)特異性藥物的生物活性，是結(jié)構(gòu)特異性藥物與受體相互作用，形成復(fù)合物而發(fā)生藥效的必要結(jié)構(gòu)。四、藥物的電子密度分布對(duì)藥效的影響

蛋白質(zhì)為主要組成的受體生物大分子是由多種氨基酸經(jīng)肽鍵結(jié)合而成，從立體結(jié)構(gòu)來看，其電子密度分布是不均勻的，當(dāng)藥物分子中的電子密度分布相反地適合其特定受體蛋白分子的電荷分布時(shí)，將有利于產(chǎn)生電荷間的相互吸引而靠近，相互結(jié)合形成復(fù)合物，產(chǎn)生藥效。五、藥物的立體結(jié)構(gòu)對(duì)藥效的影響藥物的立體結(jié)構(gòu)，即藥物分子的特定原子間的距離、手性中心以及取代空間的排列。它的變化將直接影響藥物與生物大分子間在結(jié)構(gòu)上的互補(bǔ)性和復(fù)合物的形成，從而影響藥物的療效。六、藥物的定量構(gòu)效關(guān)系定量構(gòu)效關(guān)系的建立(QSAR)將藥物分子的化學(xué)結(jié)構(gòu)與其生物活性之間的關(guān)系進(jìn)行了定量的表達(dá)和描述。多組分藥物的化學(xué)組成與其生物活性之間也會(huì)存在著定量相關(guān)關(guān)系，可以用數(shù)學(xué)方法加以研究、表達(dá)和描述。定量構(gòu)效關(guān)系所使用的參數(shù)

生物活性參數(shù)：半數(shù)有效量（ED50）、半數(shù)致死量（LD50）、半數(shù)抑制濃度（LC50）；結(jié)構(gòu)參數(shù)：電性參數(shù)，Hammett常數(shù)（σ）、Taft常數(shù)（σ*）、解離常數(shù)（pKa）；疏水性參數(shù)：脂水分配系數(shù)（P）、疏水性常數(shù)（π）立體參數(shù)：立體參數(shù)（Es）、分子折射率（MR）、Verloop多維立體參數(shù)。第三節(jié)藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)代謝與藥效關(guān)系藥物的體內(nèi)過程一般分為吸收、分布、代謝和排泄。吸收、分布和排泄統(tǒng)稱為轉(zhuǎn)運(yùn)。藥效產(chǎn)生依賴于吸收和分布；代謝和排泄則控制了藥物的作用過程和持效時(shí)間。藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)代謝與藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)密切相關(guān)一、藥物吸收藥物吸收除受許多生理因素影響外，其化學(xué)結(jié)構(gòu)、酸堿性、解離度、脂水分配系數(shù)、晶型及顆粒大小等均有顯著影響。

胃的pH值為1~3，小腸5~7，大腸7~8。堿類吸收隨pH增大而增加；長鏈脂肪酸類隨pH增大而減少，藥物的吸收與其解離度和脂水分配系數(shù)有關(guān)。脂溶性藥物易通過表皮角質(zhì)層和脂蛋白，為被動(dòng)擴(kuò)散，無選擇性二、藥物分布給藥后藥物隨血流可逆轉(zhuǎn)運(yùn)于身體各組織，稱為分布。血液循環(huán)和藥物分布

血液循環(huán)起著運(yùn)載、儲(chǔ)存、代謝和緩沖等作用，是關(guān)鍵性的中心環(huán)節(jié)。許多脂溶性、未電離藥物很易經(jīng)細(xì)胞膜透入血細(xì)胞。蛋白結(jié)合和藥物分布與蛋白結(jié)合是影響分布、代謝和排泄的重要因素。與血漿蛋白結(jié)合后，分子增大，不能通過生物膜，而留在血液中。結(jié)合藥物不能直接進(jìn)行代謝轉(zhuǎn)化，可減慢代謝和排泄。脂質(zhì)和脂肪中的分布

磷脂及脂肪組織約占體重的1/44和1/7。高脂溶性中性化合物、含強(qiáng)負(fù)電性取代基(氧、氮、硫、鹵素)而產(chǎn)生鍵偶極的化合物，均能在脂質(zhì)和脂肪中分布。血腦屏障、胎盤屏障和藥物分布

血漿和腦脊液pH相差很小，脂溶性物質(zhì)在屏障兩側(cè)可迅速達(dá)到同樣濃度。新生兒因發(fā)育不全，需注意。胎盤僅對(duì)高分子化合物起屏障作用。三、代謝藥物代謝是指藥物在體內(nèi)發(fā)生的結(jié)構(gòu)變化。大多數(shù)藥物主要在肝臟，部分藥物也可在其他組織，被有關(guān)的酶催化而進(jìn)行化學(xué)變化。藥物代謝常分為兩相：一相代謝：為生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)(biotransformationreaction)，包括氧化、還原、水解等反應(yīng)。二相代謝：為結(jié)合反應(yīng)(conjugationreaction)，系和內(nèi)源性物質(zhì)相結(jié)合的反應(yīng)。四、藥物排泄藥物及其代謝物主要由腎隨尿排泄。高極性或高電離的藥物分子通常以原型由尿排出。未被代謝的脂溶性藥物可由腎小管膜再吸收入血。和蛋白結(jié)合的藥物不能通過腎小球膜而保留在血中。藥物排泄有競爭性。藥物又可經(jīng)膽汁、肺、唾液、汗和乳汁等排出，其中又以膽汁排泄為主。有些藥物結(jié)合物隨膽汁至小腸，可被腸道菌叢的酶分解，又被小腸吸收回肝，稱為腸肝循環(huán)。第四節(jié)有機(jī)藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾利用各種化學(xué)原理，進(jìn)行化學(xué)結(jié)構(gòu)改造，以獲得新藥的方法。母體藥物（ParentDrug)：修飾前的藥物前體藥物(Prodrug)：經(jīng)過化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾后的化合物一、有機(jī)藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾的目的改善藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)與代謝過程，提高生物利用度改善藥物理化性質(zhì)和不良嗅味有利于藥物與受體回酶的相互作用提高藥物療效，降低毒副作用，適應(yīng)制劑要求，方便臨床應(yīng)用具體可表現(xiàn)在以下：通過結(jié)構(gòu)修飾，使藥物在特定部位發(fā)生作用通過結(jié)構(gòu)修飾使藥物的穩(wěn)定性增強(qiáng)通過結(jié)構(gòu)修飾，改善藥物的溶解性能通過結(jié)構(gòu)修飾調(diào)整藥物的脂水分配系數(shù)通過藥物的結(jié)構(gòu)修飾，延長藥物的作用時(shí)間，降低藥物的毒副作用和消除藥物的不良嗅味，還可達(dá)到發(fā)揮藥物的配伍作用的目的二、常見的有機(jī)藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾方法1、藥物的成鹽修飾酸性較強(qiáng)的具羧基藥物多做成鉀、鈉或鈣鹽類具有酰亞胺基和酰脲基一般做成鈉類具有磺酸基、磺酰胺基或磺酰亞胺基的藥物做成堿金屬鹽類弱酸性的酚羥基做成酚鈉鹽類連烯二醇基團(tuán)做成鈉鹽類脂肪胺基、氮雜環(huán)、肼基或胍基的堿性藥物可做成鹽酸鹽、硫酸鹽類、有機(jī)酸鹽類應(yīng)具有較好的藥理作用修飾后生成的鹽類藥物應(yīng)有適宜的pH具有良好的溶解性具有較低的吸潮性和較高的穩(wěn)定性成鹽試劑應(yīng)具有來源廣泛,價(jià)格低廉,生成的鹽容易結(jié)晶,收率高的特點(diǎn)成鹽修飾一般原則2、藥物的成酯修飾羧基修飾有甲醇、乙醇酯或酚酯等。羥基修飾有磷酸、硫酸等無機(jī)酸酯，甲酸、乙酸等脂肪酸酯、丁二酸、鄰苯二甲酸等二羧酸單酯和苯甲酸，對(duì)乙酰氨基苯甲酸,磺酸苯甲酸酯等。3、藥物的成酰胺修飾含有羧基或氨基的藥物修飾成酰胺，有助于改善藥物的溶解性能，降低藥物刺激性等毒副作用，以適應(yīng)制劑和臨產(chǎn)用藥的要求。4、藥物的其他修飾第五節(jié)常見有機(jī)藥物類型各類常見有機(jī)藥物的熟悉與掌握,是藥物化學(xué)學(xué)習(xí)的重要內(nèi)容。常見的有機(jī)藥物主要類型包括：麻醉藥物鎮(zhèn)靜催眠藥物,抗癲癇藥物抗精神失常藥物抗帕金森氏病藥物心血管藥物維生素等第六節(jié)新藥研究的途徑和方法中心問題：設(shè)計(jì)并合成具有預(yù)期藥理作用的化合物，即研制新藥。新藥研發(fā)的基本途徑和方法，即新藥設(shè)計(jì)。其基本思路：在提高篩選命中率、減少合成和篩選工作量的前提下，運(yùn)用藥物的構(gòu)效關(guān)系規(guī)律，尋求新的顯效結(jié)構(gòu)或結(jié)構(gòu)類型，設(shè)計(jì)獲得高效低毒、便于服用的新藥物。前藥的設(shè)計(jì)：前藥一般為無活性的化合物，經(jīng)過體內(nèi)生物轉(zhuǎn)化，形成有治療作用的藥物。其方法系對(duì)有活性的藥物進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，以提高穩(wěn)定性、改善吸收和分布、降低毒性副作用以及適用于制劑和服用等，使更好地發(fā)揮療效。軟藥的設(shè)計(jì)：有生物活性的藥物按預(yù)知生效后迅即代謝的途徑設(shè)計(jì)而成的新藥稱為“軟藥”攣藥的設(shè)計(jì)：是兩個(gè)相同的或不同的藥物經(jīng)共價(jià)鍵連接，形成的新的化合物。新藥設(shè)計(jì)內(nèi)容從代謝速率調(diào)節(jié)藥物的作用時(shí)間可從代謝速率角度進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾。從轉(zhuǎn)運(yùn)規(guī)律調(diào)節(jié)藥物的作用部位跟據(jù)藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)規(guī)律，考慮溶解度、pKa、分子大小和結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性等因素進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，以達(dá)到藥物進(jìn)入特定部位的要求。新藥研發(fā)過程制定研究計(jì)劃，設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)方案并實(shí)施之，獲得NCE臨床前研究，獲得臨床研究申請(qǐng)（IND）西藥臨床前22項(xiàng)（新藥證書，25項(xiàng)）中藥臨床前19項(xiàng)（新藥證書，22項(xiàng)）臨床試驗(yàn)（或臨床驗(yàn)證），獲得新藥申請(qǐng)（NDA）

PhaseI:20－30例健康受試者

PhaseII:不少于100例典型患者

PhaseIII:不少于300例患者上市后研究，臨床藥理一類試生產(chǎn)期，PhaseIV:>2000例生物靶點(diǎn)的選擇檢測系統(tǒng)的確定先導(dǎo)化合物的發(fā)掘先導(dǎo)化合物的優(yōu)化

先導(dǎo)化合物，又稱原型物，即通過各種途徑、方法或手段得到的具有某種生物活性的化學(xué)結(jié)構(gòu)。藥物設(shè)計(jì)大致階段先導(dǎo)化合物的發(fā)掘不一定是優(yōu)良藥物過去是隨機(jī)、偶然、一藥多篩近年則以生物活性成分的分離、組合化學(xué)方法、大分子設(shè)計(jì)、代謝過程、生命基礎(chǔ)過程以及化合物活性多樣性研究分析，拼合得到新的結(jié)構(gòu)類型。

提供具有特定藥理作用的新結(jié)構(gòu)類型——線索物質(zhì)（在藥效學(xué)、藥動(dòng)學(xué)、藥學(xué)方面有缺點(diǎn)或不足，存在一些不良反應(yīng)）從天然生物活性物質(zhì)中獲得生命基礎(chǔ)過程研究中發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)物由藥物的臨床副作用觀察發(fā)掘先導(dǎo)物基于藥物的體內(nèi)生物轉(zhuǎn)化發(fā)掘先導(dǎo)物組合化學(xué)的方法產(chǎn)生先導(dǎo)物基于生物大分子結(jié)構(gòu)和作用機(jī)理設(shè)計(jì)先導(dǎo)物其他方法先導(dǎo)化合物的發(fā)掘天然生物活性物質(zhì)作為先導(dǎo)物天然生物活性物質(zhì)來源廣泛植物動(dòng)物微生物海洋生物礦物如：青蒿素（Artemisinin）→蒿甲醚（Artemether）可卡因（Cocaine）→普魯卡因（Procaine）天然生物活性物質(zhì)作為先導(dǎo)物天然生物活性物質(zhì)的特點(diǎn)新穎的結(jié)構(gòu)類型（分子多樣性）獨(dú)特的藥理活性資源有限及地域性差異有效成分含量很低大多數(shù)結(jié)構(gòu)復(fù)雜，作用強(qiáng)度不同青蒿素Artemisinin黃花蒿Artemisiaannula蒿甲醚Artemether生物利用度較低復(fù)發(fā)率高青蒿素生命基礎(chǔ)過程研究中發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物以生物大分子或復(fù)合物為靶點(diǎn)酶：酶抑制劑受體：激動(dòng)劑、拮抗劑離子通道：阻斷劑、開放劑核酸：反義藥物從內(nèi)源性活性物質(zhì)；酶反應(yīng)過程（底物、過渡態(tài)、產(chǎn)物）；與受體作用過程（配體、激動(dòng)劑、拮抗劑）；生化級(jí)聯(lián)反應(yīng)過程等出發(fā)基于生物大分子結(jié)構(gòu)或作用機(jī)理5－羥色胺受體激動(dòng)劑腦內(nèi)5-HT水平降低會(huì)引起偏頭痛變換結(jié)構(gòu)以提高對(duì)5-HT1受體選擇性激動(dòng)活性5-HT1激動(dòng)劑舒馬普坦（Sumatriptan）用于治療偏頭痛基于臨床副作用觀察產(chǎn)生的先導(dǎo)物磺胺異丙噻二唑甲苯磺丁脲治療糖尿病的藥物Promethazine異丙嗪（抗過敏藥）Chlorpromazine氯丙嗪（安定）Thiazinamium噻丙胺（支氣管擴(kuò)張）異丙嗪的鎮(zhèn)靜作用基于生物轉(zhuǎn)化發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)物抗瘧藥環(huán)氯胍同時(shí)制備含眾多分子的化合物庫以代數(shù)級(jí)數(shù)增加構(gòu)建塊的數(shù)目，庫容量則以幾何級(jí)數(shù)增加與高通量篩選（high-throughputscreening,HTS）技術(shù)結(jié)合，可極大地加快先導(dǎo)物發(fā)現(xiàn)和優(yōu)化的速度組合化學(xué)的方法產(chǎn)生先導(dǎo)物合理藥物設(shè)計(jì)（Rationaldrugdesign）合理藥物設(shè)計(jì)即以藥物作用靶點(diǎn)的三維結(jié)構(gòu)和生物化學(xué)功能為基礎(chǔ)進(jìn)行藥物設(shè)計(jì)的方法。Structure-baseddrugdesignMechanism-baseddrugdesign基于生物大分子結(jié)構(gòu)和作用機(jī)理設(shè)計(jì)先導(dǎo)物先導(dǎo)化合物的優(yōu)化先導(dǎo)物優(yōu)化的一般方法生物電子等排原理前藥設(shè)計(jì)方式軟藥設(shè)計(jì)方式先導(dǎo)物優(yōu)化的一般方法剖裂：將先導(dǎo)物剖析成兩個(gè)或數(shù)個(gè)亞結(jié)構(gòu)拼合：合成比先導(dǎo)物或藥物結(jié)構(gòu)更復(fù)雜的類似物，但仍保留期生物活性同系物引入烯鍵合環(huán)和開環(huán)大基團(tuán)的引入、去除或置換改變基團(tuán)的電性孿藥：兩個(gè)相同的或不同的先導(dǎo)物或藥物經(jīng)共價(jià)鍵連接剖裂物－簡化復(fù)雜結(jié)構(gòu)拼合物—引入烯鍵作用相似，時(shí)間縮短拼合物—合環(huán)和開環(huán)作用增強(qiáng)雙分子孿藥生物電子等排原理誘導(dǎo)效應(yīng)由于元素電負(fù)性的不同，分子內(nèi)電荷沿著單鍵移動(dòng)所產(chǎn)生的靜電引力共軛效應(yīng)分子中存在的－共軛或p－共軛，由于電子的離域化而導(dǎo)致電荷的流動(dòng)總之，由于某些參數(shù)的相近或相同，導(dǎo)致了具有相近的生物活性。前藥設(shè)計(jì)方式活性藥物經(jīng)化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾后，轉(zhuǎn)變?yōu)闊o活性的化合物，進(jìn)入機(jī)體后經(jīng)生物轉(zhuǎn)化之后產(chǎn)生生物活性。二氫青蒿素蒿甲醚其抗瘧作用為青蒿素的10～20倍

甲酸酯化前藥的應(yīng)用增加脂溶性以改善吸收和分布提高作用部位特異性提高化學(xué)穩(wěn)定性消除不適宜的制劑性質(zhì)延長作用時(shí)間增加水溶性軟藥設(shè)計(jì)方式指一類本身有治療作用或生物活性的化合物，當(dāng)在體內(nèi)起作用后，經(jīng)預(yù)料的和可控制的代謝作用，轉(zhuǎn)變?yōu)?/p>