丁香園 Insight 數(shù)據(jù)庫(kù)：乳腺癌藥物發(fā)展報(bào)告

乳腺癌治療藥物發(fā)展報(bào)告Insight/Dec2022對(duì)的乳腺癌的藥物)。乳腺癌PROTAC研發(fā)臨床I期。CONTENT1.CONTENT2.乳腺癌常規(guī)治療藥物3.乳腺癌PROTAC研發(fā)001背景介紹年世界衛(wèi)生組織國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)(IARC)年世界衛(wèi)生組織國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)(IARC)發(fā)布的全球癌癥數(shù)據(jù)表明2020年女性乳腺癌成為全球最常見(jiàn)的癌癥類(lèi)型：約226萬(wàn)女性被診2020種癌新發(fā)及死亡病例(篇幅有限僅展示了前10種癌癥)來(lái)源：GLOBOCANEstimatesofIncidenceandMortalityWorldwidefor36Cancersin185Countries(2020)1.1乳腺癌取代肺癌，成全球第一大癌癥斷為乳腺癌(約有68.5其他幾個(gè)新增較多的是結(jié)直腸癌2020年世界范圍內(nèi)預(yù)新發(fā)病例年36NewCasesandDeathsfor36Cancers年36CancersiteFemalebreastateNonmelanomaofskinlonStomCancersiteFemalebreastateNonmelanomaofskinlonStomachCervixuteriEsophagus (%ofallsites)(%ofallsites)84,996(6.9)796,144(18))4)5)………AllsitesAllsites年女性乳腺癌年齡標(biāo)準(zhǔn)化發(fā)病率情況?？梢钥闯鲈诎l(fā)病率和死亡率存在著很大的地理差異。在全球范圍內(nèi)，發(fā)病率變化23年女性乳腺癌年齡標(biāo)準(zhǔn)化發(fā)病率情況?？梢钥闯鲈诎l(fā)病率和死亡率存在著很大的地理差異。在全球范圍內(nèi)，發(fā)病率變化23倍(從10萬(wàn)人113.2人)，死亡率變化16倍(從不丹每人到巴巴多斯每10萬(wàn)人42.2人)。乳腺癌年齡標(biāo)化發(fā)病率情況(左藍(lán)色圖)以及死亡率情況(右紅色圖)Age-standardizedbreastcancerincidence(top,blue)andmortality(bottom,red)ratesper100,000females.Breastcancercasesanddeathsbycountry1.1乳腺癌取代肺癌，成全球第一大癌癥全球全球2020不丹每10萬(wàn)人5.0人到比利時(shí)每來(lái)源：Currentandfutureburdenofbreastcancer:Globalstatisticsfor2020and2040(2022)年將產(chǎn)生的影響。作者預(yù)測(cè)，到2040年，乳腺癌負(fù)擔(dān)將增加到每年40%)，每年100多萬(wàn)例死亡年發(fā)病率(左圖)和死亡率(右圖)的變化300多萬(wàn)例新病例(增長(zhǎng)超1.1乳腺癌取代肺癌，成全球第一大癌癥病在2040 (增長(zhǎng)超50%)。預(yù)估從2020年到2040來(lái)源：Currentandfutureburdenofbreastcancer:Globalstatisticsfor2020and2040(2022)1.2中國(guó)乳腺癌的病例及死亡病例將持續(xù)增加年的預(yù)測(cè)A病例總數(shù)BA病例總數(shù)B城市病例C農(nóng)村病例D總死亡人數(shù)E城市死亡人數(shù)F農(nóng)村死亡人數(shù)藍(lán)線(xiàn)代表2015年至2030年預(yù)測(cè)的癌癥病例或死亡；黑線(xiàn)表示通過(guò)應(yīng)用2015年特定年齡的發(fā)病率或死亡率估計(jì)的乳腺癌總病例或死亡人數(shù)。B城市發(fā)病C農(nóng)村發(fā)病率D總死亡率E城市死亡率F農(nóng)村死亡率來(lái)源：BreastcancerincidenceandmortalityinwomeninChina:temporaltrendsandprojectionsto2030(2021)70%) ?HER2+(HR+/HR-)型(人群占比15-20%)HormoneReceptor(HR)ERBB2+(HR+orHR?)Triple-Negative+/ERBB2?PathologicaldefinitiontumorcellsstainpositiveforestrogenreceptororprogesteronereceptorproteinsTumorcellsstainstronglyforERBB2proteinorERBB2geneisamplifiedintumorcells.ApproximatelyhalfofERBB2+tumorsarealsoHR+Tumordoesnotmeetanypathologiccriteriaforpositivityofestrogenreceptor,progesteronereceptor,orERBB2MolecularpathogenesisEstrogenreceptorα(asteroidhormonereceptor)activatesoncogenicgrowthpathwaysTheoncogeneERBB2,encodingERBB2receptortyrosinekinasefromtheepidermalgrowthfactorreceptorfamily,isoveractiveUnknown(likelyvarious)Percentageofbreastcancercases,%rognosisStageI(5-ybreastcancer–specificsurvival),%Metastatic(medianoverallsurvival)4-5y10-13mo1.3乳腺癌的分型、人群占比、預(yù)后和和15%。?HR+/HER2-型最普遍(人群占比型最兇險(xiǎn)(人群占比15%)型最兇險(xiǎn)(人群占比15%)?Endocrine?Endocrinetherapy(allpatients):?Tamoxifen,letrozole,anastrozole,orexemestane?Oraltherapy?5-10y?Chemotherapy(somepatients):?Adriamycin/cyclophosphamide(AC)?Adriamycin/cyclophosphamide/paclitaxel(AC-T)?Docetaxel/cyclophosphamide?IntravenoustherapykTypicalsystemictherapiesfornonmetastaticdisease(agents,route,andduration)?Chemotherapy(allpatients):?AC?AC-T?TC?Intravenoustherapy?ChemotherapyplusERBB2-targetedtherapy(allpatients):?Paclitaxel/trastuzumab(TH)?Adriamycin/cyclophosphamide/paclitaxel/trastuzumab±pertuzumab(AC-TH±P)?Docetaxel/carboplatin/trastuzumab±pertuzumab(TCH±P)?Intravenoustherapy?12-20wkofchemotherapy;1yofERBB2-targetedtherapy?Endocrinetherapy(ifalsohormonereceptorpositive)?Tamoxifen,letrozole,anastrozole,orexemestane?Oraltherapy?5-10y?TNBCwkI期五wkI期五年生存率可達(dá)靶向藥也無(wú)效，TNBC，亟需更好的藥物出現(xiàn)。來(lái)源：BreastCancerTreatment:AReview.JAMA.2019來(lái)源：弗若斯特沙利文報(bào)告(2022)全球乳腺癌藥物市場(chǎng)從全球乳腺癌藥物市場(chǎng)從201592年的269億元增長(zhǎng)到年的269億元增長(zhǎng)到13.7%。預(yù)計(jì)中國(guó)乳腺癌市場(chǎng)將會(huì)以比全球更高的增速在年增長(zhǎng)至批準(zhǔn)的實(shí)體腫瘤治療藥物1.5乳腺癌新藥獲批數(shù)量多下圖顯示在過(guò)下圖顯示在過(guò)去的31到了24種。過(guò)去31年FDA來(lái)源：Small-moleculeinhibitors,immunecheckpointinhibitors,andmore:FDA-approvednoveltherapeuticdrugsforsolidtumorsfrom1991to2021(2022)化療藥物靶化療藥物靶向藥物免疫治療乳腺癌常規(guī)治療藥物靶向治療內(nèi)分泌治療免疫治療靶向治療內(nèi)分泌治療免疫治療?抗HER2靶向治療HER約占所有乳腺癌的20%，具有侵襲性強(qiáng)、預(yù)后差等特點(diǎn)。抗HER2靶向藥物，顯著HER腺癌的預(yù)后。HER2低表達(dá)乳的抗HER2靶向治療中獲益。新型ADC出現(xiàn)，改HER低表達(dá)乳腺癌的治療前景泌治療療激素依賴(lài)性乳腺癌的潛在替代方式逐漸受到重視治療已成為國(guó)內(nèi)外各大指南推薦的中高?；颊叩氖走x輔助治療，乳腺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療策略PIKAKTmTORHR常見(jiàn)的突聯(lián)合PI3K/AKT/mTOR抑制劑中獲益療的重要組成良反應(yīng)發(fā)生率高、耐佳等仍是目前亟待解題?紫杉類(lèi)藥物是乳腺癌治療中之一，廣泛應(yīng)用于乳腺癌的新輔助、輔助及晚期治療等多個(gè)階段。?節(jié)拍化療是近年來(lái)新型的治量密集化療也在研究和探索中近年來(lái)，以免疫檢查點(diǎn)抑制劑為代表的抑制劑單藥還是聯(lián)合化療，均呈現(xiàn)出較益C新的選擇獲益點(diǎn)抑制劑尚未在HR陽(yáng)性晚期廣泛研究腫瘤的HER3表達(dá)率為30%，而轉(zhuǎn)移癌則高達(dá)60%。積極的數(shù)據(jù)將為HER3-DXd的臨床研究和基礎(chǔ)比例約為78%已獲批的抗Trop-2靶向治療藥物可為CDK4/6抑制劑耐藥且多線(xiàn)治療失敗的HR陽(yáng)性、HER2陰性治療和免疫治療和免疫治療在內(nèi)的成熟體系。化學(xué)治療新輔助免疫治療?抗HER3靶向治療?抗Trop-2靶向治療19982012抗2020單抗19982012抗2020單抗2013抗2019200720172020芳香化酶抑制劑抗代謝藥物DNA抑制劑抗20202018201720172015FDA藥物(包括18種小分子、3種單克隆抗體和3種ADC)，超過(guò)了任何其他類(lèi)型的實(shí)體瘤。化療藥及內(nèi)分泌藥物在2010年之前占主導(dǎo)地位化療藥及內(nèi)分泌藥物在2010年之前占主導(dǎo)地位微管抑制劑2019來(lái)源：Small-moleculeinhibitors,immunecheckpointinhibitors,andmore:FDA-approvednoveltherapeuticdrugsforsolidtumorsfrom1991to2021(2022)AC-T(AC聯(lián)用紫杉醇)的效果優(yōu)于TC4(多西紫杉醇/環(huán)磷酰胺*4周期)的PFS和AC-T(AC聯(lián)用紫杉醇)的效果優(yōu)于TC4(多西紫杉醇/環(huán)磷酰胺*4周期)的PFS和OS都優(yōu)于AC4環(huán)磷酰胺/甲氨蝶呤/5-氟尿嘧啶)化療方案被應(yīng)用于乳腺癌患者的聯(lián)用顯著降低復(fù)發(fā)AC單用TC6 (阿霉素/環(huán)磷酰胺-紫杉醇)非劣于各種TaxAC方案度策略3周給藥總生存期乳腺癌化療標(biāo)準(zhǔn)化現(xiàn)代方案建立的主要前瞻性試驗(yàn)如下圖所示CMFCMF(03年17年06年ACAC4 (阿霉素/環(huán)磷酰胺*4周期)化療方案的治療效果與CMF等效節(jié)拍化療節(jié)拍化療是近年來(lái)新型的治療模式2年ESMO年會(huì)上，METEORA-II研究報(bào)告了口服長(zhǎng)春瑞濱+環(huán)磷酰胺+卡培他濱(VEX)節(jié)拍化療對(duì)比紫杉醇(P)周療一線(xiàn)或二線(xiàn)治療ER陽(yáng)性、HER2陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌S案，為節(jié)拍化療增添了新的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。2022年CSCO乳腺癌指南中還增加了SYSUCC-001研究的介紹，即卡培他濱節(jié)拍化療的強(qiáng)化模式研究提示三陰性乳腺癌患者標(biāo)準(zhǔn)化療后繼續(xù)一年的卡培他濱節(jié)拍化療可降低患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。劑(靶向藥物)聯(lián)合內(nèi)分泌治療與單純的內(nèi)分比顯著提高了晚期乳腺癌的療效。靶12/30/1977他莫昔芬(Nolvadex)阿斯利康激素受體調(diào)節(jié)劑已撤市tcancer劑(靶向藥物)聯(lián)合內(nèi)分泌治療與單純的內(nèi)分比顯著提高了晚期乳腺癌的療效。靶12/30/1977他莫昔芬(Nolvadex)阿斯利康激素受體調(diào)節(jié)劑已撤市tcancerarms劑劑10/21/1999依西美坦(Aromasin)輝瑞芳香化酶抑制劑ER-positiveearlybreastcancer素受體調(diào)節(jié)劑內(nèi)分泌+靶向藥(內(nèi)分泌+靶向藥(CDK4/6抑制劑)聯(lián)合治療17年15年15年 SERD(如氟維司群)的上市。+TAM(他昔莫芬)/AI(芳香化酶抑制劑)早期HR+中高危乳腺癌的金標(biāo)準(zhǔn)利柏西利、阿貝西利也獲FDA批市市內(nèi)分泌藥物治療HER-/HR+乳腺癌。CDK4/6抑制依西美坦為代表)和雌激素受體下調(diào)劑藥物FDAFDA批準(zhǔn)時(shí)間成分詞(商品名)OA02/03/2015哌柏西利(Ibrance)輝瑞CDK4/6抑制劑靶向藥02/03/2015哌柏西利(Ibrance)輝瑞CDK4/6抑制劑靶向藥metastaticbreastcancer與內(nèi)分03/13/2017利柏西利(Kisqali)諾華CDK4/6抑制劑HR-positive,HER2-negativebreastcancer泌聯(lián)用09/28/2017阿貝西利(Verzenio)禮來(lái)CDK4/6抑制劑HR-positive,HER2-negativebreastcancer入組N=222RIGHTChoice研究既往針對(duì)伴有癥狀性?xún)?nèi)臟轉(zhuǎn)移或內(nèi)臟危象的HR+晚期入組N=222RIGHTChoice研究既往針對(duì)伴有癥狀性?xún)?nèi)臟轉(zhuǎn)移或內(nèi)臟危象的HR+晚期究的成果將有助于治療相較于聯(lián)合CT顯著延長(zhǎng)了HR+/HER2-晚期乳PFS個(gè)月之久(24.0個(gè)月vs結(jié)果公布于2022SABCS會(huì)議抑制劑霸主地位、動(dòng)搖化療在內(nèi)臟危象人群e抑制劑霸主地位、動(dòng)搖化療在內(nèi)臟危象人群CDK4/6中治療地位的一項(xiàng)關(guān)鍵研究。來(lái)源：張劍教授：“內(nèi)分泌+”時(shí)代HR+/HER2-晚期乳腺癌治療新進(jìn)展(2022)；Insight數(shù)據(jù)庫(kù)研究研究2.2乳腺癌-「內(nèi)分泌+」治療近期重磅研究研究研究口服SERD口服SERD藥物CamizestrantSERD再現(xiàn)曙光。會(huì)議中多項(xiàng)重磅研究發(fā)布使得口服前唯一一項(xiàng)口服SERD究結(jié)果證明在既往內(nèi)分泌治療聯(lián)合腺癌(MBC)SERENASERENA-2iiCDK4/6iCAPItello-291研究乳腺癌患者在接受一線(xiàn)內(nèi)分泌治療或KCAPItello-291研究乳腺癌患者在接受一線(xiàn)內(nèi)分泌治療或K基礎(chǔ)上聯(lián)用泛AKT抑制劑Capivasertib能顯著改善芳香化酶抑制劑(AI)耐藥的絕經(jīng)后HR+/HER2-晚期本研究在總體患者和AKT通路變異的患者中，Capivasertib聯(lián)合氟維司群相較于氟維司群?jiǎn)嗡幹委熌転槠鋷?lái)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性和有臨床意義的PFS改者既往是否接受過(guò)CDK4/6抑制劑治療、基線(xiàn)時(shí)是否案有望成為這部分患者的有效治療選擇。源：張劍教授：“內(nèi)分泌+”時(shí)代HR+/HER2-晚期乳腺癌治療新進(jìn)展2022；Insight數(shù)據(jù)庫(kù)；阿斯利康官網(wǎng)12年13年19年Kadcyla12年13年19年Kadcyla羅氏)Enhertu一三共/阿斯利康)個(gè)HER2ADC藥物獲批上市Kadcyla成為療法的首選方案。聯(lián)用組與紫杉醇組的無(wú)進(jìn)展生存期分別為：6.7FDA的批準(zhǔn)上市醇治療HER2vs2.5月關(guān)于Enhertu及Kadcyla等ADC內(nèi)容，可參見(jiàn)Insight數(shù)據(jù)庫(kù)《抗體偶聯(lián)藥物(ADC)報(bào)告——繁榮中的隱憂(yōu)》。除了晚期HER2乳癌的治療外，抗HER2治療已經(jīng)提前至HER2陽(yáng)性乳癌的新輔助、輔助和輔助后的鞏固治療。FDAFDA批準(zhǔn)時(shí)間成分詞(商品名)成分詞(商品名)OAastaticbreastcancer妥珠單抗(Kadcyla)(Nerlynx)德曲妥珠單抗(Enhertu)三共genza年年19年CDK4/6抑制劑)獲FDA年年19年CDK4/6抑制劑)獲FDAHERHERHR+的絕經(jīng)后晚期乳腺癌的一線(xiàn)治位PFS為10.2奧拉帕利03/13/2017利柏西利(Kisqali)諾華CDK4/6抑制劑HR-positive,HER2-negativebreastcancer09/28/2017阿貝西利(Verzenio)禮來(lái)CDK4/6抑制劑HR-positive,HER2-negativebreastcancerst15年月FDA批準(zhǔn)時(shí)間FDA批準(zhǔn)時(shí)間OA個(gè)月，晚期轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌TNBC的一線(xiàn)療法主要是化療。近年來(lái)已獲批的PD-1/PD-L1免疫治療為T(mén)NBC個(gè)月，晚期轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌TNBC的一線(xiàn)療法主要是化療。近年來(lái)已獲批的PD-1/PD-L1免疫治療為T(mén)NBC治療加速批準(zhǔn)戈沙妥珠單抗(Trodelvy)用于既往已接受過(guò)線(xiàn)治療的不可切除局部晚期或轉(zhuǎn)移性TNBC成人患者拓達(dá)維?(戈沙妥珠單抗)是一款同類(lèi)首創(chuàng)的抗體偶聯(lián)藥物，靶點(diǎn)為T(mén)rop-2受體，這是一種在許多類(lèi)型腫瘤(包括超過(guò)的乳腺癌和膀胱癌)中均過(guò)度表達(dá)的細(xì)晚晚期TNBC的中位OS是10-13提供了新的選擇。針對(duì)TNBCR胞表面抗原。拓達(dá)維?專(zhuān)門(mén)有一個(gè)可與有效載荷拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑SN-38相連的可水解連接子。這種獨(dú)特的設(shè)計(jì)保證了在TropRü2019年3月8日，F(xiàn)DA加速批準(zhǔn)阿替利珠單抗(Tecentriq)聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇用于PD-L1陽(yáng)性不可切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性TNBCTNBC患者(腫瘤表達(dá)ü2020批準(zhǔn)帕博利珠單抗(Keytruda)與化療聯(lián)合用于局部復(fù)發(fā)性不可切除或轉(zhuǎn)移性PD-TNBC患者(腫瘤表達(dá)新輔助治療是乳腺癌整體治療的重要部分，對(duì)適宜行新輔助治療的乳腺癌患者采用術(shù)前全身治療新輔助治療是乳腺癌整體治療的重要部分，對(duì)適宜行新輔助治療的乳腺癌患者采用術(shù)前全身治療，使腫瘤體積縮小、分期降低，從而使不可手術(shù)的乳腺癌患者獲得CSCO版)對(duì)新輔助/輔助治療專(zhuān)業(yè)術(shù)語(yǔ)進(jìn)行了規(guī)范(下左圖)，對(duì)新輔助治療的適應(yīng)癥及各類(lèi)型乳腺癌新輔助治療進(jìn)行了不同證據(jù)級(jí)別的推薦(具體可參考《CSCO乳腺癌指南(2022版)》。在衛(wèi)健委發(fā)布的《乳腺癌診療指南版》中對(duì)新輔助化療方案的選擇進(jìn)行了介紹(下右圖)新輔助化療方案的選擇2.4乳腺癌新輔助治療乳腺癌治療的不同階段治療?術(shù)前完成的治療包括：新輔助(又稱(chēng)：誘導(dǎo)治療、術(shù)前新輔助治療)?術(shù)后治療包括：輔助治療；輔助治療的后續(xù)強(qiáng)化治療：是指在完成標(biāo)準(zhǔn)的輔助治療后接受的治療?復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移治療包括：解救治療；解救治療后的維持治療、鞏固治療①對(duì)于HR陽(yáng)性/HER2陰性的乳腺癌患者：有降期或保乳等需求的，優(yōu)先推薦輔助化療提前到新輔助階段R治療早期評(píng)價(jià)治療療效，并通過(guò)術(shù)后是否病理完全緩解制定升/降階梯輔助治療案或非蒽環(huán)方案聯(lián)合曲妥珠單抗±帕妥珠單抗進(jìn)行新輔助治療。加用帕妥珠單抗會(huì)進(jìn)④對(duì)于三陰性乳腺癌患者，新輔助推薦含蒽環(huán)類(lèi)和紫杉類(lèi)的常規(guī)方案。鉑類(lèi)可作為決策加鉑類(lèi)應(yīng)該權(quán)衡潛在的獲益與傷害。對(duì)于有心臟基礎(chǔ)疾患的患者，可以考慮單純薦在該類(lèi)患者新輔助治療中添加免疫檢查點(diǎn)抑制劑2022年10月在國(guó)內(nèi)獲批TNBC新輔助適應(yīng)癥CSCOCSCOBCCSCOInsight數(shù)據(jù)庫(kù)2.5乳腺癌藥物銷(xiāo)售數(shù)據(jù)乳腺癌藥物歷年銷(xiāo)售數(shù)據(jù)80007000600004000300020000百萬(wàn)美元6831 Ibrance,5437全球首款獲批用作癌癥療法的CDK4/6抑制劑 Ibrance,54374960 ta41184159針對(duì)HER ta41184159 Herceptin,2944針對(duì)HER2靶點(diǎn)的單抗藥 Herceptin,2944 nparza全 nparza Kadcyla,2166 Kisqali7HER2-ADC Kadcyla,2166 Kisqali7 Enhertu,732 Enhertu,732y480sasa492020年329PI3Kα抑制劑(諾華)2015年2017年2019年2012年2021年2015年2017年2019年2012年2021年2013年2014年2016年注：數(shù)據(jù)根據(jù)年報(bào)披露數(shù)據(jù)整理，多家企業(yè)共同銷(xiāo)售數(shù)據(jù)未做疊加BC適應(yīng)癥獲批時(shí)間差(月)中國(guó)BC*獲批時(shí)間境外BC獲批時(shí)間中國(guó)獲批BC適應(yīng)癥獲批時(shí)間差(月)中國(guó)BC*獲批時(shí)間境外BC獲批時(shí)間中國(guó)獲批BC類(lèi)型最高狀態(tài)成分類(lèi)別研發(fā)機(jī)構(gòu)藥品成分26中國(guó)：批準(zhǔn)上市2022-06-07全球：批準(zhǔn)上市2020-04-22抗體偶聯(lián)物 (ADC)2022/6/7NBC達(dá)爾西利中國(guó)：批準(zhǔn)上市2021-12-3112/31-化藥戈沙妥珠單戈沙妥珠單抗優(yōu)替德隆中國(guó)：批準(zhǔn)上市2021-03-112021/3/11-乳腺癌化藥中國(guó)：批準(zhǔn)上市2020-12-29全球：批準(zhǔn)上市2017-09-282020/12/292017/9/2840HR+、HER2-化藥伊伊尼妥單抗中全國(guó)：批準(zhǔn)上市2020-06-17球：無(wú)進(jìn)展17-HER2+單特異性抗體奈拉替尼1中全國(guó)：批準(zhǔn)上市2020-04-27球：批準(zhǔn)上市2017-07-172020/4/272017/7/1734HER2+化藥恩美曲妥珠單抗中國(guó)：批準(zhǔn)上市2020-01-21全球：批準(zhǔn)上市2013-02-222020/1/212013/2/2284HER2+抗體偶聯(lián)物 (ADC)*BC(乳腺癌)12018年北?？党尚寂cPumaBiotechnology簽署協(xié)議獲得NERLYNX?在中國(guó)大陸、臺(tái)灣、香港和澳門(mén)進(jìn)行開(kāi)發(fā)和商業(yè)化的獨(dú)占許可協(xié)議。：Insight數(shù)據(jù)庫(kù)，數(shù)據(jù)截止時(shí)間2022年12月：Insight數(shù)據(jù)庫(kù)，數(shù)據(jù)截止時(shí)間2022年12月研發(fā)機(jī)構(gòu)藥品成分最高BC適應(yīng)癥獲批時(shí)間差(月)中國(guó)BC獲批時(shí)間境外BC獲批時(shí)間中國(guó)獲批研發(fā)機(jī)構(gòu)藥品成分最高BC適應(yīng)癥獲批時(shí)間差(月)中國(guó)BC獲批時(shí)間境外BC獲批時(shí)間中國(guó)獲批BC類(lèi)型成分類(lèi)別狀態(tài)中國(guó)：批準(zhǔn)上市2019-07-12全球：批準(zhǔn)上市2010-11-1512艾立布林乳腺癌化藥22010/11/15105抗中國(guó)：批準(zhǔn)上市2018-12-17全球：批準(zhǔn)上市2012-06-0812/172012/6/8單特異性抗體中國(guó)：批準(zhǔn)上市2018-08-1212-化藥中國(guó)：批準(zhǔn)上市2018-07-31全球：批準(zhǔn)上市2015-02-03312015/2/32化藥博利珠單抗中國(guó)：批準(zhǔn)上市2018-07-20全球：批準(zhǔn)上市2014-09-042022/11/711/13NBC單特異性抗體003乳腺癌PROTAC研發(fā)圖片來(lái)源：XVIVOOTAC合靶間通過(guò)Linker相連。雖雖然單抗、ADC (2)PROTAC分子一端結(jié)合靶蛋白(POI被細(xì)胞內(nèi)的蛋白酶體識(shí)別并降解，且分子被釋放后可繼續(xù)發(fā)揮作用。不需要有直接抑制靶蛋白的活性。PROTAC技術(shù)發(fā)展及展望PROTAC技術(shù)發(fā)展階段(右圖)： 也不斷增多(左圖上)。 (2)2019-2020：臨床轉(zhuǎn)化階段。標(biāo)志性的PROTAC化合物ARV-110和ARV-471進(jìn)入臨床I期階段，且獲得臨床結(jié)果驗(yàn)證。 IIPastpresentandfuture來(lái)源：PROTACtargetedproteindegraders:thepastisprologue(2022)針對(duì)乳腺癌治療的PROTACs研究進(jìn)展(2020)kerE獲得kerE獲得羥基他莫昔芬-計(jì)的PROTACER蛋白的降解效好。ER靶點(diǎn)PROTAC。ERPROTAC分子AC682FDA批準(zhǔn)并啟動(dòng)I期臨臨床。HR+/HER2-型乳腺癌患者最普遍(人群占比70%),其中雌激素受體ER是重要靶點(diǎn)，針對(duì)該靶點(diǎn)，設(shè)計(jì)了一系列的PROTAC化合物ACARV-471進(jìn)入Ⅰ期臨腫瘤活性以及良好的安全。ARV-471是乳腺癌領(lǐng)域第入臨床階段的PROTAC。OTACOTACI(n=71)的CBR為38%，在ESR1。將獲得?2021年7月22日，輝瑞與Arvinas將獲得商業(yè)化降解劑Arvinas進(jìn)行年8主主要納排標(biāo)準(zhǔn)ARV-471RANDOMIZE1:1首要終點(diǎn)指標(biāo)PFSbyBICRin次要終點(diǎn)指標(biāo)OS,ORR,DORFulvestrantintramuscularlyonDays1and15ofCycle1andthenonDay1ofeachcyclestartingfromC2D1(28-daycycle),CBRAEs3期VERITAC-2試驗(yàn)設(shè)計(jì)?Womenormen>=18yearsER+/HER2-breastcancergressionduringorstlineoftherapy?