G+菌感染的藥物選擇策略

G+菌感染的藥物選擇策略G+球菌是ICU患者感染主要致病菌且耐藥嚴(yán)重2010年CHINET耐藥監(jiān)測(cè)結(jié)果顯示：MRSA檢出率較高，在金黃色葡萄球菌中，其平均檢出率為51.7%21、VincentJLetal.JAMA.2009;302(21):2323-2329

2、汪復(fù)等。中國(guó)感染與化學(xué)雜志。2010;10(5):325-334。2010年1月-12月收集我國(guó)不同地區(qū)14所醫(yī)院臨床分離的47850株細(xì)菌，了解臨床分離菌株對(duì)常用抗菌藥物的耐藥性。采用K-B法按統(tǒng)一方案進(jìn)行細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)，按CLSI2009判斷結(jié)果。共分離到13568株陽(yáng)性菌，占28.4%；陰性菌34282株，占71.6%。檢出率(%)北京醫(yī)院甘肅省人民醫(yī)院安徽醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院北京協(xié)和醫(yī)院上海兒童醫(yī)院上海華山醫(yī)院昆明醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院武漢同濟(jì)醫(yī)院上海瑞金醫(yī)院重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院浙江醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院新疆醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院復(fù)旦大學(xué)附屬兒童醫(yī)院G+球菌已成為ICU患者感染主要致病菌，其檢出率高達(dá)46.8%1G+球菌46.8%一項(xiàng)對(duì)75個(gè)國(guó)家1265個(gè)ICU機(jī)構(gòu)的14414例ICU患者進(jìn)行的研究，結(jié)果顯示：G+球菌已成為ICU患者感染主要致病菌，其檢出率高達(dá)46.8%INICC*報(bào)道的院內(nèi)MRSA

檢出率

INICC搜集了2003-2008年全球173個(gè)綜合醫(yī)院ICU中155,358例患者的院內(nèi)感染監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)顯示：MRSA是全球院內(nèi)感染重要致病菌*INICC國(guó)際院內(nèi)感染監(jiān)控協(xié)會(huì)檢出率(%)(N=155,358)InternationalNosocomialInfectionControlConsortium(INICC).AmericanJournalofInfectionControl.2010;2(38):95-106.MRSA感染死亡率明顯高于MSSA死亡率(%)18/3222/548/328/5431.3%CarmenGonazalezetal.ClinicalInfectiousDiseases.1999;29:1171-1177.一項(xiàng)比較MRSA與MSSA死亡率的前瞻性研究結(jié)果顯示同濟(jì)醫(yī)院連續(xù)3年耐甲氧西林葡萄球菌發(fā)生率05年～09年MRSA/MSSA分布TJ-data

ICU呼吸內(nèi)科神經(jīng)內(nèi)科血液內(nèi)科腎內(nèi)科ICU獲得性感染的好發(fā)部位肺炎下呼吸道感染泌尿道感染菌血癥ICU患者感染構(gòu)成比(%)967/2064368/2064363/2064247/2064傷口感染142/2064一項(xiàng)來(lái)自于EPIC研究項(xiàng)目，對(duì)17個(gè)國(guó)家1417ICU中心的10038例患者感染調(diào)查研究結(jié)果，44.5%患者感染，20.6%為ICU獲得性感染VincentJL,etal.JAMA.1995;274:639-4488%以上的ICU獲得性感染均來(lái)源于組織藥物在組織中的穿透性顯得尤為重要16.3%外科傷口感染20.4%泌尿道感染49%呼吸道感染10.2%靜脈導(dǎo)管感染4%腹腔內(nèi)感染ICU患者菌血癥的來(lái)源

呼吸道感染是ICU患者發(fā)生菌血癥最主要的原發(fā)病灶MathurP,etal.IndianJMedRes.2005;122:305-8臟器受累，藥物在全身各組織的穿透力原發(fā)疾病、藥物相互作用臟器受累，藥物在肺組織的穿透力需要使用利奈唑胺、糖肽類(lèi)等藥物經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療ICU患者的特點(diǎn)感染率高G+菌耐藥率高肝腎功能異常呼吸存在問(wèn)題循環(huán)存在問(wèn)題藥物在肺組織的穿透性藥物在全身各組織的穿透性肝腎功能的安全性呼吸和循環(huán)功能下降會(huì)導(dǎo)致組織灌注不足，從而影響藥物在感染組織的有效濃度分布。組織灌注的不足，機(jī)體優(yōu)先保證心、腦的血供，導(dǎo)致肝腎功能受累。呼吸存在問(wèn)題循環(huán)存在問(wèn)題AKI的診斷標(biāo)準(zhǔn)2012年KDIGO（kidneyDiseaseImprovingGlobalOutcomes)發(fā)布了最新的、全球統(tǒng)一的AKI診斷及分期標(biāo)準(zhǔn)AKI的診斷標(biāo)準(zhǔn)：具有以下任一情況，可診斷為AKI：在48小時(shí)內(nèi)，SCr(血清肌酐）增加≥0.3mg/dl(≥26.5μmol/l)或，已知或推測(cè)在之前的7天內(nèi)，SCr增加到基線值的≥1.5倍（即：增加基線值的50%及以上）尿量<0.5ml/kg/h,持續(xù)達(dá)6小時(shí)單獨(dú)應(yīng)用尿量的改變作為診斷標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，需要除外尿路梗阻或其他可導(dǎo)致尿量減少的原因KDIGOAKI指南AKI流行病學(xué)發(fā)生率逐年上升

院內(nèi)3.2-20%(7%)ICU22-67%(30%)死亡率高

ICU透析病人>50%預(yù)后不佳

ICU透析病人即使存活，25%在3年內(nèi)進(jìn)展至ESRD重癥病人主要器官功能損傷的發(fā)生率MuruganR,KellumJA.NatRevNephrol.2011AKI的危險(xiǎn)因素當(dāng)患者暴露于AKI的損傷因素下或AKI易感性因素增加，使得患者發(fā)生AKI的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加1具有AKI損傷因素和或易感因素的患者為高風(fēng)險(xiǎn)患者具體的AKI損傷因素和易感因素如下：導(dǎo)致非特異性AKI的損傷因素和易感因素1*CPB:心肺分流術(shù)HA-MRSA對(duì)常見(jiàn)抗菌藥物的平均MIC值

NicholKAetal.DiagnosticMicrobiologyandInfectiousDisease.2011;69:320–325.抗耐藥陽(yáng)性菌藥物的組織穿透比較1.Graziani1988;2.Matzke1986;3.Albanese2000;4.Georges1997;5.Lamer1993;6.Daschner1987;7.Blevins1984;8.Wilson2000;9.Stahl1987;10.Wise1986;11.Frank1997;12.Lovering2002;13.SmPC;14.Gee2001;15.Gendjar2001.

美國(guó)IDSA指南對(duì)使用萬(wàn)古霉素的建議萬(wàn)古霉素在肺組織藥物濃度遠(yuǎn)低于血清濃度給藥6h后，血清中濃度為6.87mg/L，肺組織藥物濃度為2.44mg/kgCrucianiMetal.JournalofAntimicrobialChemotherapy.1996;38:865-869.肺組織濃度血清濃度僅為0.36萬(wàn)古霉素治療MRSA所致院內(nèi)肺炎失敗率高達(dá)40％以上

ATS/IDSA.AmJRespirCritCareMed.2005萬(wàn)古霉素在肺組織中的穿透性MRSA對(duì)萬(wàn)古霉素的MIC值高漂01020304050607080901000.180.50.7511.5234MIC

(mg/L)百分比(%)200120032005(年)SteinkrausGetal.JAntimicrobChemother.2007;60:788-94萬(wàn)古霉素對(duì)金葡菌MIC≥1ug/mL比例日益增加WangGetal.JClinMicrobiol.2006;44:3883-3886年近年來(lái)，萬(wàn)古霉素對(duì)70%金黃色葡萄球菌的MIC值≥1μg/mL*分離菌株的百分比(%)*一項(xiàng)自2000年1月至2004年12月UCLA醫(yī)學(xué)中心對(duì)6003例臨床分離金黃色葡萄球菌菌株進(jìn)行的分析監(jiān)測(cè)結(jié)果2000(n=945)2001(n=1026)2002(n=1317)2003(n=1297)2004(n=1418)MRSA對(duì)萬(wàn)古霉素MIC越高，

治療MRSA感染失敗率越高(10/21)(12/17)(23/25)治療失敗率(%)0.512MIC,μg/mLMoise-BroderPA,etal.ClinInfectDis.2004Jun15;38(12):1700-5美國(guó)IDSA指南對(duì)使用萬(wàn)古霉素的建議

萬(wàn)古霉素谷濃度*≥15μg/mL療程超過(guò)14天22治療醫(yī)院獲得性MRSA感染21?*谷濃度：體內(nèi)藥物的最低濃度按照指南建議使用萬(wàn)古霉素需要面對(duì)的問(wèn)題大劑量、長(zhǎng)療程使用萬(wàn)古霉素可明顯增加腎毒副反應(yīng)20.HidayatLKetal.ArchIntMed.2006;116:2138-2144.21.Lee-SuchSCetal.2006ICAAC.AbstractL-1298.腎毒副反應(yīng)發(fā)生率(%)萬(wàn)古霉素11/63萬(wàn)古霉素的腎臟毒性替考拉寧的血藥濃度WhitehouseT,etal.JAntimicrobChemother.2005r;55:333-40給藥后時(shí)間(小時(shí))血漿平均藥物濃度(mg/L)24681012一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照性研究，比較利奈唑胺與替考拉寧治療ICU患者的藥代動(dòng)力學(xué)，用法用量：斯沃600mgivq12h；替考拉寧安慰劑400mgivq12h，給藥3次后400mgq24h；替考拉寧400mgivq12h，給藥3次后400mgq24h一項(xiàng)比較替考拉寧與利奈唑胺藥代動(dòng)力學(xué)研究結(jié)果顯示給藥一次后血藥濃度不到3小時(shí)，血藥濃度低于10mg/L替考拉寧替考拉寧在組織中濃度較低替考拉寧說(shuō)明書(shū)替考拉寧在組織中的穿透性他格適說(shuō)明書(shū)替考拉寧的肝腎安全性糖肽類(lèi)藥物與AKI發(fā)病的關(guān)系糖肽類(lèi)腎毒性機(jī)制，雖沒(méi)有完全闡明，但有許多研究進(jìn)行了探索，以萬(wàn)古霉素為例：1.動(dòng)物研究:通過(guò)萬(wàn)古霉素的積聚，導(dǎo)致近端腎小管細(xì)胞壞死2.動(dòng)物研究:氧化應(yīng)激可能是萬(wàn)古霉素誘導(dǎo)的腎毒性發(fā)病機(jī)制的基礎(chǔ)3.研究發(fā)現(xiàn):在萬(wàn)古霉素誘導(dǎo)的腎毒性與補(bǔ)體激活之間有關(guān)聯(lián)4.糖肽類(lèi)的腎臟毒性，不僅限于近端腎小管，也包含腎單位的髓質(zhì)部分1.A.Gupta1etal.NethJMed.2011Sep;69(9):379-83.2.DieterichCetal.ToxicolSci.2009Jan;107(1):258-69.3.Epub2008Oct16.4.LeMoyecLetal.CritCareMed.2002，Jun;30(6):1242-5.糖肽類(lèi)藥物與AKI發(fā)病的關(guān)系最新版希氏內(nèi)科學(xué)(24版),認(rèn)為萬(wàn)古霉素腎毒性與急性間質(zhì)性腎炎相關(guān)66，LeeGoldman,ANDREWISCHAFER,CECILMEDICINE24th.萬(wàn)古霉素腎毒性增加的危險(xiǎn)因素萬(wàn)古霉素治療時(shí)間是誘發(fā)腎毒性的重要因素另有研究發(fā)現(xiàn)：當(dāng)萬(wàn)古霉素達(dá)到高谷濃度（15-20mg/l）時(shí)，隨著萬(wàn)古霉素治療時(shí)間的延長(zhǎng)，腎毒性的風(fēng)險(xiǎn)遞增：≤7天，腎毒性發(fā)生率6%；8-14天，腎毒性發(fā)生率：21%；>14天，腎毒性發(fā)生率30%有研究顯示：超過(guò)10天的治療，腎毒性發(fā)生率由12%增加至22%其它情況萬(wàn)古霉素誘發(fā)腎毒性的危險(xiǎn)因素包括：萬(wàn)古霉素大劑量使用高谷濃度水平入住ICU高APACHE(急性

生理學(xué)和慢性健康)

?評(píng)分應(yīng)用血管加壓藥肥胖ICU多種危險(xiǎn)因素伴隨情況下萬(wàn)古霉素毒性增加與其用藥劑量有關(guān)：

來(lái)自各種研究的回顧性數(shù)據(jù)顯示：共307例患者被評(píng)估，在沒(méi)有其它腎毒性危險(xiǎn)因素情況下，應(yīng)用大劑量萬(wàn)古霉素的患者，腎毒性發(fā)生率為6.6%，應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)劑量萬(wàn)古霉素的患者腎毒性發(fā)生率為2%沒(méi)有其它腎毒性危險(xiǎn)因素的情況下

現(xiàn)有研究提示,萬(wàn)古霉素腎毒性風(fēng)險(xiǎn)增加的因素如下：A.Gupta1etal.NethJMed.2011Sep;69(9):379-83.糖肽類(lèi)藥物與AKI關(guān)系臨床研究顯示：萬(wàn)古霉素和替考拉寧治療MRSA感染，兩組患者均有AKI發(fā)生，且萬(wàn)古霉素發(fā)生率高于替考拉寧7總病例數(shù)N=33例AKI發(fā)生率：45.5%總病例數(shù)N=157例AKI發(fā)生率：17.2%一項(xiàng)由臺(tái)北醫(yī)學(xué)院WAN-CHENSHEN,等人進(jìn)行的研究，目的是根據(jù)RIFLE標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估萬(wàn)古霉素和替考拉寧的腎毒性．研究納入2003-2008年MRSA菌血癥患者，33例接受萬(wàn)古霉素，157例接受替考拉寧治療．結(jié)果如圖。AKI發(fā)生率%AKI發(fā)生率%萬(wàn)古霉素臨床應(yīng)用中國(guó)專家共識(shí)（2011版）Tim(h)利奈唑胺濃度(mg/L)0510152025012345678健康受試者膿毒血癥患者休克患者血漿濃度利奈唑胺的血藥濃度遠(yuǎn)高于對(duì)MRSA的MIC90值ThallingerC,etal.JAntimicrobChemother.2008;61:173-6利奈唑胺對(duì)MRSA的MIC90=1ug/mL利奈唑胺可有效治療各部位感染臨床有效率(%)32/3712/1515/227/1015/1611/1413/169/1413/148/1310/14P<0.06研究結(jié)果顯示：利奈唑胺治療各部位感染的臨床有效率均優(yōu)于替考拉寧C.Tascini.etal.JournalofChemotherapy.2009;21:311-316.

利奈唑胺抑制蛋白質(zhì)合成，與50S亞基的23S位點(diǎn)結(jié)合而阻止70S核糖體復(fù)合物的形成，從而阻斷蛋白質(zhì)合成的起始階段。其獨(dú)特的結(jié)合位置為蛋白質(zhì)合成的核糖體裝配階段。利奈唑胺與其它藥物有無(wú)交叉耐藥性？利奈唑胺與其它藥物沒(méi)有交叉耐藥性肝功能不全：輕至中度肝功能不全患者（Child-Pugh分級(jí)A或B），利奈唑胺的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)未見(jiàn)改變，無(wú)須調(diào)整劑量。肝功能?chē)?yán)重不全的患者尚無(wú)資料。腎功能不全：原形藥物利奈唑胺的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)不發(fā)生改變。無(wú)須對(duì)調(diào)整劑量。透析：3小時(shí)的透析可清除約30％的藥物劑量，因此，利奈唑胺應(yīng)在血透結(jié)束后給藥。利奈唑胺的肝腎安全性利奈唑胺腎臟安全性突出斯沃?為全新作用機(jī)制的噁唑烷酮類(lèi)合成抗菌藥斯沃?在體內(nèi)代謝為腎與非腎雙通道排泄有研究證明：斯沃?在腎功能不全時(shí)的主要PK（藥代動(dòng)力學(xué)）參數(shù)沒(méi)有明顯變化分組情況為：1組：健康志愿者，無(wú)腎功能損害（CLCR＞80ml/min).組2：中度腎損害的非透析患者（CLCR40-80ml/min），組3：重度腎損害的非透析患者（CLCR10-39ml/min），4組：維持血液透析的終末期腎病結(jié)果顯示：Cmax,Tmax,AUC0-∞,Vd和CLTOTAL在腎功能減退患者中沒(méi)有變化；CLR

（腎排泄途徑）

減少，但CLNR(非腎排泄途徑）增加,因此,建議腎功不全患者無(wú)需調(diào)整劑量本研究24位成年人分為4組，均給予單一劑量利奈唑胺600mg,研究其PK參數(shù)的變化情況.AlasdairP.MacGowan.JournalofAntimicrobialChemotherapy(2003)51,Suppl.S2,ii17–ii25.臨床研究顯示：利奈唑胺治療ICU腎衰感染患者，未出現(xiàn)藥物相關(guān)的腎損傷利奈唑胺腎臟安全性突出抗菌藥相關(guān)腎損傷發(fā)生率％一項(xiàng)多中心、回顧性對(duì)照性隊(duì)列研究，目的是評(píng)估利奈唑胺和萬(wàn)古霉素對(duì)ICU腎衰患者腎功能的影響。研究對(duì)入住ICU的確診或疑似多重耐藥G+球菌感染的腎衰患者，分別接受利奈唑胺（79例）和萬(wàn)古霉素（68例）治療，其對(duì)ICU腎衰患者腎功能影響的評(píng)估結(jié)果如圖RodriguezColomoO,etal.EurJClinMicrobiolInfectDis.2011May;30(5):635-43.利奈唑胺腎臟安全性突出迄今為止全球最大規(guī)模治療MRSA院內(nèi)肺炎的前瞻性臨床研究-ZEPHYR研究亦證明：盡管利奈唑胺與萬(wàn)古霉素總體安全性和耐受性相當(dāng)，但接受萬(wàn)古霉素治療患者的腎衰發(fā)生率幾乎是利奈唑胺的2倍WunderinkRGetal.ClinInfectDis.2012;54(5):621-29.