G+菌感染的藥物選擇策略

G+菌感染的藥物選擇策略G+球菌是ICU患者感染主要致病菌且耐藥嚴重2010年CHINET耐藥監(jiān)測結果顯示：MRSA檢出率較高，在金黃色葡萄球菌中，其平均檢出率為51.7%21、VincentJLetal.JAMA.2009;302(21):2323-2329

2、汪復等。中國感染與化學雜志。2010;10(5):325-334。2010年1月-12月收集我國不同地區(qū)14所醫(yī)院臨床分離的47850株細菌，了解臨床分離菌株對常用抗菌藥物的耐藥性。采用K-B法按統(tǒng)一方案進行細菌耐藥監(jiān)測，按CLSI2009判斷結果。共分離到13568株陽性菌，占28.4%；陰性菌34282株，占71.6%。檢出率(%)北京醫(yī)院甘肅省人民醫(yī)院安徽醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院北京協(xié)和醫(yī)院上海兒童醫(yī)院上海華山醫(yī)院昆明醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院武漢同濟醫(yī)院上海瑞金醫(yī)院重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院浙江醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院新疆醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院廣州醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院復旦大學附屬兒童醫(yī)院G+球菌已成為ICU患者感染主要致病菌，其檢出率高達46.8%1G+球菌46.8%一項對75個國家1265個ICU機構的14414例ICU患者進行的研究，結果顯示：G+球菌已成為ICU患者感染主要致病菌，其檢出率高達46.8%INICC*報道的院內(nèi)MRSA

檢出率

INICC搜集了2003-2008年全球173個綜合醫(yī)院ICU中155,358例患者的院內(nèi)感染監(jiān)測數(shù)據(jù)顯示：MRSA是全球院內(nèi)感染重要致病菌*INICC國際院內(nèi)感染監(jiān)控協(xié)會檢出率(%)(N=155,358)InternationalNosocomialInfectionControlConsortium(INICC).AmericanJournalofInfectionControl.2010;2(38):95-106.MRSA感染死亡率明顯高于MSSA死亡率(%)18/3222/548/328/5431.3%CarmenGonazalezetal.ClinicalInfectiousDiseases.1999;29:1171-1177.一項比較MRSA與MSSA死亡率的前瞻性研究結果顯示同濟醫(yī)院連續(xù)3年耐甲氧西林葡萄球菌發(fā)生率05年～09年MRSA/MSSA分布TJ-data

ICU呼吸內(nèi)科神經(jīng)內(nèi)科血液內(nèi)科腎內(nèi)科ICU獲得性感染的好發(fā)部位肺炎下呼吸道感染泌尿道感染菌血癥ICU患者感染構成比(%)967/2064368/2064363/2064247/2064傷口感染142/2064一項來自于EPIC研究項目，對17個國家1417ICU中心的10038例患者感染調(diào)查研究結果，44.5%患者感染，20.6%為ICU獲得性感染VincentJL,etal.JAMA.1995;274:639-4488%以上的ICU獲得性感染均來源于組織藥物在組織中的穿透性顯得尤為重要16.3%外科傷口感染20.4%泌尿道感染49%呼吸道感染10.2%靜脈導管感染4%腹腔內(nèi)感染ICU患者菌血癥的來源

呼吸道感染是ICU患者發(fā)生菌血癥最主要的原發(fā)病灶MathurP,etal.IndianJMedRes.2005;122:305-8臟器受累，藥物在全身各組織的穿透力原發(fā)疾病、藥物相互作用臟器受累，藥物在肺組織的穿透力需要使用利奈唑胺、糖肽類等藥物經(jīng)驗性抗感染治療ICU患者的特點感染率高G+菌耐藥率高肝腎功能異常呼吸存在問題循環(huán)存在問題藥物在肺組織的穿透性藥物在全身各組織的穿透性肝腎功能的安全性呼吸和循環(huán)功能下降會導致組織灌注不足，從而影響藥物在感染組織的有效濃度分布。組織灌注的不足，機體優(yōu)先保證心、腦的血供，導致肝腎功能受累。呼吸存在問題循環(huán)存在問題AKI的診斷標準2012年KDIGO（kidneyDiseaseImprovingGlobalOutcomes)發(fā)布了最新的、全球統(tǒng)一的AKI診斷及分期標準AKI的診斷標準：具有以下任一情況，可診斷為AKI：在48小時內(nèi)，SCr(血清肌酐）增加≥0.3mg/dl(≥26.5μmol/l)或，已知或推測在之前的7天內(nèi)，SCr增加到基線值的≥1.5倍（即：增加基線值的50%及以上）尿量<0.5ml/kg/h,持續(xù)達6小時單獨應用尿量的改變作為診斷標準時，需要除外尿路梗阻或其他可導致尿量減少的原因KDIGOAKI指南AKI流行病學發(fā)生率逐年上升

院內(nèi)3.2-20%(7%)ICU22-67%(30%)死亡率高

ICU透析病人>50%預后不佳

ICU透析病人即使存活，25%在3年內(nèi)進展至ESRD重癥病人主要器官功能損傷的發(fā)生率MuruganR,KellumJA.NatRevNephrol.2011AKI的危險因素當患者暴露于AKI的損傷因素下或AKI易感性因素增加，使得患者發(fā)生AKI的風險明顯增加1具有AKI損傷因素和或易感因素的患者為高風險患者具體的AKI損傷因素和易感因素如下：導致非特異性AKI的損傷因素和易感因素1*CPB:心肺分流術HA-MRSA對常見抗菌藥物的平均MIC值

NicholKAetal.DiagnosticMicrobiologyandInfectiousDisease.2011;69:320–325.抗耐藥陽性菌藥物的組織穿透比較1.Graziani1988;2.Matzke1986;3.Albanese2000;4.Georges1997;5.Lamer1993;6.Daschner1987;7.Blevins1984;8.Wilson2000;9.Stahl1987;10.Wise1986;11.Frank1997;12.Lovering2002;13.SmPC;14.Gee2001;15.Gendjar2001.

美國IDSA指南對使用萬古霉素的建議萬古霉素在肺組織藥物濃度遠低于血清濃度給藥6h后，血清中濃度為6.87mg/L，肺組織藥物濃度為2.44mg/kgCrucianiMetal.JournalofAntimicrobialChemotherapy.1996;38:865-869.肺組織濃度血清濃度僅為0.36萬古霉素治療MRSA所致院內(nèi)肺炎失敗率高達40％以上

ATS/IDSA.AmJRespirCritCareMed.2005萬古霉素在肺組織中的穿透性MRSA對萬古霉素的MIC值高漂01020304050607080901000.180.50.7511.5234MIC

(mg/L)百分比(%)200120032005(年)SteinkrausGetal.JAntimicrobChemother.2007;60:788-94萬古霉素對金葡菌MIC≥1ug/mL比例日益增加WangGetal.JClinMicrobiol.2006;44:3883-3886年近年來，萬古霉素對70%金黃色葡萄球菌的MIC值≥1μg/mL*分離菌株的百分比(%)*一項自2000年1月至2004年12月UCLA醫(yī)學中心對6003例臨床分離金黃色葡萄球菌菌株進行的分析監(jiān)測結果2000(n=945)2001(n=1026)2002(n=1317)2003(n=1297)2004(n=1418)MRSA對萬古霉素MIC越高，

治療MRSA感染失敗率越高(10/21)(12/17)(23/25)治療失敗率(%)0.512MIC,μg/mLMoise-BroderPA,etal.ClinInfectDis.2004Jun15;38(12):1700-5美國IDSA指南對使用萬古霉素的建議

萬古霉素谷濃度*≥15μg/mL療程超過14天22治療醫(yī)院獲得性MRSA感染21?*谷濃度：體內(nèi)藥物的最低濃度按照指南建議使用萬古霉素需要面對的問題大劑量、長療程使用萬古霉素可明顯增加腎毒副反應20.HidayatLKetal.ArchIntMed.2006;116:2138-2144.21.Lee-SuchSCetal.2006ICAAC.AbstractL-1298.腎毒副反應發(fā)生率(%)萬古霉素11/63萬古霉素的腎臟毒性替考拉寧的血藥濃度WhitehouseT,etal.JAntimicrobChemother.2005r;55:333-40給藥后時間(小時)血漿平均藥物濃度(mg/L)24681012一項隨機、雙盲、安慰劑對照性研究，比較利奈唑胺與替考拉寧治療ICU患者的藥代動力學，用法用量：斯沃600mgivq12h；替考拉寧安慰劑400mgivq12h，給藥3次后400mgq24h；替考拉寧400mgivq12h，給藥3次后400mgq24h一項比較替考拉寧與利奈唑胺藥代動力學研究結果顯示給藥一次后血藥濃度不到3小時，血藥濃度低于10mg/L替考拉寧替考拉寧在組織中濃度較低替考拉寧說明書替考拉寧在組織中的穿透性他格適說明書替考拉寧的肝腎安全性糖肽類藥物與AKI發(fā)病的關系糖肽類腎毒性機制，雖沒有完全闡明，但有許多研究進行了探索，以萬古霉素為例：1.動物研究:通過萬古霉素的積聚，導致近端腎小管細胞壞死2.動物研究:氧化應激可能是萬古霉素誘導的腎毒性發(fā)病機制的基礎3.研究發(fā)現(xiàn):在萬古霉素誘導的腎毒性與補體激活之間有關聯(lián)4.糖肽類的腎臟毒性，不僅限于近端腎小管，也包含腎單位的髓質(zhì)部分1.A.Gupta1etal.NethJMed.2011Sep;69(9):379-83.2.DieterichCetal.ToxicolSci.2009Jan;107(1):258-69.3.Epub2008Oct16.4.LeMoyecLetal.CritCareMed.2002，Jun;30(6):1242-5.糖肽類藥物與AKI發(fā)病的關系最新版希氏內(nèi)科學(24版),認為萬古霉素腎毒性與急性間質(zhì)性腎炎相關66，LeeGoldman,ANDREWISCHAFER,CECILMEDICINE24th.萬古霉素腎毒性增加的危險因素萬古霉素治療時間是誘發(fā)腎毒性的重要因素另有研究發(fā)現(xiàn)：當萬古霉素達到高谷濃度（15-20mg/l）時，隨著萬古霉素治療時間的延長，腎毒性的風險遞增：≤7天，腎毒性發(fā)生率6%；8-14天，腎毒性發(fā)生率：21%；>14天，腎毒性發(fā)生率30%有研究顯示：超過10天的治療，腎毒性發(fā)生率由12%增加至22%其它情況萬古霉素誘發(fā)腎毒性的危險因素包括：萬古霉素大劑量使用高谷濃度水平入住ICU高APACHE(急性

生理學和慢性健康)

?評分應用血管加壓藥肥胖ICU多種危險因素伴隨情況下萬古霉素毒性增加與其用藥劑量有關：

來自各種研究的回顧性數(shù)據(jù)顯示：共307例患者被評估，在沒有其它腎毒性危險因素情況下，應用大劑量萬古霉素的患者，腎毒性發(fā)生率為6.6%，應用標準劑量萬古霉素的患者腎毒性發(fā)生率為2%沒有其它腎毒性危險因素的情況下

現(xiàn)有研究提示,萬古霉素腎毒性風險增加的因素如下：A.Gupta1etal.NethJMed.2011Sep;69(9):379-83.糖肽類藥物與AKI關系臨床研究顯示：萬古霉素和替考拉寧治療MRSA感染，兩組患者均有AKI發(fā)生，且萬古霉素發(fā)生率高于替考拉寧7總病例數(shù)N=33例AKI發(fā)生率：45.5%總病例數(shù)N=157例AKI發(fā)生率：17.2%一項由臺北醫(yī)學院WAN-CHENSHEN,等人進行的研究，目的是根據(jù)RIFLE標準評估萬古霉素和替考拉寧的腎毒性．研究納入2003-2008年MRSA菌血癥患者，33例接受萬古霉素，157例接受替考拉寧治療．結果如圖。AKI發(fā)生率%AKI發(fā)生率%萬古霉素臨床應用中國專家共識（2011版）Tim(h)利奈唑胺濃度(mg/L)0510152025012345678健康受試者膿毒血癥患者休克患者血漿濃度利奈唑胺的血藥濃度遠高于對MRSA的MIC90值ThallingerC,etal.JAntimicrobChemother.2008;61:173-6利奈唑胺對MRSA的MIC90=1ug/mL利奈唑胺可有效治療各部位感染臨床有效率(%)32/3712/1515/227/1015/1611/1413/169/1413/148/1310/14P<0.06研究結果顯示：利奈唑胺治療各部位感染的臨床有效率均優(yōu)于替考拉寧C.Tascini.etal.JournalofChemotherapy.2009;21:311-316.

利奈唑胺抑制蛋白質(zhì)合成，與50S亞基的23S位點結合而阻止70S核糖體復合物的形成，從而阻斷蛋白質(zhì)合成的起始階段。其獨特的結合位置為蛋白質(zhì)合成的核糖體裝配階段。利奈唑胺與其它藥物有無交叉耐藥性？利奈唑胺與其它藥物沒有交叉耐藥性肝功能不全：輕至中度肝功能不全患者（Child-Pugh分級A或B），利奈唑胺的藥代動力學性質(zhì)未見改變，無須調(diào)整劑量。肝功能嚴重不全的患者尚無資料。腎功能不全：原形藥物利奈唑胺的藥代動力學性質(zhì)不發(fā)生改變。無須對調(diào)整劑量。透析：3小時的透析可清除約30％的藥物劑量，因此，利奈唑胺應在血透結束后給藥。利奈唑胺的肝腎安全性利奈唑胺腎臟安全性突出斯沃?為全新作用機制的噁唑烷酮類合成抗菌藥斯沃?在體內(nèi)代謝為腎與非腎雙通道排泄有研究證明：斯沃?在腎功能不全時的主要PK（藥代動力學）參數(shù)沒有明顯變化分組情況為：1組：健康志愿者，無腎功能損害（CLCR＞80ml/min).組2：中度腎損害的非透析患者（CLCR40-80ml/min），組3：重度腎損害的非透析患者（CLCR10-39ml/min），4組：維持血液透析的終末期腎病結果顯示：Cmax,Tmax,AUC0-∞,Vd和CLTOTAL在腎功能減退患者中沒有變化；CLR

（腎排泄途徑）

減少，但CLNR(非腎排泄途徑）增加,因此,建議腎功不全患者無需調(diào)整劑量本研究24位成年人分為4組，均給予單一劑量利奈唑胺600mg,研究其PK參數(shù)的變化情況.AlasdairP.MacGowan.JournalofAntimicrobialChemotherapy(2003)51,Suppl.S2,ii17–ii25.臨床研究顯示：利奈唑胺治療ICU腎衰感染患者，未出現(xiàn)藥物相關的腎損傷利奈唑胺腎臟安全性突出抗菌藥相關腎損傷發(fā)生率％一項多中心、回顧性對照性隊列研究，目的是評估利奈唑胺和萬古霉素對ICU腎衰患者腎功能的影響。研究對入住ICU的確診或疑似多重耐藥G+球菌感染的腎衰患者，分別接受利奈唑胺（79例）和萬古霉素（68例）治療，其對ICU腎衰患者腎功能影響的評估結果如圖RodriguezColomoO,etal.EurJClinMicrobiolInfectDis.2011May;30(5):635-43.利奈唑胺腎臟安全性突出迄今為止全球最大規(guī)模治療MRSA院內(nèi)肺炎的前瞻性臨床研究-ZEPHYR研究亦證明：盡管利奈唑胺與萬古霉素總體安全性和耐受性相當，但接受萬古霉素治療患者的腎衰發(fā)生率幾乎是利奈唑胺的2倍WunderinkRGetal.ClinInfectDis.2012;54(5):621-29.