解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥及抗痛風(fēng)藥

關(guān)于解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥及抗痛風(fēng)藥第一頁，共四十四頁，2022年，8月28日PPT內(nèi)容解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥

1.總論—講解該類藥物共有特點(diǎn)

2.各論—講解具體藥物特點(diǎn)抗痛風(fēng)藥

1.總論—講解概述性內(nèi)容

2.各論—講解痛風(fēng)代表性藥物（別嘌醇、秋水仙堿等）的具體特點(diǎn)第二頁，共四十四頁，2022年，8月28日一、解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥—總論第三頁，共四十四頁，2022年，8月28日（一）概述解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥是一類具有解熱、鎮(zhèn)痛作用的藥物，其中絕大多數(shù)藥物具抗炎、抗風(fēng)濕作用。由于其抗炎作用與糖皮質(zhì)激素不同，又將這類藥稱為非甾體抗炎藥（NSAIDs）。由于阿司匹林為該類藥物最早發(fā)現(xiàn)，故又稱為阿司匹林類藥物。目前，國內(nèi)市場在售的該類藥物多達(dá)50多種。第四頁，共四十四頁，2022年，8月28日（二）作用機(jī)制抑制環(huán)氧化酶（COX），減少炎癥組織前列腺素（PGs）的生成而發(fā)揮解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎作用作用（見圖一、圖二）。第五頁，共四十四頁，2022年，8月28日圖一：非甾體抗炎藥藥理作用機(jī)制環(huán)氧化酶COX非甾體抗炎藥細(xì)胞膜破損釋放磷脂花生四烯酸生理活性前列腺素PGs（PGI2PGD2PGE2PGF2）炎癥發(fā)熱疼痛5，8，11，14-二十碳四烯酸

中間體PGs磷脂酶第六頁，共四十四頁，2022年，8月28日→PGH2PGG2各種生理活性PGs←圖二：中間體PGH2生成過程第七頁，共四十四頁，2022年，8月28日（三）分類化學(xué)結(jié)構(gòu)分類：見表1。根據(jù)對COX-1和COX-2亞型選擇性分類：該分類法與臨床應(yīng)用關(guān)系密切。分為非選擇性COX抑制劑和選擇性COX-2抑制劑。具體見表2.第八頁，共四十四頁，2022年，8月28日水楊酸類阿司匹林苯胺類對乙酰氨基酚吲哚類吲哚美辛芳基乙酸類雙氯芬酸芳基丙酸類布洛芬、萘普生烯醇酸類吡羅昔康、美洛昔康、氯諾昔康吡唑酮類保泰松其它萘丁美酮，舒林酸，塞來昔布等表一：NSAIDs傳統(tǒng)化學(xué)分類第九頁，共四十四頁，2022年，8月28日非選擇性COX抑制劑阿司匹林、對乙酰氨基酚、吲哚美辛、雙氯芬酸、布洛芬、萘普生、吡羅昔康、美洛昔康、氯諾昔康、保泰松、萘丁美酮、舒林酸，等等選擇性COX-2抑制劑昔布類藥物：羅非昔布、伐地昔布、塞來昔布、依托考昔（依托昔布）、帕瑞昔布；以及尼美舒利表二：NSAIDs根據(jù)COX選擇性分類法第十頁，共四十四頁，2022年，8月28日（四）不良反應(yīng)人體胃腸道、腎臟、心血管均廣泛存在COX不同亞型（COX-1和COX-2），血小板為COX-1亞型，其合成的PGs類物質(zhì)有重要生理功能（見圖三）。因此，PGs合成抑制劑NSAIDs預(yù)期會(huì)在上述系統(tǒng)產(chǎn)生不良反應(yīng)。第十一頁，共四十四頁，2022年，8月28日PGs作用抑制胃酸分泌保護(hù)胃黏膜擴(kuò)張腎臟入球動(dòng)脈增加腎臟血流量保護(hù)腎臟促進(jìn)血管舒張抑制血小板聚集保護(hù)心血管圖三：前列腺素類物質(zhì)的生理功能第十二頁，共四十四頁，2022年，8月28日（四）不良反應(yīng)胃腸道：胃腸道反應(yīng)（胃腸不適、惡心嘔吐、胃潰瘍和出血）是應(yīng)用NSAIDs最常見的不良反應(yīng)，胃腸道主要存在的環(huán)氧化酶為COX-1型，故選擇性COX-2抑制劑對胃腸道損害較小。腎臟：普通人群應(yīng)用NSAIDs一般不會(huì)造成腎臟損害，但腎功能損害人群應(yīng)用則可能造成腎功能損害，因其取消了PGs對腎臟血流量的補(bǔ)充調(diào)節(jié)作用，這點(diǎn)對腎功損害患者很重要。第十三頁，共四十四頁，2022年，8月28日（四）不良反應(yīng)心血管系統(tǒng)：可增加患者心血管事件風(fēng)險(xiǎn)（如心臟病發(fā)作、中風(fēng)等）。2005年FDA要求所有在美銷售的NSAIDs類藥物，藥品說明書中添加黑框警示，警示該類藥品的心血管風(fēng)險(xiǎn)。心血管風(fēng)險(xiǎn)：以選擇性COX-2抑制劑為甚，羅非昔布、伐地昔布因此而退市。原因是選擇性COX-2抑制劑更容易破壞PGI2/TXA2平衡（具體過程見圖四）。第十四頁，共四十四頁，2022年，8月28日血小板細(xì)胞COX-1促進(jìn)血小板聚集血管內(nèi)皮細(xì)胞COX-1和COX-2產(chǎn)生PGI2↓抑制血小板聚集拮抗圖四：選擇性COX-2抑制劑使TXA2/PGI2失衡機(jī)理選擇性COX-2抑制劑抑制產(chǎn)生血栓素第十五頁，共四十四頁，2022年，8月28日（四）不良反應(yīng)其它：可見皮膚過敏，再生障礙性貧血，肝功損害等。第十六頁，共四十四頁，2022年，8月28日二、解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥—各論第十七頁，共四十四頁，2022年，8月28日（一）阿司匹林阿司匹林，別稱乙酰水楊酸【藥理作用】大劑量可逆性抑制COX-1和COX-2，發(fā)揮解熱、鎮(zhèn)痛抗炎作用；小劑量（50-100mg）可選擇性抑制劑血小板COX-1，減少血小板中血栓素的生成，從而影響血小板的聚集，達(dá)到抗凝作用。大劑量反而達(dá)不到抗凝效果，因其抑制血管內(nèi)皮COX-2，阻斷PGI2的合成。第十八頁，共四十四頁，2022年，8月28日（一）阿司匹林【不良反應(yīng)】1.常見胃腸道不良反應(yīng)。原因：一是藥物本身刺激胃腸道；二是抑制胃黏膜前列腺素合成。2.瑞夷綜合征該藥用于兒童病毒性感染該藥退熱時(shí)，可引起該綜合征。以肝衰竭合并腦病為突出表現(xiàn)，雖少見，但預(yù)后惡劣。故病毒感染患兒避免使用阿司匹林。3.阿司匹林哮喘機(jī)理見圖五第十九頁，共四十四頁，2022年，8月28日圖五：阿司匹林哮喘機(jī)理COX阿司匹林前列腺素PGs5-脂氧酶白三烯類物質(zhì)增多誘發(fā)哮喘腎上腺素治療無效需用糖皮質(zhì)激素花生四烯酸第二十頁，共四十四頁，2022年，8月28日（二）對乙酰氨基酚別名撲熱息痛臨床應(yīng)用：抗炎作用極弱。原因：通常認(rèn)為在中樞神經(jīng)系統(tǒng)，對乙酰氨基酚抑制PG的合成，而在外周系統(tǒng)對COX則沒有明顯作用，這可能與其無明顯抗炎作用有關(guān)?！静涣挤磻?yīng)】短期使用，不良反應(yīng)輕微。長期過量使用，可引起肝損害。第二十一頁，共四十四頁，2022年，8月28日（二）對乙酰氨基酚【體內(nèi)代謝特點(diǎn)】常用臨床劑量下,絕大部分藥物在肝臟與葡萄糖醛酸或者硫酸結(jié)合成為無活性代謝物，從尿液中排出。較高劑量時(shí)，上述催化結(jié)合反應(yīng)的代謝酶飽和后，藥物經(jīng)肝細(xì)胞色素P450氧化酶氧化為對乙酰苯醌亞胺，此毒性代謝產(chǎn)物可與還原型谷胱甘肽結(jié)合而被解毒。長期用藥或過量中毒，體內(nèi)還原型谷胱甘肽被耗竭時(shí)，此毒性代謝中間體可與肝臟細(xì)胞膜分子不可逆結(jié)合，損傷肝細(xì)胞，從而產(chǎn)生肝毒性。（具體過程見圖六）。FDA于2014年1月14日，要求醫(yī)務(wù)人員和藥廠停止處方和銷售對乙酰氨基酚超過325mg的制劑。第二十二頁，共四十四頁，2022年，8月28日圖六：對乙酰氨基肝毒性機(jī)理第二十三頁，共四十四頁，2022年，8月28日（三）吲哚美辛吲哚美辛，別名消炎痛【臨床應(yīng)用】抗炎作用強(qiáng)，比阿司匹林強(qiáng)10-40倍，故對炎性疼痛有明顯鎮(zhèn)痛效果。但不良反應(yīng)多，僅用于其它藥物不能耐受或者療效不顯著的病例?！静涣挤磻?yīng)】30%~50%的患者應(yīng)用治療量的吲哚美辛后發(fā)生各種不良反應(yīng)，其中20%必須停藥。大多數(shù)反應(yīng)與劑量過大有關(guān)系。1.胃腸反應(yīng)有食欲減退，惡心，腹痛，上消化道穿孔2.中樞神經(jīng)系統(tǒng)25%~50%患者有前額痛，眩暈，偶有精神失常。3.血液系統(tǒng)可引起粒細(xì)胞減少、血小板減少、再生障礙性貧血。第二十四頁，共四十四頁，2022年，8月28日（四）雙氯芬酸雙氯芬酸，別名雙氯滅痛【臨床應(yīng)用】本品為強(qiáng)效抗炎鎮(zhèn)痛藥。解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎效應(yīng)強(qiáng)于吲哚美辛、萘普生等。臨床用于各種中等程度疼痛，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，粘連性脊椎炎，非炎性關(guān)節(jié)痛、椎關(guān)節(jié)炎的等引起的疼痛，各種神經(jīng)痛，手術(shù)及創(chuàng)傷后疼痛，以及各種疼痛所致的發(fā)熱等?！静涣挤磻?yīng)】通常不良反應(yīng)較輕，除胃腸道反應(yīng)外，偶見肝功能異常，白細(xì)胞減少，極個(gè)別患者可發(fā)生再生障礙性貧血。第二十五頁，共四十四頁，2022年，8月28日（五）布洛芬布洛芬（臨床第一個(gè)應(yīng)用的丙酸類，以后相繼出現(xiàn)萘普生、菲諾諾芬、酮洛芬、氟比洛芬等）【藥理作用及臨床應(yīng)用】本類藥物為非選擇性COX抑制劑，有明顯的抗炎、解熱、鎮(zhèn)痛作用。各藥除效價(jià)存在差別外，其它藥理學(xué)性質(zhì)非常相似。臨床主要用于風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，骨關(guān)節(jié)炎等，也可用于痛經(jīng)?！静涣挤磻?yīng)】本類藥物不良反應(yīng)較小，除胃腸道反應(yīng)外，偶見頭痛、耳鳴、眩暈等中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀反應(yīng)。第二十六頁，共四十四頁，2022年，8月28日（六）昔康類包括吡羅昔康、美洛昔康和氯諾昔康美洛昔康對COX-2有一定選擇性，對COX-2選擇抑制活性比COX-1高10倍，故而用于風(fēng)濕性及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎長期治療，胃腸道反應(yīng)小于吡羅昔康。但該藥尚不能歸屬于選擇性COX-2抑制劑(選擇特異性尚不足）。氯諾昔康特點(diǎn)為其強(qiáng)大的鎮(zhèn)痛效果，國內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)道其用于術(shù)后鎮(zhèn)痛，效果與阿片類藥物相當(dāng)。臨床主要用于術(shù)后疼痛的治療。第二十七頁，共四十四頁，2022年，8月28日（七）其它非選擇性COX抑制劑吡唑酮類的保泰松及其代謝產(chǎn)物羥基保泰松具有很強(qiáng)的抗風(fēng)濕作用，而解熱作用較弱。臨床主要用于風(fēng)濕及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，強(qiáng)直性脊柱炎。由于不良反應(yīng)較多，現(xiàn)臨床已少用。烷酮類的萘丁美酮，是一種前體藥物，臨床用于治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，不良反應(yīng)較輕。異丁芬酸類的舒林酸，吲哚乙酸類衍生物。在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為磺基代謝物才有活性，效應(yīng)強(qiáng)度不及吲哚美辛，但強(qiáng)于阿司匹林。適應(yīng)癥與吲哚美辛類似。因舒林酸在吸收入血前很少被胃腸粘膜轉(zhuǎn)化成活性代謝產(chǎn)物，故胃腸反應(yīng)發(fā)生率較低，腎毒性和中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生率也低于吲哚美辛。第二十八頁，共四十四頁，2022年，8月28日（八）昔布類本類藥物為選擇性COX-2抑制劑，包括羅非昔布、伐地昔布、依托昔布（依托考昔）、帕瑞昔布以及塞來昔布。其中羅非昔布對COX-2選擇性最高、伐地昔布次之，塞來昔布最低?！救麃砦舨肌恳种艭OX-2作用較COX-1高375倍，F(xiàn)DA正在等待PRECISION長期臨床試驗(yàn)結(jié)果，以決定其去留。第二十九頁，共四十四頁，2022年，8月28日（八）昔布類本類其它藥物狀態(tài)：羅非昔布（萬絡(luò)）因增加心血管事件（中風(fēng)、心梗等）風(fēng)險(xiǎn)，最早在美退市（2004年）、伐地昔布隨后退市。帕瑞昔布（用于術(shù)后短期鎮(zhèn)痛使用）、依托昔布（用于骨關(guān)節(jié)炎急性及慢性治療）被EMA批準(zhǔn)，目前在歐洲使用；但均被FDA拒絕，目前未在美國使用。何以選擇性相對最低的塞來昔布得以在美幸存？第三十頁，共四十四頁，2022年，8月28日血小板細(xì)胞COX-1產(chǎn)生血栓素血管內(nèi)皮細(xì)胞COX-1和COX-2產(chǎn)生PGI2↓拮抗圖七：選擇性COX-2抑制劑使TXA2/PGI2失衡機(jī)理選擇性COX-2抑制劑抑制第三十一頁，共四十四頁，2022年，8月28日（八）昔布類結(jié)果：COX-2特異性越高，PGI2/TXA2平衡破壞越嚴(yán)重，血小板越容易聚集，越容易產(chǎn)生血栓性心血管事件（心梗、中風(fēng)等）。結(jié)論：不以COX-2選擇性高低定優(yōu)劣，相反，COX-2選擇性越高，心血管越危險(xiǎn)。第三十二頁，共四十四頁，2022年，8月28日九、尼美舒利有一定COX-2選擇性，但是否能歸屬為選擇性COX-2抑制劑尚有爭議。該藥在除美國外的多個(gè)國家（包括歐洲）廣泛銷售和使用。后又因肝臟毒性問題，在一些國家撤市。嚴(yán)重致死性肝臟毒性發(fā)生概率極低（有國外文獻(xiàn)報(bào)道其為百萬分之一），但該反應(yīng)后果嚴(yán)重，且機(jī)理不明，不可預(yù)測。鑒于其嚴(yán)重不良反應(yīng)，不建議其用于兒童退燒。第三十三頁，共四十四頁，2022年，8月28日NASIDs臨床使用注意事項(xiàng)非選擇性COX抑制劑胃腸道反應(yīng)較重，應(yīng)用中需注意胃出血等嚴(yán)重情況，必要時(shí)可加用米索前列醇、PPI等胃黏膜保護(hù)劑。選擇性COX-2抑制劑胃腸道損害較輕，但增加心血管事件風(fēng)險(xiǎn)（中風(fēng)、心臟病發(fā)作）。對于有心血管基礎(chǔ)疾病患者，需慎用。2014.1.29FDA在評價(jià)自2006年以來發(fā)表數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)萘普生并未像其它NSAIDs一樣，增加患者心血管事件風(fēng)險(xiǎn)。FDA稱正考慮解除萘普生藥品說明書標(biāo)簽中的心血管風(fēng)險(xiǎn)黑框警告。故而對心血管疾病患者，優(yōu)先考慮使用萘普生。第三十四頁，共四十四頁，2022年，8月28日三、抗痛風(fēng)藥—總論第三十五頁，共四十四頁，2022年，8月28日（一）概述痛風(fēng)是體內(nèi)嘌呤代謝紊亂所引起的疾病，表現(xiàn)為高尿酸血癥，尿酸鹽在關(guān)節(jié)、腎及結(jié)締組織中析出結(jié)晶。急性痛風(fēng)發(fā)作時(shí)，尿酸鹽結(jié)晶沉積在關(guān)節(jié)而引起局部粒細(xì)胞浸潤及炎癥反應(yīng)；如未及時(shí)治療可發(fā)展為慢性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎或腎臟病變。急性痛風(fēng)的治療在于迅速緩解急性關(guān)節(jié)炎，糾正高尿酸血癥等，可用秋水仙堿及NSAIDs類藥物；慢性痛風(fēng)的治療旨在降低血中尿酸濃度，可用別嘌醇及丙磺舒。第三十六頁，共四十四頁，2022年，8月28日（二）抗痛風(fēng)藥分類抑制尿酸合成的藥物：別嘌醇增加尿酸排泄的藥物：丙磺舒，苯溴馬隆抑制白細(xì)胞游走進(jìn)入關(guān)節(jié)的藥物：秋水仙堿解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥：NSAIDs第三十七頁，共四十四頁，2022年，8月28日四、抗痛風(fēng)藥—各論第三十八頁，共四十四頁，2022年，8月28日（一）別嘌醇【藥理作用】其結(jié)構(gòu)與次黃嘌呤類似，可與黃嘌呤氧化酶結(jié)合，阻礙尿酸的生物合成，從而降低血尿酸濃度。具體過程見圖八?！静涣挤磻?yīng)】一般來說，本藥不良反應(yīng)較小，可長期服用治療尿酸。但有少數(shù)過敏患者服用本藥后會(huì)出現(xiàn)皮疹；SFDA曾于2013年10月不良反應(yīng)信息通報(bào)“警惕別嘌醇片引起的重癥藥疹”。注意服用過程中如出現(xiàn)皮膚過敏反應(yīng)，應(yīng)及時(shí)停藥。痛風(fēng)急性發(fā)作期，避免使用別