腫瘤早篩行業(yè)報(bào)告

腫瘤早篩行業(yè)報(bào)告核心觀點(diǎn)：從惡性腫瘤的生長(zhǎng)軌跡看，腫瘤早篩確實(shí)有望改變生命的軌跡策略為王的時(shí)期，腫瘤早篩只有優(yōu)勢(shì)策略，沒(méi)有絕對(duì)優(yōu)勢(shì)產(chǎn)品基于標(biāo)志物、技術(shù)平臺(tái)的經(jīng)濟(jì)性和基于隊(duì)列數(shù)據(jù)的功能性定義了策略多組學(xué)、低通量形成腫瘤早篩技術(shù)新趨勢(shì)，產(chǎn)品端數(shù)據(jù)為王中心化商業(yè)模式穿透力不足，直接2C或成終局猜想第一篇概述與總論一、改變軌跡，腫瘤早篩承載千億市場(chǎng)腫瘤早篩，是指針對(duì)表面健康、尚未出現(xiàn)明顯異常癥狀的目標(biāo)人群，進(jìn)行早期癌癥和癌前病變的篩查。與輔助診斷、伴隨診斷等常見(jiàn)的基因檢測(cè)應(yīng)用場(chǎng)景以腫瘤臨床評(píng)價(jià)、診斷或者分級(jí)為目標(biāo)不同，絕大多數(shù)腫瘤早篩檢測(cè)結(jié)果為陰性。也就是說(shuō)，適當(dāng)?shù)哪[瘤早篩，是實(shí)現(xiàn)早診早治的基礎(chǔ)，將有助于患者減輕痛苦、改善預(yù)后，甚至提高治愈率。因此，有觀點(diǎn)認(rèn)為，腫瘤早篩是真正能夠改變生命軌跡的事情。通常，惡性腫瘤從超早期階段的分子癌變到中晚期階段的組織癌變，歷時(shí)超過(guò)10年。在這期間，惡性腫瘤從單個(gè)細(xì)胞生長(zhǎng)到近百克的癌變組織，伴隨腫瘤形態(tài)加速膨脹，和時(shí)間跨度持續(xù)壓縮，會(huì)經(jīng)過(guò)三個(gè)裂變階段。如果能夠在長(zhǎng)達(dá)10年的最佳預(yù)防時(shí)期，和長(zhǎng)達(dá)3年的最佳治療時(shí)期介入，無(wú)疑會(huì)極大提高腫瘤全流程的診療效率。以結(jié)直腸癌為例。我國(guó)是全球結(jié)直腸癌發(fā)病率最高的國(guó)家，新發(fā)病例從2015年的38.8萬(wàn)例增加到了2019年的44萬(wàn)例，年復(fù)合增長(zhǎng)率3.2%。根據(jù)弗若斯特沙利文數(shù)據(jù)，中國(guó)結(jié)直腸癌患者五年生存率為56.9%。如果將患者群體聚焦到早期患者（原位癌尚未發(fā)生擴(kuò)散和轉(zhuǎn)移的患者），五年生存率可以達(dá)到90%以上。如果進(jìn)一步在發(fā)病前就及時(shí)發(fā)現(xiàn)癌前病變并切除病灶，患者的五年生存率更是接近100%。另一個(gè)例子肝癌，由于早期癥狀無(wú)特異性，我國(guó)肝癌患者被診斷時(shí)多已處于進(jìn)展期或晚期，其治療手段非常受限，同時(shí)伴隨著血行轉(zhuǎn)移和癌栓形成，直接導(dǎo)致我國(guó)肝癌術(shù)后五年生存率與歐美發(fā)達(dá)國(guó)家相比處于較低的水平。近年來(lái)，隨著我國(guó)人口老齡化及城鎮(zhèn)化進(jìn)程加快，疊加慢性感染、不健康生活方式、環(huán)境暴露等因素，我國(guó)惡性腫瘤發(fā)病仍然處于逐漸上升的態(tài)勢(shì)，由此導(dǎo)致疾病負(fù)擔(dān)增加、疾病特征變化。世界衛(wèi)生組織國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)（IARC）發(fā)布的2020年全球最新癌癥負(fù)擔(dān)數(shù)據(jù)顯示，2020年，全球新發(fā)癌癥病例1929萬(wàn)例，其中中國(guó)新發(fā)癌癥病例數(shù)為457萬(wàn)人，占全球發(fā)病人數(shù)的23.7%；2020年，全球癌癥死亡病例數(shù)為996萬(wàn)例，其中中國(guó)癌癥死亡人數(shù)300萬(wàn)，占全球癌癥死亡總?cè)藬?shù)的30%。另?yè)?jù)CACancerJClin發(fā)布的最新數(shù)據(jù)，2020年中國(guó)人的死亡原因排名中，惡性腫瘤已經(jīng)躍居第一?！丁敖】抵袊?guó)2030”規(guī)劃綱要》要求，到2030年，我國(guó)人均預(yù)期壽命要達(dá)到79歲，全民總體癌癥5年生存率提高15%，并提出堅(jiān)持預(yù)防為主、防治結(jié)合原則，強(qiáng)化慢性病篩查和惡性疾病的早期發(fā)現(xiàn)。目前，國(guó)內(nèi)尚未達(dá)標(biāo)地區(qū)還很多，惡性腫瘤是制約國(guó)民生命健康最主要的因素之一。因此，國(guó)家鼓勵(lì)地方將癌癥篩查納入政府民生項(xiàng)目措施，以便擴(kuò)大癌癥篩查覆蓋范圍，從優(yōu)化服務(wù)供給和引導(dǎo)服務(wù)需求雙向同時(shí)發(fā)力，推進(jìn)癌癥篩查和早診早治工作向縱深發(fā)展。一直以來(lái)，早期篩查和早診早治都是全世界普遍認(rèn)同的降低癌癥發(fā)病率、死亡率的有效手段。數(shù)據(jù)顯示，早期癌癥的治愈率可高達(dá)90%。但是，目前市面上的癌癥早篩手段均存在一定缺陷，無(wú)法兼顧準(zhǔn)確性、簡(jiǎn)便性和低成本。在中國(guó)，每天大約1萬(wàn)人被確診為癌癥，70%的患者初診已是中晚期，預(yù)后不佳，生存率低。2018年，為了提高腫瘤診療規(guī)范化水平，國(guó)家衛(wèi)健委在對(duì)原有腫瘤病種診療規(guī)范進(jìn)行修訂的基礎(chǔ)上，發(fā)布《關(guān)于印發(fā)原發(fā)性肺癌等18個(gè)腫瘤診療規(guī)范（2018年版）的通知》（以下簡(jiǎn)稱《規(guī)范》），明確了原發(fā)性肺癌、甲狀腺癌、食管癌、胃癌等國(guó)內(nèi)高發(fā)癌種致病誘因篩查、診斷、分型、治療、預(yù)后等方面的規(guī)范化舉措。例如，該系列規(guī)范要求，應(yīng)當(dāng)定期對(duì)40歲~70歲的乳腺癌高危人群進(jìn)行乳腺超聲或乳腺X光射線等影像學(xué)檢查，對(duì)40歲以上胃癌高危人群定期開(kāi)展G-17、胃鏡、PG檢測(cè)等影像學(xué)、內(nèi)鏡、腫瘤標(biāo)志物相結(jié)合的檢查，以實(shí)現(xiàn)對(duì)這些疾病的早診早治。此外，《中國(guó)癌癥防治三年行動(dòng)計(jì)劃》提出擴(kuò)大癌癥篩查和早診早治覆蓋面。目前，在全國(guó)范圍內(nèi)，已有北京協(xié)和醫(yī)院、北大腫瘤醫(yī)院、陸軍總醫(yī)院、浙江大學(xué)第二附屬醫(yī)院、中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院等全國(guó)多家著名三甲醫(yī)院正在或準(zhǔn)備開(kāi)展大規(guī)模高危人群消化道早癌篩查項(xiàng)目。理想狀態(tài)下，腫瘤早篩的應(yīng)用場(chǎng)景包括醫(yī)療機(jī)構(gòu)及第三方醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)所開(kāi)展院內(nèi)檢測(cè)服務(wù)、直接觸達(dá)腫瘤高危人群做健康檢查和普通消費(fèi)者的居家便捷檢測(cè)。現(xiàn)階段，腫瘤早篩產(chǎn)品尚處于商業(yè)化早期，仍以面向院內(nèi)患者和院外高危人群為主。從院內(nèi)、健康檢查到居家，腫瘤早篩所能覆蓋的人群數(shù)量呈現(xiàn)金字塔形態(tài)分布，由上至下逐漸放量。這背后，有兩個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)值得關(guān)注。第一，從供給端講，在我國(guó)，以公立醫(yī)療機(jī)構(gòu)為主的醫(yī)療體系，難以承擔(dān)人們?nèi)康尼t(yī)療健康需求，部分操作難度低、實(shí)施風(fēng)險(xiǎn)小的醫(yī)療項(xiàng)目，應(yīng)當(dāng)有序外溢，腫瘤早篩就在其中。以結(jié)直腸癌早篩對(duì)應(yīng)的腸鏡檢查及其配套醫(yī)療資源為例。此前一項(xiàng)對(duì)某一線城市14家三甲醫(yī)院的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，預(yù)約普通腸鏡檢查平均等待時(shí)間為20天，超半數(shù)醫(yī)院需等待1個(gè)月及以上，等待時(shí)間最長(zhǎng)的為2-3個(gè)月。無(wú)痛腸鏡預(yù)約檢查等待時(shí)間會(huì)更長(zhǎng)，多數(shù)醫(yī)院需等待3-4個(gè)月，最長(zhǎng)甚至一年半左右?！吨袊?guó)消化內(nèi)鏡雜志》指出，對(duì)我國(guó)31個(gè)省市進(jìn)行普查發(fā)現(xiàn)，全國(guó)共有6128醫(yī)療機(jī)構(gòu)開(kāi)展消化內(nèi)鏡診療，共計(jì)26203名消化內(nèi)鏡醫(yī)師和14532名消化內(nèi)鏡護(hù)士，每百萬(wàn)人口僅擁有消化內(nèi)鏡醫(yī)師19.59人，而在日本，每百萬(wàn)人口擁有消化內(nèi)鏡醫(yī)師數(shù)為262人。第二，從需求端講，相對(duì)于已經(jīng)發(fā)生癥狀的患病人群，更大體量的貌似健康人群定期排除患病可能性對(duì)應(yīng)了更大的有效需求量。隨著人們前置健康管理的意識(shí)不斷增強(qiáng)，消費(fèi)升級(jí)的大趨勢(shì)下，這部分需求的變現(xiàn)活躍度很高。如果以每年惡性腫瘤新發(fā)約450萬(wàn)例計(jì)算，每年存在腫瘤早篩需求的人群數(shù)量將十倍于此。以肺癌為例。肺癌是我國(guó)人群中發(fā)病率最高的三種癌癥之一。目前，在國(guó)內(nèi)多家醫(yī)院呼吸內(nèi)科和胸外科門(mén)診接待的病人中，有近三分之一的成年人會(huì)檢查到肺小結(jié)節(jié)的存在，但醫(yī)生往往無(wú)法通過(guò)簡(jiǎn)單看片判斷肺小結(jié)節(jié)的良惡屬性屬于，而額外疊加的腫瘤檢測(cè)手段難度較大。如果能夠采用外周血DNA甲基化檢測(cè)，面向門(mén)診患者，可以僅依靠若干毫升常規(guī)抽血，簡(jiǎn)單、快速、準(zhǔn)確地給出肺小結(jié)節(jié)良惡性鑒別結(jié)果，將有利于廣泛的臨床場(chǎng)景應(yīng)用，市場(chǎng)前景無(wú)疑巨大。二、推陳出新，腫瘤早篩凝聚創(chuàng)新活力通常所指，腫瘤早篩采用的方法主要包括傳統(tǒng)檢測(cè)和液體活檢兩類。其中，傳統(tǒng)檢測(cè)方式主要有腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)、醫(yī)學(xué)影像學(xué)檢查、內(nèi)鏡檢查等。液體活檢是與組織活檢相對(duì)應(yīng)的概念，是伴隨精準(zhǔn)醫(yī)療領(lǐng)域大量新技術(shù)出現(xiàn)演化而來(lái)的更具性價(jià)比的腫瘤早篩解決方案。液體活檢以非固態(tài)生物組織為標(biāo)本進(jìn)行取樣，并分析腫瘤相關(guān)分析物，例如循環(huán)腫瘤細(xì)胞、循環(huán)腫瘤DNA等。近年來(lái)，如何有效地轉(zhuǎn)化相關(guān)科研成果，彌補(bǔ)疾病預(yù)防、篩查、治療缺口，是整個(gè)精準(zhǔn)醫(yī)療行業(yè)探討的重點(diǎn)。傳統(tǒng)檢驗(yàn)VS液體活檢傳統(tǒng)檢驗(yàn)方式在開(kāi)展腫瘤早篩的過(guò)程中，存在許多不足。以結(jié)直腸癌為例，得到國(guó)際公認(rèn)的腸癌臨床篩查技術(shù)有三類，、便潛血、腸鏡和基于分子檢測(cè)的FIT-DNA檢測(cè)技術(shù)。便隱血和指檢無(wú)法檢測(cè)早期腺瘤，常規(guī)體檢的血液癌癥檢測(cè)指標(biāo)（CEA）靈敏度低，無(wú)法檢測(cè)早期腸癌變異信號(hào)，要求50歲以上人群全部做腸鏡是不現(xiàn)實(shí)的。在2018年的城市癌癥早診早治項(xiàng)目中，腸鏡接受率僅為15.3%。無(wú)明顯癥狀的高危人群依從性不夠。需要探索適合我國(guó)國(guó)情的篩查技術(shù)跟方案，提高CRC高危人群特異度和腸鏡檢出率?？傮w而言，腫瘤在早期階段，X線計(jì)算機(jī)斷層成像(CT)、超聲成像、正電子發(fā)射斷層成像（PETCT）、核磁共振成像等絕大部分影像學(xué)方法均無(wú)法發(fā)現(xiàn)。這是因?yàn)?，影像學(xué)方法只能發(fā)現(xiàn)直徑1-50px以上的腫塊。國(guó)內(nèi)外研究均證明，臨床中應(yīng)用廣泛的腫瘤標(biāo)志物，普遍存在靈敏度、特異性不足等問(wèn)題，在極早期肝癌患者診斷和預(yù)警方面的特異性、敏感性仍然存在不足，患者早期漏診率較高。腫瘤標(biāo)志物是指伴隨腫瘤出現(xiàn)而增加的特定物質(zhì)，例如抗原、酶、受體、激素、特異性蛋白等成分，通過(guò)免疫學(xué)、生物學(xué)等方法可以快速檢測(cè)這些物質(zhì)的變化，進(jìn)一步確定人體內(nèi)是否有腫瘤異變。目前，運(yùn)用腫瘤標(biāo)志物篩查手段比較多的惡性腫瘤有前列腺癌、肝癌等。前列腺癌篩查主要面向45歲以上男性群體，《規(guī)范》推薦篩查手段為PSA腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)；肝癌篩查主要面向40歲以上人群，《規(guī)范》推薦篩查方式為AFP腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)，靈敏度、特異性均不高。此外，傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)手段下的判斷結(jié)果極大地依賴于醫(yī)生的臨床經(jīng)驗(yàn)，所以在某些醫(yī)療水平相對(duì)較低的地區(qū)，腫瘤早篩早診問(wèn)題更加嚴(yán)重。在各種新型檢測(cè)方法中，液體活檢被認(rèn)為是最有潛力的。首先，液體活檢的對(duì)象是血液、尿液或糞便等液體樣品，取樣簡(jiǎn)單，能夠顯著降低成本并減少患者的創(chuàng)傷和風(fēng)險(xiǎn)。其次，相比醫(yī)學(xué)影像學(xué)和內(nèi)鏡檢查每次只能檢查特定位點(diǎn)的腫瘤病灶，液體活檢更容易實(shí)現(xiàn)對(duì)多種腫瘤的同步覆蓋。第三，液體活檢操作簡(jiǎn)便、檢測(cè)速度快，可以重復(fù)性獲取樣本進(jìn)行高頻率監(jiān)測(cè)。此外，惡性腫瘤是一種異質(zhì)性疾病，液體活檢可以反映出腫瘤的基因組全貌，在減小腫瘤異質(zhì)性對(duì)診斷造成偏差的同時(shí)，也能及時(shí)地反應(yīng)腫瘤發(fā)展的動(dòng)態(tài)變化。在腫瘤早期（I期、II期）時(shí)應(yīng)用腫瘤分子標(biāo)記來(lái)檢測(cè)腫瘤細(xì)胞基因組出現(xiàn)的突變、缺失、重排、甲基化、擴(kuò)增和插入等特征，從而對(duì)腫瘤早期診斷、預(yù)后和治療方法的選擇提供指示。腫瘤早篩VS輔助診斷不過(guò)，液體活檢腫瘤早篩解決方案也存在其問(wèn)題。例如，功能定位不夠清晰。由于大多數(shù)腫瘤早篩產(chǎn)品尚處于行業(yè)仍處于初級(jí)階段，尚未形成清晰的產(chǎn)業(yè)圖譜，很多行業(yè)人士也很難準(zhǔn)確描述癌癥早篩產(chǎn)品和腫瘤輔助診斷產(chǎn)品的區(qū)別，容易將二者混為一談。實(shí)際上，腫瘤早篩產(chǎn)品和輔助診斷產(chǎn)品差別顯著，對(duì)比臨床應(yīng)用更為成熟的疾病診斷產(chǎn)品，這種差異會(huì)更加明顯。輔助診斷產(chǎn)品主要針對(duì)已經(jīng)有癥狀的患者進(jìn)行診斷，通過(guò)早期診斷和及時(shí)治療，借此提高患者生存率。通俗來(lái)講，輔助診斷就是排除可能沒(méi)問(wèn)題的用戶，發(fā)現(xiàn)有問(wèn)題的患者。腫瘤早篩產(chǎn)品則主要針對(duì)無(wú)癥狀的高危人群進(jìn)行篩查，篩選出的陽(yáng)性人群做進(jìn)一步的診斷，借此降低死亡率，甚至發(fā)病率。通俗來(lái)講，篩查就是排除肯定沒(méi)問(wèn)題的用戶，留下可能有問(wèn)題的客戶。二者本質(zhì)和邏輯不同。在產(chǎn)品的設(shè)計(jì)、臨床研究和應(yīng)用場(chǎng)景等方面，輔助診斷產(chǎn)品與腫瘤早篩產(chǎn)品也明顯不同。從產(chǎn)品設(shè)計(jì)來(lái)看，輔助診斷產(chǎn)品看重特異性，而腫瘤早篩產(chǎn)品往往更看重靈敏性。從臨床研究來(lái)看，腫瘤早篩產(chǎn)品的樣本量級(jí)高于輔助診斷產(chǎn)品數(shù)十倍，方案設(shè)計(jì)也不相同。從應(yīng)用場(chǎng)景來(lái)看，癌癥早篩可以廣泛應(yīng)用于家庭、體檢中心、醫(yī)院，輔助診斷產(chǎn)品應(yīng)用于醫(yī)院。總之，對(duì)于腫瘤早篩產(chǎn)品而言，臨床指導(dǎo)意義、確診、干預(yù)手段三者缺一不可。第一，有明確的臨床指導(dǎo)意義，檢測(cè)結(jié)果必須得到臨床醫(yī)生和專家的認(rèn)可；第二，有簡(jiǎn)便的確診方法，可以清晰地告訴患者下一步應(yīng)該做什么、可能做什么；第三，有可行的臨床干預(yù)手段，為患者快速提供治療或者緩解方案。好風(fēng)憑借力近年來(lái)，基于液體活檢的腫瘤早篩這個(gè)潛力巨大的市場(chǎng)，一直是國(guó)內(nèi)外基因檢測(cè)科研和廠商布局的熱點(diǎn)。國(guó)信證券研報(bào)引用數(shù)據(jù)顯示，隨著腫瘤檢測(cè)應(yīng)用和付費(fèi)人群覆蓋率的加速增長(zhǎng)，全球NGS腫瘤市場(chǎng)將呈現(xiàn)27%的年均復(fù)合增長(zhǎng)率，預(yù)計(jì)2035年將達(dá)到750億美元。其中，腫瘤早篩是最大的一塊，估計(jì)將以75%的年均復(fù)合增長(zhǎng)率增長(zhǎng)，覆蓋人群達(dá)到1.5億人次。據(jù)蛋殼研究院不完全統(tǒng)計(jì)，目前國(guó)內(nèi)從事這類開(kāi)發(fā)的企業(yè)有數(shù)十家，產(chǎn)品或者臨床研究進(jìn)展比較快的廠商包括諾輝健康、鹍遠(yuǎn)生物、泛生子、和瑞基因、燃石醫(yī)學(xué)等，其中鹍遠(yuǎn)生物的結(jié)直腸癌早篩產(chǎn)品、和瑞基因的肝癌早篩產(chǎn)品分別于2018年和2020年完成研發(fā)并推出商業(yè)化服務(wù)，泛生子于2017年啟動(dòng)HCCscreen的前瞻性隊(duì)列研究，在2019年實(shí)現(xiàn)了商業(yè)化，諾輝健康更是在2020年末上線了國(guó)內(nèi)首個(gè)具有產(chǎn)品注冊(cè)證的腫瘤早篩產(chǎn)品常衛(wèi)清?。與此兩相呼應(yīng)的是，基于腫瘤早篩的液體活檢同時(shí)也是資本市場(chǎng)的寵兒，從2015年前后至今，僅國(guó)內(nèi)布局這一管線的基因檢測(cè)廠商，就已經(jīng)累計(jì)吸金數(shù)十億元。貝瑞基因、燃石醫(yī)學(xué)、泛生子、諾輝健康陸續(xù)登陸資本市場(chǎng)，而鹍遠(yuǎn)生物也在2020年末斬獲國(guó)內(nèi)基因檢測(cè)臨床應(yīng)用該領(lǐng)域截至彼時(shí)最大金額的單筆融資。截至2021年3月末，曾在2020年完成至少一輪融資的相應(yīng)企業(yè)，都已經(jīng)完成了腫瘤早篩產(chǎn)品的技術(shù)模型構(gòu)建與驗(yàn)證，并且實(shí)現(xiàn)了服務(wù)能力的商業(yè)化。這些企業(yè)中，超過(guò)半數(shù)已經(jīng)進(jìn)入B輪及以后的中晚期創(chuàng)業(yè)成長(zhǎng)階段，燃石醫(yī)學(xué)、泛生子、諾輝健康相繼上市；過(guò)半數(shù)開(kāi)展了規(guī)模各異的前瞻性臨床研究，但只有諾輝健康實(shí)現(xiàn)了產(chǎn)品的商業(yè)化。換言之，國(guó)內(nèi)主流廠商的腫瘤早篩業(yè)務(wù)開(kāi)始產(chǎn)生現(xiàn)金流，但規(guī)?；芰τ邢?。在這個(gè)過(guò)程中，外部資本提供了關(guān)鍵的力量。三、策略為王，腫瘤早篩劍指醫(yī)療健康從過(guò)去到未來(lái)，實(shí)現(xiàn)腫瘤早篩，需要解決來(lái)自技術(shù)平臺(tái)、合規(guī)策略和商業(yè)模式三方面的挑戰(zhàn)。一方面，準(zhǔn)確、穩(wěn)定的檢測(cè)平臺(tái)是保證在多種場(chǎng)景下腫瘤早篩早診高精準(zhǔn)度的基礎(chǔ)；另一方面，早篩早診產(chǎn)品的成本過(guò)高會(huì)限制其在市場(chǎng)中對(duì)患者和臨床醫(yī)生的吸引力?？傮w而言，腫瘤早篩呈現(xiàn)從“高通量、LDT、臨床”向“低通量、IVD、大健康”發(fā)展的趨勢(shì)。在這個(gè)過(guò)程中，技術(shù)平臺(tái)選擇的改變將帶來(lái)成本下降，合規(guī)策略選擇的改變則實(shí)現(xiàn)毛利率的提高，商業(yè)模式是的更迭則帶來(lái)了受眾人群的極大擴(kuò)張?，F(xiàn)階段，“高通量+LDT+臨床”仍然是大多數(shù)腫瘤早篩廠商所處的發(fā)展階段，從這個(gè)角度講，國(guó)內(nèi)大多數(shù)腫瘤早篩廠商尚處于早期的起步階段。2020年11月，諾輝健康的常衛(wèi)清?作為國(guó)內(nèi)首款腫瘤早篩產(chǎn)品正式獲批上市，實(shí)現(xiàn)了從LDT向IVD的資質(zhì)跨越。常衛(wèi)清?可以讓用戶通過(guò)居家取樣的方式進(jìn)行結(jié)直腸癌篩查，它利用多靶點(diǎn)糞便FIT-DNA聯(lián)合檢測(cè)技術(shù)，能全面捕獲異常細(xì)胞中與腸道病變相關(guān)的信號(hào)，可檢出進(jìn)展期腺瘤和腸癌病灶，比血液檢測(cè)的方法能更早期更精準(zhǔn)地發(fā)現(xiàn)腸道病變。2018年發(fā)布的《中國(guó)結(jié)直腸腫瘤早診篩查策略專家共識(shí)》中對(duì)糞便DNA分子檢測(cè)產(chǎn)品，特別是FIT-DNA聯(lián)合檢測(cè)產(chǎn)品在結(jié)直腸癌篩查防治路徑中的應(yīng)用進(jìn)行了描述。第一種路徑，將FIT-DNA聯(lián)合檢測(cè)用于平均風(fēng)險(xiǎn)人群（40～74歲，無(wú)相關(guān)癥狀，無(wú)結(jié)直腸癌家族史等高風(fēng)險(xiǎn)因素）的結(jié)直腸癌篩查，篩查陽(yáng)性者應(yīng)進(jìn)行結(jié)腸鏡檢查。美國(guó)產(chǎn)品獲批的預(yù)期用途與此路徑一致。第二種路徑，采用FIT-DNA聯(lián)合檢測(cè)對(duì)經(jīng)判定為結(jié)直腸癌高風(fēng)險(xiǎn)的人群（40～74歲，便潛血陽(yáng)性、問(wèn)卷風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估陽(yáng)性或結(jié)直腸癌家族史等）進(jìn)行“精篩”，陽(yáng)性受試者應(yīng)進(jìn)行結(jié)腸鏡檢查。本次批準(zhǔn)的KRAS基因突變及BMP3/NDRG4基因甲基化和便隱血聯(lián)合檢測(cè)試劑盒（PCR熒光探針?lè)?膠體金法）臨床預(yù)期用途即符合此路徑。從這個(gè)角度講，布局腫瘤早篩的廠商需要在技術(shù)、合規(guī)和商業(yè)上找到平衡支點(diǎn)，并不太可能出現(xiàn)某個(gè)維度優(yōu)勢(shì)明顯的贏者通吃局面。所以，從技術(shù)平臺(tái)、合規(guī)策略和商業(yè)模式出發(fā)，我們又進(jìn)一步延伸出對(duì)于腫瘤早篩的功能性、經(jīng)濟(jì)性兩大評(píng)價(jià)維度。整體上，腫瘤早篩的功能性與經(jīng)濟(jì)性之間存在替代關(guān)系。在特定的技術(shù)條件下，功能性與經(jīng)濟(jì)性之間的替代效應(yīng)呈現(xiàn)遞減趨勢(shì)，并且存在一定的可能性邊界，由此形成相應(yīng)的優(yōu)勢(shì)產(chǎn)品曲線，“優(yōu)勢(shì)策略曲線S”。在優(yōu)勢(shì)策略曲線S限定的范圍內(nèi)，產(chǎn)品B與產(chǎn)品C是相對(duì)產(chǎn)品A更具策略優(yōu)勢(shì)的產(chǎn)品。在技術(shù)能力本身得以迭代前，對(duì)比產(chǎn)品B和產(chǎn)品C總能性能更優(yōu)的產(chǎn)品并不存在。不過(guò)，一旦內(nèi)外部技術(shù)能力得以提升，優(yōu)勢(shì)策略曲線沿著優(yōu)勢(shì)產(chǎn)品曲線從S移動(dòng)到S’，行業(yè)將迎來(lái)產(chǎn)品功能性和經(jīng)濟(jì)性的大幅度提升，即產(chǎn)品D、產(chǎn)品E所代表的產(chǎn)品性能組合將成為主流。由此可見(jiàn)，綜合考慮技術(shù)能力提升需要經(jīng)過(guò)漫長(zhǎng)的突破和驗(yàn)證，這一點(diǎn)在臨床技術(shù)方面更甚，加之國(guó)內(nèi)布局腫瘤早篩業(yè)務(wù)的企業(yè)本身攜帶的是服務(wù)基因，而非工程基因，在當(dāng)前和未來(lái)很長(zhǎng)一段時(shí)間，國(guó)內(nèi)腫瘤早篩行業(yè)仍然策略為王，在特定技術(shù)條件下，只有優(yōu)勢(shì)策略，沒(méi)有優(yōu)勢(shì)產(chǎn)品。只有采用了優(yōu)勢(shì)策略的企業(yè)，才能在腫瘤早篩市場(chǎng)的激烈競(jìng)爭(zhēng)中取得先發(fā)優(yōu)勢(shì)和市場(chǎng)壁壘，如果執(zhí)意專注優(yōu)勢(shì)產(chǎn)品，則可能囿于研發(fā)進(jìn)展，而丟失關(guān)鍵的產(chǎn)品份額。結(jié)合國(guó)內(nèi)腫瘤早篩行業(yè)實(shí)踐，我們也可以看到，能夠在某個(gè)緯度形成優(yōu)勢(shì)的公司，都采用了相應(yīng)的優(yōu)勢(shì)策略。第二篇腫瘤早篩的技術(shù)路徑一、標(biāo)志物、技術(shù)平臺(tái)錨定腫瘤早篩經(jīng)濟(jì)性（略）通常，各類基因測(cè)序技術(shù)的臨床轉(zhuǎn)化需要經(jīng)過(guò)四個(gè)階段。對(duì)于液體活檢腫瘤早篩技術(shù)，亦然。第一個(gè)階段，搭建底層技術(shù)平臺(tái)，這是對(duì)基因測(cè)序企業(yè)最基本但最核心的要求；第二個(gè)階段，建立模型并進(jìn)行回顧性試驗(yàn)，即用已知數(shù)據(jù)檢驗(yàn)對(duì)模型的算法，這一步是為臨床應(yīng)用打下初步基礎(chǔ)；第三階段，進(jìn)行前瞻性臨床試驗(yàn)，即在真實(shí)世界里檢驗(yàn)上一階段的模型，在這個(gè)階段，入組的患者越多，臨床效果越真實(shí)；第四個(gè)階段，產(chǎn)品的產(chǎn)業(yè)化落地。盡管從供需兩旺、供需相接的角度理解腫瘤早篩還存在許多未解謎題，用技術(shù)視角切入會(huì)使問(wèn)題簡(jiǎn)單許多。通過(guò)準(zhǔn)確描述一款腫瘤早篩產(chǎn)品的生物標(biāo)志物、技術(shù)平臺(tái)和醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)，基本可以對(duì)其功能性、經(jīng)濟(jì)性做出完整刻畫(huà)。例如，常衛(wèi)清?是基于PCR熒光探針?lè)?膠體金法的KRAS基因突變及BMP3/NDRG4基因甲基化和便隱血聯(lián)合檢測(cè)試劑盒，其注冊(cè)臨床試驗(yàn)的靈敏度、特異性、陰性預(yù)測(cè)值分別為95.5%、87.1%和99.6%。其中，KRAS基因突變、BMP3/NDRG4基因甲基化和便隱血是常衛(wèi)清?選擇的生物標(biāo)志物，PCR是采用的技術(shù)平臺(tái)，95.5%、87.1%、99.6%則是其醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)指標(biāo)表現(xiàn)。通常，腫瘤早篩產(chǎn)品3大描述維度之間相互聯(lián)動(dòng)，而這種聯(lián)動(dòng)的強(qiáng)化或者削弱，會(huì)影響腫瘤早篩產(chǎn)品功能性和功能性之間的平衡。生物標(biāo)志物類型越豐富、數(shù)量越多、檢測(cè)難度越大，對(duì)技術(shù)平臺(tái)的要求要求越高，對(duì)應(yīng)的醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)指標(biāo)表現(xiàn)會(huì)更好，即功能性越強(qiáng)、經(jīng)濟(jì)性越弱；反之一般來(lái)說(shuō)，用于液體活檢的腫瘤早篩生物標(biāo)志物載體包括循環(huán)腫瘤細(xì)胞（CTCs）、循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）、外泌體和微小核糖核酸（miRNA）等4種。當(dāng)被用于腫瘤早篩時(shí)，4種載體各有其優(yōu)劣。CTCs半衰期短，具有較強(qiáng)的實(shí)時(shí)反映能力，但豐度低，能被捕獲的數(shù)量極少；cfDNA/ctDNA對(duì)不同的腫瘤組織具有較高代表性，有助于明確腫瘤基因分型，但缺少標(biāo)準(zhǔn)化檢測(cè)流程，并且其在早期腫瘤患者血液中的豐度通常不及檢測(cè)手段的下限；外泌體則數(shù)量豐富、穩(wěn)定性好，但分離、分析靈敏度方面技術(shù)受限；miRNA在肺癌高風(fēng)險(xiǎn)人群中顯示出良好的預(yù)測(cè)價(jià)值，但相關(guān)性研究尚有待加強(qiáng)?？傮w而言，CTCs和ctDNA的研究較為成熟，ctDNA更具優(yōu)勢(shì)。CTCs檢測(cè)的主要痛點(diǎn)在于捕獲難度和識(shí)別難度較大。因?yàn)樵谵D(zhuǎn)移性癌癥患者的血液循環(huán)系統(tǒng)中，每1x109個(gè)正常血細(xì)胞中只有一個(gè)CTC，而ctDNA在癌癥早期檢測(cè)的敏感性相對(duì)更高，也是目前市場(chǎng)上應(yīng)用最為廣泛的生物標(biāo)志物載體類型。變異方面，通常腫瘤生物標(biāo)志物在DNA層面的變異表現(xiàn)主要包括甲基化、點(diǎn)突變、拷貝數(shù)變異等3種。二、多組學(xué)、低通量形成腫瘤早篩技術(shù)新趨勢(shì)具體到產(chǎn)品設(shè)計(jì)中，開(kāi)發(fā)者首先需要找到生物標(biāo)志物，選定靶點(diǎn)、確定位點(diǎn)，并選用相應(yīng)的技術(shù)平臺(tái)。大量研究已經(jīng)證明，疾病的發(fā)生發(fā)展與多種因素有關(guān)，惡性腫瘤等復(fù)雜疾病涉及基因組、轉(zhuǎn)錄組、蛋白質(zhì)組、微生物組和代謝組等多個(gè)不同層次和不同維度的病理過(guò)程。如果只對(duì)單一組學(xué)的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，會(huì)給靶點(diǎn)的篩選帶來(lái)極大的局限性。要想實(shí)現(xiàn)復(fù)雜疾病精準(zhǔn)醫(yī)療，有賴于多維度數(shù)據(jù)的積累，待多維度病患數(shù)據(jù)豐富后，對(duì)多組學(xué)數(shù)據(jù)進(jìn)行多層次、多維度的綜合分析，有助于研究者更加全面和系統(tǒng)地認(rèn)識(shí)疾病的發(fā)生、發(fā)展，為疾病早篩、臨床診斷乃至之后的藥物研發(fā)和精準(zhǔn)醫(yī)療提供更多可用和有效信息。多組學(xué)和生物信息分析，并開(kāi)展大規(guī)模的多組學(xué)大隊(duì)列人群研究是現(xiàn)階段腫瘤早篩產(chǎn)品開(kāi)發(fā)的主流趨勢(shì)，也是發(fā)現(xiàn)生命化學(xué)物質(zhì)基礎(chǔ)和深入了解其分子機(jī)制的新方向。對(duì)多組學(xué)數(shù)據(jù)的整合分析，有利于研究者系統(tǒng)性地研究臨床發(fā)病機(jī)理、確認(rèn)疾病靶點(diǎn)，發(fā)現(xiàn)生物標(biāo)志物、進(jìn)行疾病早期診斷，推動(dòng)多組學(xué)數(shù)據(jù)在個(gè)體化治療和用藥指導(dǎo)中發(fā)揮更為重要的作用。例如，泛生子選擇了ctDNA的堿基突變、甲基化和蛋白標(biāo)志物；諾輝健康選定了4個(gè)靶點(diǎn)和31個(gè)位點(diǎn)，對(duì)應(yīng)PCR（熒光探針?lè)ǎ?膠體金的多重技術(shù)路線；和瑞基因則選擇ctDNA甲基化、拷貝數(shù)變異和片段化分析等。在此基礎(chǔ)上，已經(jīng)有國(guó)內(nèi)團(tuán)隊(duì)結(jié)合微生物組學(xué)、代謝組學(xué)、基因組學(xué)等多維度的信息，綜合考慮了遺傳和環(huán)境因素，通過(guò)薈萃分析（meta-analysis）鑒定相對(duì)穩(wěn)定的常見(jiàn)腸道疾病的疾病相關(guān)菌群，進(jìn)一步考慮了細(xì)菌、真菌、古菌和病毒等不同微生物界別及它們之間的互作。例如，仁東醫(yī)學(xué)開(kāi)發(fā)的結(jié)直腸腺瘤早篩產(chǎn)品，就結(jié)合了細(xì)菌和真菌兩大微生物界別。此外，為了獲得更高的靈敏度和特異性，更高級(jí)的生物信息去噪算法也是各公司搶占的技術(shù)高峰。例如，仁東醫(yī)學(xué)開(kāi)發(fā)的X-interaction去噪算法實(shí)現(xiàn)了從關(guān)聯(lián)方法到因果推理質(zhì)的飛躍。此外，多組學(xué)正朝著“多組學(xué)+”方向更加深入地發(fā)展，在深度和廣度上不斷拓寬。大數(shù)據(jù)和深度學(xué)習(xí)算法開(kāi)始被用于腫瘤早篩，實(shí)現(xiàn)無(wú)創(chuàng)智能檢測(cè)。例如，奇云諾德推出了多組學(xué)智能系統(tǒng)、精準(zhǔn)健康管理智能AI系統(tǒng)、可視化報(bào)告管理系統(tǒng)、數(shù)據(jù)管理一體機(jī)等多款產(chǎn)品，對(duì)結(jié)直腸癌的檢測(cè)特異性和敏感度預(yù)計(jì)可以達(dá)到95%以上。三、數(shù)據(jù)取勝，結(jié)直腸癌、肝癌早篩進(jìn)展最快生物數(shù)據(jù)庫(kù)和提取技術(shù)，是制約腫瘤早篩產(chǎn)品功能性的核心制約因素。對(duì)于不同癌種，技術(shù)路徑的考量存在微妙差異，而擁有足夠真實(shí)世界人群數(shù)據(jù)的企業(yè)，在現(xiàn)階段的產(chǎn)品開(kāi)發(fā)中搶占了先機(jī)。結(jié)直腸癌。諾輝健康常衛(wèi)清?注冊(cè)臨床試驗(yàn)Clear-C數(shù)據(jù)顯示：對(duì)結(jié)直腸癌靈敏度為95.5%，對(duì)進(jìn)展期腺瘤靈敏度為63.5%，對(duì)結(jié)直腸癌的陰性預(yù)測(cè)值達(dá)到了99.6%。根據(jù)弗若斯特沙利文，這項(xiàng)臨床結(jié)果實(shí)現(xiàn)全球業(yè)內(nèi)最佳。這讓常衛(wèi)清?獲批“中國(guó)癌癥早篩第一證”。此外，諾輝健康宣稱已經(jīng)建立起全國(guó)乃至全球最大規(guī)模的糞便DNA樣本庫(kù)。在樣本量足夠豐富的情況下，借助人工智能技術(shù)，可以基于算法模型預(yù)測(cè)出潛在的癌癥相關(guān)信息。隨著糞便DNA樣本規(guī)模的進(jìn)一步擴(kuò)大，諾輝健康后續(xù)有望相對(duì)清晰地觀察到生命基線變化，進(jìn)而推測(cè)出患癌可能性。鹍遠(yuǎn)生物開(kāi)發(fā)了一系列基于游離DNA（cfDNA）分析的獨(dú)有專利技術(shù)，并在利用高通量甲基化測(cè)序技術(shù)進(jìn)行循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）檢測(cè)和癌癥早期診斷方面取得了卓越的進(jìn)展，利用TiTanSeq?和MONOD?等技術(shù)研發(fā)新的產(chǎn)品線。2017年4月，鹍遠(yuǎn)生物聯(lián)合創(chuàng)始人張鹍教授在NatureGenetics上發(fā)表甲基化測(cè)序技術(shù)應(yīng)用于癌癥早篩的研究成果。此后，鹍遠(yuǎn)生物與國(guó)內(nèi)多家醫(yī)院合作進(jìn)行了若干個(gè)癌癥早篩早診項(xiàng)目的聯(lián)合開(kāi)發(fā)和驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)，并基于這些國(guó)內(nèi)外大樣本的臨床研究，開(kāi)發(fā)了腸癌的早期篩查和診斷產(chǎn)品ColonES?常樂(lè)思?和ColonAiQTM常艾克TM，用于人群結(jié)直腸癌、結(jié)直腸進(jìn)展期腺瘤(癌前病變)檢測(cè)。肝癌。我國(guó)是肝癌的發(fā)病大國(guó)，每年新發(fā)病例約占全球的59%。據(jù)統(tǒng)計(jì)，國(guó)內(nèi)約9000萬(wàn)肝炎患者和約700萬(wàn)肝硬化患者。一般而言，通過(guò)注射預(yù)防性疫苗，在45歲以下人群，乙肝病毒攜帶率已經(jīng)大幅度降低。但45歲以上人群中，攜帶率依然很高，這部分人是肝癌的高危人群，每年都有2-3%的肝硬化患者轉(zhuǎn)化為肝癌。同時(shí)，由酒精肝、脂肪肝引起的肝硬化、肝癌人群數(shù)量也逐漸增多，肝癌防控形勢(shì)嚴(yán)峻?，F(xiàn)階段，肝癌早篩早診主要采用血清標(biāo)志物和影像學(xué)檢測(cè)的方法。單一的檢測(cè)方法，對(duì)于早期肝癌的檢出率僅為47%。血清標(biāo)志物檢出率同樣不高。肝臟是和血液緊密相關(guān)的器官，癌細(xì)胞形成后會(huì)很快進(jìn)入血液，非常適合利用液態(tài)活檢技術(shù)進(jìn)行血液檢測(cè)，后者有望與血清標(biāo)志物檢測(cè)和影像學(xué)檢查共同構(gòu)建肝癌早期篩查的“鐵三角”。今年2月，國(guó)際權(quán)威期刊《細(xì)胞研究》（CellResearch，影響因子20.5）上發(fā)表了肝癌早篩臨床研究成果。該成果是由海軍軍醫(yī)大學(xué)東方肝膽外科醫(yī)院/國(guó)家肝癌科學(xué)中心王紅陽(yáng)院士團(tuán)隊(duì)、南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院侯金林教授團(tuán)隊(duì)、全國(guó)近二十家臨床中心及和瑞基因共同完成。這是中國(guó)團(tuán)隊(duì)獨(dú)立完成的腫瘤早篩領(lǐng)域迄今為止最重量級(jí)的研究成果，是全球肝癌早篩技術(shù)的重大突破。研究顯示，WGS多維度變異肝癌早篩技術(shù)貫穿了肝癌全病程，從極早期到晚期均有優(yōu)異表現(xiàn)，其靈敏度和特異性達(dá)到95.42%和97.91%，顯著高于公開(kāi)的同類肝癌早篩檢測(cè)技術(shù)，是迄今為止國(guó)內(nèi)外臨床領(lǐng)域區(qū)分肝癌和非肝癌人群最準(zhǔn)確的NGS肝癌早篩基因檢測(cè)技術(shù)，也是目前唯一公布前瞻性試驗(yàn)數(shù)據(jù)的技術(shù)，可提前6-12個(gè)月預(yù)警肝癌，為有效臨床干預(yù)爭(zhēng)取寶貴的時(shí)間窗口。與傳統(tǒng)篩查手段相比，WGS多維度變異檢測(cè)技術(shù)檢測(cè)能力更強(qiáng)、結(jié)果更精準(zhǔn)、檢出率更高。對(duì)于肝癌陽(yáng)性人群，WGS多維度變異檢測(cè)技術(shù)的檢測(cè)能力比同期的AFP提升了3倍，比PIVKAII提升了70%，且能在極早期肝癌、早期肝癌中實(shí)現(xiàn)穩(wěn)定準(zhǔn)確檢出。對(duì)于傳統(tǒng)血清學(xué)篩查為陰性的肝癌人群，WGS多維度變異檢測(cè)技術(shù)亦有高達(dá)93.9%、90.9%的檢出率。泛癌種。不同于單癌種早篩產(chǎn)品研發(fā)和布局的火熱，泛癌種早篩盡管受到大量關(guān)注，研發(fā)進(jìn)展卻相對(duì)緩慢。不過(guò)，伴隨GRAIL申請(qǐng)上市，泛癌種早篩再一次被推向風(fēng)口。由于存在更高的技術(shù)門(mén)檻，全球都沒(méi)有可茲學(xué)習(xí)的臨床應(yīng)用先例，泛癌種早篩產(chǎn)品開(kāi)發(fā)有一定的試探性。其中，產(chǎn)品功能性和經(jīng)濟(jì)性的配置不同于單癌種早篩產(chǎn)品。換言之，在泛癌種早篩研發(fā)和驗(yàn)證中，經(jīng)濟(jì)性考量需要更多讓位于功能性。在國(guó)內(nèi)，已經(jīng)有不少企業(yè)將泛癌種早篩產(chǎn)品開(kāi)發(fā)和應(yīng)用作為腫瘤早篩業(yè)務(wù)的主要策略，包括較早布局的鹍遠(yuǎn)生物、泰萊生物等，直接從泛癌種早篩切入的燃石醫(yī)學(xué)、吉因加等。作為從創(chuàng)辦之初就專注于腫瘤早篩的基因科技企業(yè)，鹍遠(yuǎn)生物的泛癌早篩技術(shù)PanSeer?也取得了階段性數(shù)據(jù)結(jié)果。2020年7月發(fā)表在國(guó)際權(quán)威期刊NatureCommunications的大型自然人群隊(duì)列研究結(jié)果顯示，PanSeer?檢測(cè)能夠比臨床診斷最多提前4年發(fā)現(xiàn)5種癌癥的微量ctDNA甲基化信號(hào)。這個(gè)結(jié)果的發(fā)布，讓鹍遠(yuǎn)生物成為繼GRAIL、ThriveEarlierDetection之后，全球第三個(gè)公布泛癌種早篩大規(guī)模臨床數(shù)據(jù)的公司。而PanSeer?納入的肺癌、肝癌、胃癌、食管癌和結(jié)直腸癌，覆蓋了中國(guó)人群癌癥發(fā)病率和死亡率最高的5個(gè)癌種。吉因加依托國(guó)產(chǎn)NGS檢測(cè)平臺(tái)和腫瘤大數(shù)據(jù)服務(wù)平臺(tái)，累計(jì)檢測(cè)腫瘤樣本已經(jīng)突破20萬(wàn)份，并整合了從核酸提取、文庫(kù)構(gòu)建到深度測(cè)序的一系列核心技術(shù)，充分提升對(duì)泛癌種早期篩查的靈敏度和特異性。具體而言，吉因加自主開(kāi)發(fā)了ER-Seq專利技術(shù)，借助NGS超高深度測(cè)序?qū)欧N高發(fā)、高死亡率的腫瘤進(jìn)行早期篩查。通過(guò)克隆性造血突變（CH）過(guò)濾技術(shù)和構(gòu)建的中國(guó)人群克隆性造血突變數(shù)據(jù)庫(kù)，吉因加有效解決腫瘤早篩中ctDNA檢測(cè)存在的CH突變干擾問(wèn)題。生物標(biāo)記物的多樣性方面，吉因加開(kāi)發(fā)了基因組變異與甲基化共檢測(cè)技術(shù)流程（GM-Seq,TheNextGenerationofMethylomeAnalysis），結(jié)合吉因加最新研發(fā)的Ai-Seq技術(shù)，并基于全基因組維度，能同時(shí)分析片段特征、核小體分布和基因組特征，通過(guò)大數(shù)據(jù)和機(jī)器學(xué)習(xí)，實(shí)現(xiàn)了一份測(cè)序數(shù)據(jù)對(duì)于甲基化和基因組變異同時(shí)檢測(cè)，構(gòu)建適合于中國(guó)人群的全基因組癌癥風(fēng)險(xiǎn)模型及組織溯源模型。第三篇腫瘤早篩的合規(guī)策略一、回顧性和前瞻性臨床研究定位腫瘤早篩功能性對(duì)于腫瘤早篩產(chǎn)品開(kāi)發(fā)，龐大穩(wěn)定的臨床樣本和堅(jiān)實(shí)可靠的技術(shù)同樣重要。上百個(gè)潛在的高甲基化位點(diǎn)都需要經(jīng)過(guò)臨床檢驗(yàn)之后才能確保它的準(zhǔn)確性和可靠性。換言之，腫瘤早篩產(chǎn)品的注冊(cè)需要經(jīng)過(guò)嚴(yán)格的回顧性和前瞻性研究。其中，回顧性研究是指在已知患病的樣本或人群中進(jìn)行技術(shù)驗(yàn)證，用于評(píng)估確診人群中分期別、分癌種的檢測(cè)敏感性以及無(wú)癌癥人群的特異性，為前瞻性干預(yù)性研究做準(zhǔn)備。腫瘤靶點(diǎn)繁多，選擇哪一個(gè)穩(wěn)定可靠的生物標(biāo)志物作為鑒別腫瘤細(xì)胞和正常細(xì)胞的標(biāo)準(zhǔn)，需要依賴大量的臨床實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)研究得到。如前所述，腫瘤的復(fù)雜性使得依靠單一分子標(biāo)志物進(jìn)行早期篩查可能性很低。而多類別分子標(biāo)志物的篩選也很有挑戰(zhàn)，不僅需要從種類眾多的標(biāo)志物中找到合適的，還需要建立各種可靠的低頻探測(cè)技術(shù)。這就需要組建科研攻關(guān)隊(duì)伍和企業(yè)管理隊(duì)伍，建立與多個(gè)國(guó)內(nèi)標(biāo)桿醫(yī)院的合作關(guān)系，積累臨床病人樣本，創(chuàng)建生物標(biāo)志物相關(guān)性文庫(kù)，確定早診早篩分子標(biāo)志物和檢測(cè)方法，并推進(jìn)十萬(wàn)級(jí)凈化實(shí)驗(yàn)室落地。毫無(wú)疑問(wèn)，科學(xué)的腫瘤早篩產(chǎn)品開(kāi)發(fā)需要建立在相對(duì)確定和穩(wěn)固的技術(shù)條件上，前期技術(shù)體系的建立對(duì)于大規(guī)模前瞻隊(duì)列的實(shí)施非常重要，有利于后期對(duì)于臨床數(shù)據(jù)的分析更加深化。不過(guò)，回顧性試驗(yàn)的結(jié)果僅能作為產(chǎn)品開(kāi)發(fā)過(guò)程的參考，如果想要上市成為可以在大眾人群中使用的篩查級(jí)別產(chǎn)品，需要完成多中心大隊(duì)列的前瞻性試驗(yàn)。隨著腫瘤早篩市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)逐漸向臨床集中，加上癌癥在人群中較低的發(fā)病率和其發(fā)生機(jī)制的復(fù)雜性，超大規(guī)模前瞻性隊(duì)列研究是腫瘤早診技術(shù)從實(shí)驗(yàn)室向臨床轉(zhuǎn)化的必須路徑，基于回顧性研究穩(wěn)定數(shù)據(jù)和模型的前瞻性臨床研究重要性不言而喻。盡早建立超大規(guī)模的前瞻性隊(duì)列，取得早篩研究先機(jī)，是實(shí)現(xiàn)早篩臨床落地的必要條件。前瞻性研究指在真實(shí)世界中對(duì)不確定患病人群進(jìn)行篩查診斷，根據(jù)是否告知受試者檢驗(yàn)結(jié)果又可以分為觀察性和干預(yù)性兩類。在前瞻性觀察性研究中，受試者不會(huì)被告知檢測(cè)結(jié)果，研究者通過(guò)隨訪來(lái)觀察陰性和陽(yáng)性發(fā)病率。前瞻性干預(yù)性研究則會(huì)告知受試者檢測(cè)結(jié)果，后者可以決定是否根據(jù)檢測(cè)結(jié)果做進(jìn)一步的腫瘤確診或者排除。由于前瞻性干預(yù)性研究可以提供更豐富的研究數(shù)據(jù)，是目前腫瘤早篩產(chǎn)品從實(shí)驗(yàn)室走向臨床過(guò)程中最常被采用的臨床研究手段，諾輝健康的Clear-C、和瑞基因的PreCar都屬于這類研究。此類大規(guī)模人群研究的必要性在國(guó)內(nèi)外同業(yè)公司間已經(jīng)形成共識(shí)。這幾年來(lái)，歐美數(shù)家代表性公司紛紛斥資上億美金開(kāi)展大型隊(duì)列試驗(yàn)。但多中心前瞻性研究是腫瘤早篩行業(yè)面臨的一大挑戰(zhàn)。腫瘤早篩產(chǎn)品的多中心前瞻性研究隊(duì)列規(guī)模大、隨訪時(shí)間長(zhǎng)、成本高，對(duì)癌癥早篩企業(yè)的現(xiàn)金儲(chǔ)備和融資能力提出了很高的要求。以Grail為例，該公司開(kāi)展的研究計(jì)劃納入至少數(shù)千名患者，STRIVE研究入組更是達(dá)到了十萬(wàn)級(jí)別，同時(shí)需要對(duì)這些患者進(jìn)行長(zhǎng)時(shí)間的隨訪，需要大量時(shí)間和資金的投入。巨大的時(shí)間和資金投入使得不少關(guān)注癌癥早篩企業(yè)對(duì)多中心前瞻性研究望而卻步。據(jù)了解，國(guó)內(nèi)目前上市的絕大部分癌癥篩查產(chǎn)品都只完成了回顧性研究。未來(lái)，而中國(guó)公司有望充分利用國(guó)內(nèi)臨床資源豐富的優(yōu)勢(shì)，在同類研究上取得優(yōu)勢(shì)。二、搶先布局，推進(jìn)大隊(duì)列前瞻性試驗(yàn)是主流策略（略）。三、高投入、高風(fēng)險(xiǎn)，前瞻性研究3大關(guān)鍵點(diǎn)（略）。第四篇腫瘤早篩的商業(yè)模式一、從實(shí)驗(yàn)室到終端，腫瘤早篩缺最后一公里盡管很容易被人們忽略，對(duì)于國(guó)內(nèi)的腫瘤早篩產(chǎn)品，產(chǎn)品和市場(chǎng)從來(lái)都不是割裂的。早在2016年，諾輝健康就曾嘗試打造從線上到線下的腫瘤早篩服務(wù)閉環(huán)。2016年2月，諾輝健康與百度醫(yī)生、泰康在線、眾安保險(xiǎn)、愛(ài)康國(guó)賓、微醫(yī)、北京協(xié)和醫(yī)院等多家行業(yè)巨頭和知名醫(yī)院跨界合作，通過(guò)互聯(lián)網(wǎng)與保險(xiǎn)、移動(dòng)醫(yī)療、和醫(yī)院體檢產(chǎn)業(yè)聯(lián)動(dòng)，構(gòu)建癌癥早診與預(yù)防的全景地圖。幾乎從那時(shí)起，腫瘤早篩從終端應(yīng)用場(chǎng)景，經(jīng)由商業(yè)網(wǎng)絡(luò)，將樣本送到醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)室的格局就不曾改變。唯一發(fā)生變化的是，終端場(chǎng)景更加多元，越來(lái)越多的腫瘤早篩產(chǎn)品走進(jìn)院內(nèi)，更多產(chǎn)品甚至直接從院內(nèi)走出；商業(yè)網(wǎng)絡(luò)更加豐富，藥企、零售藥店等紛紛加入進(jìn)來(lái)；樣本類型也更加多樣，隨著技術(shù)平臺(tái)端的持續(xù)優(yōu)化，現(xiàn)有的各種醫(yī)學(xué)檢測(cè)平臺(tái)，悉數(shù)都可以被用于腫瘤早篩。按照諾輝健康當(dāng)時(shí)的構(gòu)想：通過(guò)與保險(xiǎn)公司合作，可以建立起檢測(cè)與后續(xù)保障的癌癥檢測(cè)體系。如果用戶確診患有癌癥，保險(xiǎn)公司將對(duì)用戶進(jìn)行一次性理賠，對(duì)用戶來(lái)說(shuō)免除了后顧之憂，幫助患者及家庭減輕后續(xù)疾病治療帶來(lái)的經(jīng)濟(jì)壓力，提供后續(xù)保障；對(duì)于保險(xiǎn)公司來(lái)講，一方面可以幫助提高理賠比例精算的數(shù)據(jù)支持，另一方面可以擴(kuò)大商品類型，吸引更多，更優(yōu)質(zhì)的用戶群，更重要的是還能幫助保險(xiǎn)公司介入醫(yī)療過(guò)程，實(shí)現(xiàn)保險(xiǎn)公司的管理職能。通過(guò)與移動(dòng)醫(yī)療的渠道合作，作為打開(kāi)用戶群的一個(gè)端口。產(chǎn)品的特性符合移動(dòng)醫(yī)療的運(yùn)營(yíng)模式，幫助移動(dòng)醫(yī)療實(shí)現(xiàn)產(chǎn)品變現(xiàn)。對(duì)于用戶來(lái)說(shuō)，移動(dòng)醫(yī)療和互聯(lián)網(wǎng)檢測(cè)的結(jié)合，實(shí)現(xiàn)了真正的互聯(lián)網(wǎng)就醫(yī)體驗(yàn)。利用早篩技術(shù)，用戶可在家完成疾病的初步篩查，避免了盲目去醫(yī)院排隊(duì)等候，節(jié)省了用戶的時(shí)間和精力。對(duì)于醫(yī)院科室來(lái)說(shuō)，可以幫助醫(yī)院科室實(shí)現(xiàn)入院前的分流導(dǎo)向，緩解醫(yī)療資源壓力。同時(shí)，與體檢門(mén)店捆綁合作，既能夠幫體檢門(mén)店精確導(dǎo)流，又能夠?yàn)橛脩籼峁┮惑w化服務(wù)，提高用戶體驗(yàn)。不過(guò)，即便到今天，腫瘤早篩的最后一公里從未真正打通。對(duì)于多數(shù)潛在用戶而言，沒(méi)有足夠豐富的腫瘤早篩供選擇，并且更多的潛在用戶尚未被調(diào)動(dòng)起來(lái)。二、借力B端網(wǎng)絡(luò)，中心化模式穿透力顯不足目前，腫瘤早篩服務(wù)或者產(chǎn)品在商業(yè)化的過(guò)程中，主要選擇了2B2C的模式。在廠商和終端用戶之間，隔著由醫(yī)療機(jī)構(gòu)、體檢機(jī)構(gòu)、保險(xiǎn)公司、社區(qū)等構(gòu)成的復(fù)雜B端網(wǎng)絡(luò)，整個(gè)體系以生態(tài)圈的方式運(yùn)行，中心化特征明顯。其中，體檢機(jī)構(gòu)是現(xiàn)階段市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)相對(duì)充分的腫瘤早篩B端網(wǎng)絡(luò)。目前，大多數(shù)實(shí)現(xiàn)商業(yè)化的腫瘤早篩產(chǎn)品都是以特色檢查項(xiàng)目的形式嵌入體檢機(jī)構(gòu)的高端體檢套餐進(jìn)行銷售，愛(ài)康國(guó)賓、美年健康等全國(guó)連鎖民營(yíng)體檢機(jī)構(gòu)是這一模式的主要場(chǎng)景。例如，諾輝健康、泛生子與愛(ài)康國(guó)賓建立了穩(wěn)定的合作關(guān)系，基準(zhǔn)醫(yī)療的膀胱癌早篩項(xiàng)目也在近期入駐，美年健康則依托持股的美因基因開(kāi)展結(jié)直腸癌早篩項(xiàng)目。此外，部分公立醫(yī)療機(jī)構(gòu)內(nèi)的健康管理中心也是腫瘤早篩產(chǎn)品的商業(yè)化場(chǎng)景。例如，和瑞基因的萊思寧就主要在前期參與PreCar項(xiàng)目的院內(nèi)體檢中心落地。隨著有限的體檢機(jī)構(gòu)市場(chǎng)日趨擁擠，一些廠商嘗試開(kāi)辟民生項(xiàng)目市場(chǎng)。例如，鹍遠(yuǎn)生物、泛生子紛紛把地方民生項(xiàng)目合作作為重要的商業(yè)化路徑。盡管民生項(xiàng)目具有迥異的商業(yè)邏輯，不同癌種發(fā)病也存在地區(qū)差異性。目前，民生項(xiàng)目仍然是腫瘤早篩實(shí)現(xiàn)放量的重要可能性途徑。在各地方政府的財(cái)政預(yù)算中，往往都配置了重大疾病防控資金。近年來(lái)，在健康中國(guó)規(guī)劃中關(guān)于鼓勵(lì)新技術(shù)臨床應(yīng)用要求的推動(dòng)下，各地衛(wèi)健委、疾控部門(mén)越來(lái)越多地傾向于在實(shí)踐中嘗試性能更優(yōu)異，但成本相對(duì)高的新技術(shù)。院外：腫瘤早篩聯(lián)動(dòng)保險(xiǎn)2.0相對(duì)于多年前的設(shè)想，技術(shù)驅(qū)動(dòng)下，腫瘤早篩與商業(yè)保險(xiǎn)的聯(lián)動(dòng)形式變得更加多元。目前，商業(yè)健康保險(xiǎn)的功能已從基本的醫(yī)療費(fèi)用補(bǔ)償向預(yù)防、治療、康復(fù)為一體的綜合性健康管理轉(zhuǎn)變。由于癌癥特性，當(dāng)患者因癥狀凸顯就醫(yī)，通常就已經(jīng)是晚期了，即使有保險(xiǎn)金的支持，恢復(fù)健康的概率也會(huì)很小。連接專業(yè)癌癥早篩檢測(cè)等服務(wù)，保險(xiǎn)的角色從后端被動(dòng)補(bǔ)償延伸到前端主動(dòng)預(yù)防，在健康管理鏈條中位置前移、延展。具體而言，腫瘤早篩與保險(xiǎn)合作可以有三種模態(tài)：第一，產(chǎn)品作為保險(xiǎn)公司為高端客戶提供的增值服務(wù)。采購(gòu)產(chǎn)品回饋客戶。第二，渠道合作，通過(guò)保險(xiǎn)公司的渠道進(jìn)行目標(biāo)客戶群體的精確篩選，銷售。第三，保險(xiǎn)服務(wù)產(chǎn)品合作，將產(chǎn)品服務(wù)滲透到保險(xiǎn)服務(wù)中，建立保險(xiǎn)產(chǎn)品的服務(wù)閉環(huán)。院外：互聯(lián)網(wǎng)+腫瘤早篩探索腫瘤領(lǐng)域的互聯(lián)網(wǎng)+醫(yī)療健康服務(wù)，聚焦于線上慢病復(fù)診、隨訪管理、醫(yī)患教育、以及相關(guān)產(chǎn)品的研究與開(kāi)發(fā)等領(lǐng)域，來(lái)共同建設(shè)腫瘤云診室的慢病管理服務(wù)體系，基于互聯(lián)網(wǎng)醫(yī)療運(yùn)營(yíng)、?？坡」芾眢w系以及線上線下的醫(yī)療資源，結(jié)合腫瘤基因檢測(cè)產(chǎn)品、數(shù)據(jù)服務(wù)、科研服務(wù)能力。院內(nèi)：一體化全流程解決方案隨著腫瘤患者基數(shù)增長(zhǎng)、靶向療法和免疫療法滲透率提高、NGS檢測(cè)應(yīng)用不斷增多，醫(yī)院（尤其是腫瘤?？漆t(yī)院以及大型三甲醫(yī)院）自行開(kāi)展腫瘤NGS檢測(cè)的需求逐漸旺盛。有的腫瘤早篩廠商嘗試運(yùn)用腫瘤NGS全自動(dòng)分析解讀一體機(jī)，與測(cè)序儀直連，直接讀取測(cè)序原始數(shù)據(jù)，準(zhǔn)確分析解讀變異的臨床意義，在離線狀態(tài)下全自動(dòng)化生成用戶友好的解讀報(bào)告，實(shí)現(xiàn)一鍵式生信分析和解讀及個(gè)性化報(bào)告生成。與LDT外送模式相比，在院內(nèi)開(kāi)展NGS檢測(cè)結(jié)果更加規(guī)范、安全，時(shí)效性更高，同時(shí)避免了樣本數(shù)據(jù)外泄風(fēng)險(xiǎn)，一體化全流