臨床安全高效磁共振成像對(duì)比劑的研發(fā)課件

臨床安全高效磁共振成像對(duì)比劑的研發(fā)報(bào)告人：黃燕（導(dǎo)師：張岐）2010-12-19全國(guó)新藥項(xiàng)目評(píng)估與注冊(cè)審評(píng)及技術(shù)轉(zhuǎn)移專題研討會(huì)報(bào)告提綱磁共振成像(MRI)對(duì)比劑的發(fā)展簡(jiǎn)況1進(jìn)一步的研究計(jì)劃32我們目前開(kāi)展的工作與研究小結(jié)1.磁共振成像(MRI)對(duì)比劑的發(fā)展簡(jiǎn)況磁共振成像(MagneticResonanceImaging,MRI)是一種利用生物體不同組織在外磁場(chǎng)影響下產(chǎn)生不同磁共振信號(hào)來(lái)成像的醫(yī)學(xué)影像技術(shù)。MRI具有很多優(yōu)點(diǎn)，如：無(wú)電離輻射、可實(shí)現(xiàn)多核與多參數(shù)成像、無(wú)需改變體位便可實(shí)行任意方位層面的掃描、較高的空間分辨率和對(duì)比度、能反映被檢組織水質(zhì)子周圍環(huán)境并獲取相關(guān)生理生化信息。因此，MRI技術(shù)成為臨床最有效的診斷手段之一。為確保臨床診斷的準(zhǔn)確性，30％以上的MRI需要磁共振成像對(duì)比劑(簡(jiǎn)稱對(duì)比劑或稱造影劑)來(lái)提高圖像對(duì)比度，全球含釓金屬離子(Gd3+)對(duì)比劑年銷量在30噸以上，系高附加值醫(yī)藥產(chǎn)品。肝癌患者肝部橫斷面磁共振成像圖：（a）未使用造影劑（b）使用造影劑

磁共振成像(MRI)對(duì)比劑的發(fā)展簡(jiǎn)況為了提高腦腫瘤的磁共振信號(hào)強(qiáng)度，Gd-DTPA（馬根維顯）在經(jīng)過(guò)藥理學(xué)和毒理學(xué)等各方面的研究之后，于1983年首次應(yīng)用于臨床。Gd-DTPA能夠提高大腦和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的成像效果，從而提供了重要的臨床診斷信息。磁共振成像(MRI)對(duì)比劑的發(fā)展簡(jiǎn)況

Gd-DTPA作為早期臨床使用的第一類釓基(Gd3+)MRI對(duì)比劑的代表，曾被譽(yù)為理想MRI探針，隨著馬根維顯越來(lái)越廣泛的臨床使用，研究發(fā)現(xiàn)釓基造影劑會(huì)對(duì)生物體腎小管造成直接損害，隨后研究進(jìn)一步證實(shí)釓基MRI對(duì)比劑會(huì)引起腎細(xì)胞纖維化。眾多學(xué)者提出了多種纖維化致病機(jī)理，其中由于患者使用釓基造影劑之后釓離子在細(xì)胞內(nèi)的殘留，進(jìn)而引起鐵離子的沉積，在體內(nèi)還原性代謝物的作用下產(chǎn)生活性氧，進(jìn)一步攻擊器官細(xì)胞組織，細(xì)胞組織則應(yīng)激對(duì)答采取細(xì)胞纖維化保護(hù)自身進(jìn)一步損傷的學(xué)說(shuō)最為信服。目前一些發(fā)達(dá)國(guó)家已禁止馬根維顯等釓基造影劑的臨床使用。這意味著對(duì)MRI成像對(duì)比劑的體內(nèi)安全性提出了新的要求。磁共振成像(MRI)對(duì)比劑的發(fā)展簡(jiǎn)況

進(jìn)程納米WuPC,BioconjugateChem[J].2008,19(10):1972-1979DOI:10.1021/bc800092w非離子化SilvioAime,JMedChem[J],2000,43(21):4017-4024DOI:10.1021/jm000983aRocklageSM,InorgChem[J].1989,28:477-485靶向性MatsumotoK.,MagneticResonanceImaging[J].2007

doi:10.1016自由基JoshuaM.Bryson,BioconjugateChem[J].2008,19(8):1505-1509大分子化磁共振成像(MRI)對(duì)比劑的發(fā)展簡(jiǎn)況利用了類似容器的鐵蛋白生物籠將相應(yīng)的功能成像探針拼合其內(nèi)，外接靶向物質(zhì)磁共振成像(MRI)對(duì)比劑的發(fā)展簡(jiǎn)況利用了脂質(zhì)體自組裝包裹量子點(diǎn)、氧化鐵拼合多功能成像探針納米顆粒物質(zhì)磁共振成像(MRI)對(duì)比劑的發(fā)展簡(jiǎn)況利用了基因工程直接在細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生多功能成像探針物質(zhì)磁共振成像(MRI)對(duì)比劑的發(fā)展簡(jiǎn)況

目前取得臨床批號(hào)的MRI對(duì)比劑還有含鐵和錳金屬離子及其氧化物的試劑，盡管鐵和錳是生命體的微量元素，但含量過(guò)高破壞體內(nèi)平衡后也必然引起相應(yīng)的毒性。這類造影劑在成像過(guò)程中沒(méi)有足夠的結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性，在生物體內(nèi)易引起金屬離子的泄露。如奈科明公司生產(chǎn)的泰樂(lè)影(Mn-DPDP)，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)該對(duì)比劑會(huì)引起引起惡心、嘔吐、血壓升高等明顯的不良副作用，實(shí)驗(yàn)證實(shí)是由于Mn-DPDP中錳離子的泄露所造成，應(yīng)用前景不會(huì)太樂(lè)觀。磁共振成像(MRI)對(duì)比劑的發(fā)展簡(jiǎn)況

因此新發(fā)展的安全型MRI對(duì)比劑應(yīng)盡可能保證金屬不在體內(nèi)泄漏，還須在成像后及時(shí)并盡可能徹底排除體外。

馬根維顯殼聚糖無(wú)毒生物相容性生物活性滲透壓高對(duì)比時(shí)間短毒性(腎源性系統(tǒng)纖維化)結(jié)合2.

我們目前開(kāi)展的工作與研究小結(jié)分子量結(jié)構(gòu)分析金屬離子含量弛豫率,體外成像體內(nèi)成像紅外高效液相色譜磁共振成像目標(biāo)產(chǎn)物結(jié)構(gòu)表征核磁共振電感耦合等離子體原子發(fā)射

元素分析平均分子量的測(cè)定標(biāo)樣LogM=a+bTR平均分子量的測(cè)定

CS6,CS8

和

CS11

的平均保留時(shí)間分別為26.4,26.2和25.9min,分子量分布指數(shù)較窄,分別為:1.08,1.11,1.30。CSn

(n=6,8,11)的高效液相色譜配合物名稱N含量(%)C含量(%)H含量(%)Gd-DTPA-CS115.5034.545.82Gd-DTPA-CS85.1033.265.62Gd-DTPA-CS65.1332.605.32元素分析Gd-DTPA-Glu5.8333.636.38ICP

測(cè)Gd3+

含量配合物名稱Gd3+

含量(%)Gd-DTPA-CS114.58Gd-DTPA-CS85.61Gd-DTPA-CS65.88Gd-DTPA-Glu16.96Gd-DTPA與

CSn

的結(jié)合比例約為1:1。

Gd-DTPA-CSn的結(jié)構(gòu)表征IR和

13CNMR的結(jié)果表明

CSn

與DTPA通過(guò)酰胺鍵（-CONH-）成功相連。170.6CONH179.60-176.9COO-

(n-x)+(n-y)=n

配合物名稱弛豫率r1(mM-1·s-1)Gd-DTPA-Glu5.20Gd-DTPA-CS67.60Gd-DTPA-CS810.4Gd-DTPA-CS11

11.9Gd-DTPA(Magnevist)

3.64弛豫率的測(cè)定HigherLow

體外成像

MSE

ΔS%Gd-DTPA-CS6Gd-DTPA-CS11Gd-DTPA-CS8Gd-DTPA-CS8Gd-DTPA-CS11Gd-DTPA-CS6Gd-DTPA-CS11Gd-DTPA-CS6Gd-DTPA-CS8ΔS%=順磁性物質(zhì)的信號(hào)強(qiáng)度/無(wú)順磁性物質(zhì)的信號(hào)強(qiáng)度×100-100Gd3+在小鼠體內(nèi)的殘留情況3.1

合成系列

nNOCS6、8、11-DTPA-Gd

化合物3.進(jìn)一步的研究計(jì)劃進(jìn)一步的研究計(jì)劃進(jìn)一步的研究計(jì)劃同時(shí)含有熒光示蹤作用的磁共振成像對(duì)比劑便于生物醫(yī)學(xué)上的活體細(xì)胞示蹤研究進(jìn)一步的研究計(jì)劃3.2

合成系列

nNOCS6、8、11-DTPA-Mn

化合物這部分設(shè)計(jì)的目標(biāo)產(chǎn)物有機(jī)部分與計(jì)劃1相同，只是改用過(guò)渡金屬錳(Mn)離子替代了稀土元素釓(Gd)離子,不同點(diǎn)在于：錳離子是體內(nèi)微量元素，而釓離子對(duì)生命體來(lái)說(shuō)是外來(lái)金屬。如果能極大提高nNOCS6、8、11-DTPA-Mn

的弛豫效率，即成像清晰度足夠時(shí)錳金屬用量在生命體允許范圍內(nèi)，則在臨床上是一種完全無(wú)毒的MRI對(duì)比劑了，這是目前從事這一領(lǐng)域研究人員追尋的目標(biāo)。進(jìn)一步的研究計(jì)劃致謝利用低聚糖修飾的磁共振成像功能配合物合成與性能研究,國(guó)家自然科學(xué)基金（No20871061，2009.01-2011.12）高分子材料和生物醫(yī)用材料的制備及性能研究，國(guó)家973計(jì)劃前期研究專項(xiàng)（No2008CB617500，2008.03-2010.06）低聚糖及衍生物與生物大分子相互作用時(shí)的尺度效應(yīng)研究，國(guó)家自然科學(xué)