臨床安全高效磁共振成像對比劑的研發(fā)課件

臨床安全高效磁共振成像對比劑的研發(fā)報告人：黃燕（導(dǎo)師：張岐）2010-12-19全國新藥項目評估與注冊審評及技術(shù)轉(zhuǎn)移專題研討會報告提綱磁共振成像(MRI)對比劑的發(fā)展簡況1進一步的研究計劃32我們目前開展的工作與研究小結(jié)1.磁共振成像(MRI)對比劑的發(fā)展簡況磁共振成像(MagneticResonanceImaging,MRI)是一種利用生物體不同組織在外磁場影響下產(chǎn)生不同磁共振信號來成像的醫(yī)學(xué)影像技術(shù)。MRI具有很多優(yōu)點，如：無電離輻射、可實現(xiàn)多核與多參數(shù)成像、無需改變體位便可實行任意方位層面的掃描、較高的空間分辨率和對比度、能反映被檢組織水質(zhì)子周圍環(huán)境并獲取相關(guān)生理生化信息。因此，MRI技術(shù)成為臨床最有效的診斷手段之一。為確保臨床診斷的準(zhǔn)確性，30％以上的MRI需要磁共振成像對比劑(簡稱對比劑或稱造影劑)來提高圖像對比度，全球含釓金屬離子(Gd3+)對比劑年銷量在30噸以上，系高附加值醫(yī)藥產(chǎn)品。肝癌患者肝部橫斷面磁共振成像圖：（a）未使用造影劑（b）使用造影劑

磁共振成像(MRI)對比劑的發(fā)展簡況為了提高腦腫瘤的磁共振信號強度，Gd-DTPA（馬根維顯）在經(jīng)過藥理學(xué)和毒理學(xué)等各方面的研究之后，于1983年首次應(yīng)用于臨床。Gd-DTPA能夠提高大腦和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的成像效果，從而提供了重要的臨床診斷信息。磁共振成像(MRI)對比劑的發(fā)展簡況

Gd-DTPA作為早期臨床使用的第一類釓基(Gd3+)MRI對比劑的代表，曾被譽為理想MRI探針，隨著馬根維顯越來越廣泛的臨床使用，研究發(fā)現(xiàn)釓基造影劑會對生物體腎小管造成直接損害，隨后研究進一步證實釓基MRI對比劑會引起腎細胞纖維化。眾多學(xué)者提出了多種纖維化致病機理，其中由于患者使用釓基造影劑之后釓離子在細胞內(nèi)的殘留，進而引起鐵離子的沉積，在體內(nèi)還原性代謝物的作用下產(chǎn)生活性氧，進一步攻擊器官細胞組織，細胞組織則應(yīng)激對答采取細胞纖維化保護自身進一步損傷的學(xué)說最為信服。目前一些發(fā)達國家已禁止馬根維顯等釓基造影劑的臨床使用。這意味著對MRI成像對比劑的體內(nèi)安全性提出了新的要求。磁共振成像(MRI)對比劑的發(fā)展簡況

進程納米WuPC,BioconjugateChem[J].2008,19(10):1972-1979DOI:10.1021/bc800092w非離子化SilvioAime,JMedChem[J],2000,43(21):4017-4024DOI:10.1021/jm000983aRocklageSM,InorgChem[J].1989,28:477-485靶向性MatsumotoK.,MagneticResonanceImaging[J].2007

doi:10.1016自由基JoshuaM.Bryson,BioconjugateChem[J].2008,19(8):1505-1509大分子化磁共振成像(MRI)對比劑的發(fā)展簡況利用了類似容器的鐵蛋白生物籠將相應(yīng)的功能成像探針拼合其內(nèi)，外接靶向物質(zhì)磁共振成像(MRI)對比劑的發(fā)展簡況利用了脂質(zhì)體自組裝包裹量子點、氧化鐵拼合多功能成像探針納米顆粒物質(zhì)磁共振成像(MRI)對比劑的發(fā)展簡況利用了基因工程直接在細胞內(nèi)產(chǎn)生多功能成像探針物質(zhì)磁共振成像(MRI)對比劑的發(fā)展簡況

目前取得臨床批號的MRI對比劑還有含鐵和錳金屬離子及其氧化物的試劑，盡管鐵和錳是生命體的微量元素，但含量過高破壞體內(nèi)平衡后也必然引起相應(yīng)的毒性。這類造影劑在成像過程中沒有足夠的結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性，在生物體內(nèi)易引起金屬離子的泄露。如奈科明公司生產(chǎn)的泰樂影(Mn-DPDP)，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)該對比劑會引起引起惡心、嘔吐、血壓升高等明顯的不良副作用，實驗證實是由于Mn-DPDP中錳離子的泄露所造成，應(yīng)用前景不會太樂觀。磁共振成像(MRI)對比劑的發(fā)展簡況

因此新發(fā)展的安全型MRI對比劑應(yīng)盡可能保證金屬不在體內(nèi)泄漏，還須在成像后及時并盡可能徹底排除體外。

馬根維顯殼聚糖無毒生物相容性生物活性滲透壓高對比時間短毒性(腎源性系統(tǒng)纖維化)結(jié)合2.

我們目前開展的工作與研究小結(jié)分子量結(jié)構(gòu)分析金屬離子含量弛豫率,體外成像體內(nèi)成像紅外高效液相色譜磁共振成像目標(biāo)產(chǎn)物結(jié)構(gòu)表征核磁共振電感耦合等離子體原子發(fā)射

元素分析平均分子量的測定標(biāo)樣LogM=a+bTR平均分子量的測定

CS6,CS8

和

CS11

的平均保留時間分別為26.4,26.2和25.9min,分子量分布指數(shù)較窄,分別為:1.08,1.11,1.30。CSn

(n=6,8,11)的高效液相色譜配合物名稱N含量(%)C含量(%)H含量(%)Gd-DTPA-CS115.5034.545.82Gd-DTPA-CS85.1033.265.62Gd-DTPA-CS65.1332.605.32元素分析Gd-DTPA-Glu5.8333.636.38ICP

測Gd3+

含量配合物名稱Gd3+

含量(%)Gd-DTPA-CS114.58Gd-DTPA-CS85.61Gd-DTPA-CS65.88Gd-DTPA-Glu16.96Gd-DTPA與

CSn

的結(jié)合比例約為1:1。

Gd-DTPA-CSn的結(jié)構(gòu)表征IR和

13CNMR的結(jié)果表明

CSn

與DTPA通過酰胺鍵（-CONH-）成功相連。170.6CONH179.60-176.9COO-

(n-x)+(n-y)=n

配合物名稱弛豫率r1(mM-1·s-1)Gd-DTPA-Glu5.20Gd-DTPA-CS67.60Gd-DTPA-CS810.4Gd-DTPA-CS11

11.9Gd-DTPA(Magnevist)

3.64弛豫率的測定HigherLow

體外成像

MSE

ΔS%Gd-DTPA-CS6Gd-DTPA-CS11Gd-DTPA-CS8Gd-DTPA-CS8Gd-DTPA-CS11Gd-DTPA-CS6Gd-DTPA-CS11Gd-DTPA-CS6Gd-DTPA-CS8ΔS%=順磁性物質(zhì)的信號強度/無順磁性物質(zhì)的信號強度×100-100Gd3+在小鼠體內(nèi)的殘留情況3.1

合成系列

nNOCS6、8、11-DTPA-Gd

化合物3.進一步的研究計劃進一步的研究計劃進一步的研究計劃同時含有熒光示蹤作用的磁共振成像對比劑便于生物醫(yī)學(xué)上的活體細胞示蹤研究進一步的研究計劃3.2

合成系列

nNOCS6、8、11-DTPA-Mn

化合物這部分設(shè)計的目標(biāo)產(chǎn)物有機部分與計劃1相同，只是改用過渡金屬錳(Mn)離子替代了稀土元素釓(Gd)離子,不同點在于：錳離子是體內(nèi)微量元素，而釓離子對生命體來說是外來金屬。如果能極大提高nNOCS6、8、11-DTPA-Mn

的弛豫效率，即成像清晰度足夠時錳金屬用量在生命體允許范圍內(nèi)，則在臨床上是一種完全無毒的MRI對比劑了，這是目前從事這一領(lǐng)域研究人員追尋的目標(biāo)。進一步的研究計劃致謝利用低聚糖修飾的磁共振成像功能配合物合成與性能研究,國家自然科學(xué)基金（No20871061，2009.01-2011.12）高分子材料和生物醫(yī)用材料的制備及性能研究，國家973計劃前期研究專項（No2008CB617500，2008.03-2010.06）低聚糖及衍生物與生物大分子相互作用時的尺度效應(yīng)研究，國家自然科學(xué)