子宮內(nèi)膜癌分型上課講義

子宮(zǐgōng)內(nèi)膜癌分型山東大學(xué)(shāndōnɡdàxué)齊魯醫(yī)院楊興升第一頁，共30頁。子宮內(nèi)膜癌的“二元論”發(fā)病(fābìng)模式I型II型發(fā)生率80%15%高峰年齡50-60ys60-70ys雌激素有關(guān)無關(guān)肥胖常見罕見背景內(nèi)膜多為增生期多為萎縮期癌前病變EINEmGD組織學(xué)類型內(nèi)膜樣癌為主漿液性和透明細(xì)胞癌組織學(xué)分化低級別高級別疾病進(jìn)展相對緩慢迅速染色體倍體二倍體多倍體遺傳家族因素HNPCCUK基因改變MSI,PTEN,K-ras,β-cateninP53,p16,IMP3，Her2/neu，Nrf2預(yù)后較好差第二頁，共30頁。子宮(zǐgōng)內(nèi)膜增生與子宮(zǐgōng)內(nèi)膜癌病理分類(fēnlèi)單純增生復(fù)雜增生不典型增生(簡單,復(fù)雜)第三頁，共30頁。子宮內(nèi)膜增生(zēngshēng)的結(jié)局

大多數(shù)增生保持穩(wěn)定或退化(18%,74%)各種增生發(fā)展為子宮(zǐgōng)內(nèi)膜癌的幾率分別為1%,3%,8%,29%不典型增生在10年內(nèi)有25%發(fā)展為子宮(zǐgōng)內(nèi)膜癌第四頁，共30頁。第五頁，共30頁。子宮(zǐgōng)內(nèi)膜漿液性癌的癌前病變子宮內(nèi)膜腺體異型增生(zēngshēng)（EmGD）是子宮內(nèi)膜漿液性癌的癌前病變。YiX,ZhengW.Endometrialglandulardysplasiaandendometrialintraepithelialneoplasia.CurrOpinObstetGynecol.2008;20(1):20-5.第六頁，共30頁。EmGD是指在良性子宮內(nèi)膜和漿液性子宮內(nèi)膜上皮內(nèi)癌(EIC)之間的一種過渡性病變從組織學(xué)上來說，子宮內(nèi)膜腺體異型增生時(shí)細(xì)胞的非典型性介于靜止期子宮內(nèi)膜和EIC之間EmGD病變過程中發(fā)現(xiàn)一些形態(tài)學(xué)上沒有(méiyǒu)任何不典型性的內(nèi)膜腺體或腺上皮在p53染色后出現(xiàn)強(qiáng)陽性的現(xiàn)象ZhengW,etal.Endometrialglandulardysplasia:anewlydefinedprecursorlesionofuterinepapillaryserouscarcinoma:PartI:molecularfeatures.IntJSurgPathol2004;12:319–331.

第七頁，共30頁。BenignEndometrialGlandsEmGDEICEIC第八頁，共30頁。p53染色指數(shù)(zhǐshù)常介于正常子宮內(nèi)膜和漿液性上皮內(nèi)癌之間

EmGD

EICH&Ep53BenignEndometrium第九頁，共30頁。p53基因突變在p53印記腺體和子宮內(nèi)膜漿液性的腫瘤(zhǒngliú)病變中高度一致

REp53signaturesEmGDEIC/ESC*第十頁，共30頁。EmGD符合癌前病變(bìngbiàn)的特征依據(jù)類型癌前病變的特征EmGD表現(xiàn)自然史癌前病變不同于正常組織與RE相比，EmGD細(xì)胞有輕度異型性免疫學(xué)改變：p53,Ki67,IMP3,ER/PR等自然史癌細(xì)胞來自癌前病變且腫瘤發(fā)生于癌前病變之后與漿液性上皮內(nèi)癌EIC和ESC/UPSC高度相關(guān)同樣的p53基因突變在ESC發(fā)生以前自然史癌與其癌前病變必須有不同之處細(xì)胞核的異型性程度較EIC或ESC/UPSC低癌細(xì)胞中有更多的p53基因突變、基因雜合性缺失以及IMP3的表達(dá)臨床應(yīng)用癌前病變有相應(yīng)的診斷方法

客觀的診斷標(biāo)準(zhǔn)

必要時(shí)輔助p53,Ki67,ER/PR,或IMP3免疫組化臨床應(yīng)用癌前病變具有發(fā)展到癌的危險(xiǎn)性與ESC同時(shí)發(fā)病的幾率高達(dá)53%伴有EmGD者，發(fā)生ESC的危險(xiǎn)性增至9倍第十一頁，共30頁。子宮(zǐgōng)內(nèi)膜漿液性癌可能的發(fā)生模式P53signatureEmGDSerousEICESCProgressionDNAdamageP53mutationEpigeneticchangesDNAdamageP53mutation+expansion+proliferationDNAdamageP53&othermutations+expansion+proliferation+malignancyp53IHCH&E第十二頁，共30頁。Theclinicalandpathologicfeaturesofuterineserouscarcinomaandhigh-gradeserousovariancarcinoma(HGSOC)arequitesimilar.

Highfrequencyof

TP53

mutationsissharedacrossthesetumorsubtypes(uterineserous,91%;ovarianserous,96%)verylowfrequencyof

PTEN

mutations(uterineserouscarcinoma,2%;HGSOC,1%)Differencesincludeahigherfrequencyof

FBXW7,PPP2R1A,and

PIK3CA

mutationsinuterineserouscomparedtoHGSOCs第十三頁，共30頁。輸卵管來源？38例單純USC的雙側(cè)輸卵管進(jìn)行(jìnxíng)SEE-FIM(SectioningandExtensivelyExaminingtheFIMbria)，并對非腫瘤性子宮內(nèi)膜進(jìn)行(jìnxíng)徹底病理學(xué)檢查、P53免疫組化EIC(Endometrialintraepithelialcarcinoma)58%（22/38）;Endometrialp53fociwereidentifiedin3patients.29%(11/38)輸卵管受累;其中9輸卵管壁受累或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，而無STICSTICwasidentifiedin3patients(8%).furthersupportingEICasaprecursorlesiontoUSC.STICwaspresentin8%,suggestingthatthefallopiantubemayinfactrepresenttheprimarylesioninaminorityofpatientswithUSC.Thisfindingmayaccountfortheearlymultifocaldiseasedistributionobservedinthesepatients.第十四頁，共30頁?，F(xiàn)有子宮(zǐgōng)內(nèi)膜癌分型存在的問題I型子宮內(nèi)膜癌中并非都與雌激素相關(guān)，臨床實(shí)踐中可見少部分I型子宮內(nèi)膜癌患者沒有任何內(nèi)分泌－代謝紊亂的表現(xiàn)，其腫瘤細(xì)胞分化差，周圍內(nèi)膜呈萎縮性表現(xiàn)，有學(xué)者認(rèn)為(rènwéi)應(yīng)將這類子宮內(nèi)膜癌歸入II型；而相反，II型子宮內(nèi)膜癌中也有少部分繼發(fā)于增生性子宮內(nèi)膜之上，似乎與雌激素相關(guān)在子宮內(nèi)膜癌的WHO分類7中還存在其他類型的子宮內(nèi)膜癌，如混合型子宮內(nèi)膜癌，移形細(xì)胞癌，小細(xì)胞癌及未分化癌，它們雖然罕見，但并不應(yīng)排除在子宮內(nèi)膜癌的分型之外第十五頁，共30頁。現(xiàn)有的子宮內(nèi)膜癌分型是基于流行病學(xué)研究之上的臨床病理分型，它揭示了子宮內(nèi)膜癌最常見的兩種臨床表象子宮內(nèi)膜細(xì)胞是如何癌變，又是如何賦予對雌激素的不同反應(yīng)性的？除了上述提及的兩型子宮內(nèi)膜癌以外，是否還有其他類型的子宮內(nèi)膜癌存在？對于非激素依賴的II型子宮內(nèi)膜癌，是否還可以進(jìn)一步劃分(huàfēn)為各種亞型，發(fā)現(xiàn)更為精確的分子特性？I型子宮內(nèi)膜癌是否應(yīng)進(jìn)一步分亞型？第十六頁，共30頁。

第十七頁，共30頁。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)---在充分考慮每個(gè)病人個(gè)體的基因，環(huán)境和生活方式等前提下量體裁衣地制定個(gè)性化精確治療和預(yù)防方案全基因組DNA序列全外顯子組DNA序列、表達(dá)譜小RNA表觀遺傳修飾蛋白質(zhì)組代謝組檢測癌癥(áizhènɡ)的精準(zhǔn)治療：正確的時(shí)間，正確的藥物針對正確的人進(jìn)行正確的治療第十八頁，共30頁?；诨?jīyīn)特征的子宮內(nèi)膜癌分類子宮內(nèi)膜癌二元論分型，基因突變特征(tèzhēng)I型：PTEN,

FGFR2,

ARID1A,

CTNNB1,

PIK3CA,PIK3R1和KRASII型：

TP53,

PIK3CA,和

PPP2R1A

早期高危術(shù)后輔助治療漿液性癌—CT內(nèi)膜樣癌---RT部分患者1年內(nèi)復(fù)發(fā)第十九頁，共30頁?；诨?jīyīn)特征的子宮內(nèi)膜癌分類TCGA(TheCancerGenomeAtalas)POLE,mostlyinvolvedincellularmetabolismMSI,decreased

MLH1

mRNAexpression

CNlow，elevatedprogesteronereceptor(PGR)expressionCNhigh，exhibitedthegreatesttranscriptionalactivityexemplifiedbyincreasedcellcyclederegulation(CCNE1,PIK3CA,MYC,and

CDKN2A)and

TP53mutationincludedmostserousandserous-likeendometrioidtumors

第二十頁，共30頁。第二十一頁，共30頁。Somaticcopynumberalterationsinendometrialcarcinomas94%(50/53)漿液性癌、62%(8/13)混合性癌為CN-H另有12%子宮內(nèi)膜樣癌為CN-H,包括24%G3、5%G1/2內(nèi)膜樣癌提示子宮內(nèi)膜樣癌存在與傳統(tǒng)組織學(xué)分類和細(xì)胞(xìbāo)分級完全不同的亞群第二十二頁，共30頁。2名病理學(xué)專家對TCGA研究中所涉及的75例FIGOG3子宮內(nèi)膜樣腺癌進(jìn)行形態(tài)學(xué)再評價(jià)：55例一致，6例不一致，14例不肯定其中6例符合漿液性癌形態(tài)學(xué)特征，但僅有2例符合漿液性癌基因?qū)W特征，另4例為典型的子宮內(nèi)膜樣癌基因?qū)W特征CN-H組15例中,2例形態(tài)學(xué)及基因?qū)W均符合漿液性癌特征，而另外(lìnɡwài)13例至少有1位病理學(xué)家判定為子宮內(nèi)膜樣癌CN-L組一致性最好(90%;κ=0.9),(POLE:62%,κ=0.55;microsatelliteinstability-high:78%,κ=0.74;andCN-H:53%,κ=0.48)Thisreviewconfirmsthatmosthigh-gradeendometrialcarcinomasdiagnosedbyTCGAasFIGOGrade3endometrioidcarcinomaareindeedendometrioidcarcinomasbymorphologyandgenotype,andthatthereproducibilityofhistologicdiagnosisbetweenpathologistsvariesbetweentheTCGA-integratedgenomicclusters第二十三頁，共30頁。

RNAsequencing

‘mitotic’,‘hormonal’,and‘immunoreactive’Elevatedprogesteronereceptor(PGR)expressionwasnotedintheCNlowcluster,suggestingresponsivenesstohormonaltherapy—hormonalTheCNhighcluster,whichincludedmostserousandserous-likeendometrioidtumors,exhibitedthegreatesttranscriptionalactivityexemplifiedbyincreasedcellcyclederegulation(e.g.

CCNE1,PIK3CA,MYC,and

CDKN2A)and

TP53mutation.ThisisconsistentwithreportsthatelevatedCDKN2Acandistinguishserousfromendometrioidcarcinomas.Approximately85%ofcasesintheCNhighclustersharedmembershipwiththe‘mitotic’mRNAsubtype.第二十四頁，共30頁。第二十五頁，共30頁。ultra-mutatedgroupwithunusuallyhighmutationrates(232×10?6

mutations/Mb)andauniquenucleotidechangespectrum;ahypermutatedgroup(18×10?6

mutations/Mb)ofMSItumors,mostwith

MLH1

promotermethylation;agroupwithlowermutationfrequency(2.9×10?6

mutations/Mb)andmostofthemicrosatellitestable(MSS)endometrioidcancers;agroupthatconsistsprimarilyofserous-likecancerswithextensiveSCNA(copy-numbercluster4)andalowmutationrate

Exomesequenceanalysis---Basedonacombinationofs