脂肪乳劑逆轉(zhuǎn)局麻藥中毒反應(yīng)的基礎(chǔ)研究和臨床指南

脂肪乳劑逆轉(zhuǎn)局麻藥中毒反應(yīng)的基礎(chǔ)研究和臨床應(yīng)用溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院徐旭仲在2006年到2009年期間，一共有12例有關(guān)脂肪乳劑成功解救局麻藥毒性的病例報道，說明脂肪乳劑逆轉(zhuǎn)局麻藥心臟毒性是非常有效的。

2007年，英國及愛爾蘭發(fā)布了應(yīng)用脂肪乳劑治療局麻藥導(dǎo)致的嚴(yán)重心臟毒性的指南，并在2010年進(jìn)行更新。2010年大不列顛和愛爾蘭

麻醉醫(yī)師聯(lián)合會AAGBI安全指南由包括GrantCave,WillHarrop-Griffiths(Chair),MartynHarvey,TimMeek,JohnPicard,TimShortandGuyWeinberg工作小組制定。澳大利亞和新西蘭麻醉學(xué)院(ANZCA)支持這個安全指南脂肪乳劑復(fù)蘇布比卡因

心臟毒性是有效的解救機制1.Lipidsink機制2.增加線粒體攝取脂肪酸3.干擾局麻藥與Na+通道結(jié)合（細(xì)胞膜效應(yīng)）4.激活A(yù)kt級聯(lián)反應(yīng)，抑制GSK-3β反應(yīng)（細(xì)胞保護(hù)作用）5.促進(jìn)Ca+內(nèi)流6.加速分流（藥代動力學(xué)效應(yīng)）G.L.Weinberg,Anesthesiology1998.88(4)1071-5M.Wagner,Anesthesiology2014.120(3)724-36A.R.Mottram,ClinToxicol(Phila)2011.49(8)729-33SiamakRahmanAnesthesiology.2011August;115(2):242–253K.Shi,AnesthAnalg2013.116(4)804-9.哪種脂肪乳劑更為有效？長鏈脂肪乳劑中長鏈脂肪乳劑問題一對于長鏈與中長鏈脂肪乳劑的局麻藥結(jié)合

能力大小，報道的觀點各不相同2009年，Mazoit等人在緩沖液搖瓶實驗中發(fā)現(xiàn)，長鏈脂肪乳劑結(jié)合局麻藥的能力是中長鏈脂肪乳劑的2.5倍；2012年，Ruan等人的血漿搖瓶實驗中發(fā)現(xiàn)，中長鏈脂肪乳劑結(jié)合布比卡因的能力比長鏈脂肪乳劑強；我們在2012年緩沖液搖瓶實驗中，采用微透析方法證明中長鏈脂肪乳劑結(jié)合布比卡因的能力比長鏈脂肪乳劑強；長鏈vs中長鏈脂肪乳劑對布比卡因?qū)е麓笫笮呐K停搏的復(fù)蘇效果比較

Anesthesiology，2011，11n復(fù)蘇成功只數(shù)120min末存活只數(shù)復(fù)蘇成功后死亡LCT組3024（80.0%）22（73.3%）2（8.3%）LCT/MCT組3023（76.7%）15（50.0%）8（34.8%）*復(fù)蘇情況死亡時間死亡只數(shù)死亡時間（min）LCT組27、10LCT/MCT組810～45RPP(mmHg·Beat·min-1)**************PlasmaBupivacaine(ug/ml)PlasmaTriglyceride(mmol/l)兩種脂肪乳劑復(fù)蘇均有效長鏈脂肪乳劑較中長鏈脂肪乳劑更好血流動力學(xué)恢復(fù)好復(fù)蘇成功后死亡率低LOGO長鏈與中長鏈脂肪乳劑對大鼠布比卡因

藥代動力學(xué)的影響模型制作從右股靜脈輸注布比卡因速率=2mg/kg·min，時間=5min，總量=10mg/kg布比卡因毒性模型制作完畢，記為0min立即輸注長鏈或中長鏈脂肪乳劑速率=2ml/kg·min，時間=5min，總量=10ml/kg樣品收集記錄0min、2min、5min、10min、20min、

30min、45min、60min、90min、120min、240min和360min的SBP、DBP、HR和RPP在每個時間點從右股動脈取1ml全血，同時回輸1ml鼠血樣品處理1ml全血以4000rpm

離心，吸取上層液相，其中200ul進(jìn)樣，測血漿中布比卡因總濃度（C總）；剩余以10000rpm離心，吸取下層液相，測非脂肪乳劑結(jié)合布比卡因濃度（C非結(jié)合）；樣品置于-80℃冰箱保存；高效液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜測布比卡因濃度。4000rpm10000rpm

LCT組和LCT/MCT組藥代動力學(xué)結(jié)果比較（n=6，x±s）

參數(shù)LCT組LCT/MCT組P

值t1/2α（min）12±213±20.814t1/2β（min）165±35203±560.182Vd（L·kg-1）0.567±0.100.357±0.110.007CL（ml·min-1·kg-1）15±210±10.003AUC(0-t)（mg·L-1·min-1）605±82867±1100.001AUC(0-∞)（g·L-1·min-1）697±111991±1210.001K10（1/min）0.027±0.0070.030±0.0060.388K12（1/min）0.026±0.0160.024±0.0080.845K21（1/min）0.0095±0.00180.007±0.00200.021-脂肪乳劑結(jié)合率計算長鏈脂肪乳劑結(jié)合率（%）=CLCT總－CLCT非結(jié)合CLCT總×100%中長鏈脂肪乳劑結(jié)合率（%）=×100%CLCT/MCT總－CLCT/MCT非結(jié)合CLCT/MCT總我們的大鼠活體實驗中發(fā)現(xiàn)，在脂肪乳劑解救的初期，第5min-10min，長鏈脂肪乳劑組布比卡因的動態(tài)結(jié)合率顯著高于中長鏈脂肪乳劑組。我們的實驗提示長鏈脂肪乳劑比中長鏈脂肪乳劑更為有效布比卡因心臟毒性復(fù)蘇中

腎上腺素的地位問題2新的心肺腦復(fù)蘇指南中認(rèn)為持續(xù)有效的CPR是復(fù)蘇有效措施，而腎上腺素并非必須，特別是大劑量腎上腺素反而有害。那么布比卡因誘導(dǎo)的心臟停搏腎上腺素是否有利復(fù)蘇？布比卡因心臟毒性SD大鼠實驗，腎上腺素>10ug/kg，有害。相當(dāng)于人腎上腺素<1.7ug/kg，

60kg-腎上腺素102ug，0.1mg不利反應(yīng)肺出血、肺水腫代謝障礙EpinephrineAdministrationinLipid-BasedResuscitationinaRatModelofBupivacaine-InducedCardiacArrest:TheOptimalTiming三組布比卡因濃度肺病理、損傷指數(shù)和濕/干重比循環(huán)動力學(xué)先使用脂肪乳劑再緊接著使用

腎上腺素有利于復(fù)蘇為什么？脂肪乳劑-腎上腺素注射次序?qū)Υ笫蟛急瓤ㄒ蛘T導(dǎo)心臟毒性復(fù)蘇效果影響血流動力學(xué)，左心功能，肺靜脈壓力，肺動脈壓肺濕干重比，肺通透性指數(shù)，肺病理學(xué)檢查觀測指標(biāo)圖1.麻醉后大鼠氣管插管，左心室插管。圖2.開放股動靜脈。圖3.大鼠開胸后建立肺動靜脈壓力監(jiān)測。圖4.有創(chuàng)操作完成后，大鼠平衡15min。實驗附圖

研究結(jié)果

B-LE組(n=8)B-EL組(n=8)對照組(n=8)PH7.28±0.097.31±0.137.18±0.14PO2(mmHg)89.2±18.4286.5±15.8667.2±9.76PCO2(mmHg)47.7±5.0448.4±16.757±11.1Lactate(mM/l)3.7±0.653.8±1.764.2±1.39BE(mM/l)-7.84±0.18-10.6±0.99-9.6±1.2正態(tài)數(shù)據(jù)采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示。三組血氣分析未見統(tǒng)計學(xué)差異。30min動脈血氣分析血流動力學(xué)參數(shù)肺靜脈壓力肺濕干重比與肺通透指數(shù)肺臟大體標(biāo)本肺光鏡圖片200倍200倍LE組EL組肺電鏡圖片LE組EL組雄性SD大鼠，16只，體重300-350g隨機分為2組（n=8)：C-LE組：NS-脂肪乳劑-腎上腺素組C-EL組：腎上腺素-脂肪乳劑組-NS第二部分技術(shù)路線

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技術(shù)路線WenzhouMedicalCollege大鼠麻醉，開放動靜脈C-LE組:0min，輸注脂肪乳劑1min，之后立刻推注10ug/kg腎上腺素操作完畢，平衡15min16只SD雄性大鼠，體重300-350g，隨機分成兩組：C-LE組，C-EL組n=8布比卡因15mg/kg，7.5min泵注畢，記為0min.實驗觀察2min取心肌和血漿測布比卡因濃度技術(shù)路線C-EL組：在1min推注10ug/kg腎上腺素，之后，持續(xù)輸注脂肪乳劑1min心肌和血漿布比卡因濃度觀測指標(biāo)布比卡因濃度C-LEC-ELP心肌g/g7.7+1.29.3+1.30.001血漿g/ml13.9+1.115.5+1.60.03正態(tài)數(shù)據(jù)采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示。腎上腺素?fù)p害布比卡因?qū)е碌男奶E停后左心室功能,表現(xiàn)為較高的肺靜脈壓力。輸注脂肪乳劑降低心肌布比卡因濃度，快速恢復(fù)被布比卡因抑制的心臟功能，減輕了腎上腺素對左心功能的損害，降低肺水腫的發(fā)生率。結(jié)論臨床建議科室一定要在特定的位置放置脂肪乳劑20%長鏈脂肪乳劑，250ml*4瓶如果醫(yī)院沒有長鏈，也可以備

20-30%中長鏈脂肪乳劑，250ml*4瓶或500ml*2瓶問題3（一）識別-嚴(yán)重毒性體征意識突然消失，伴或不伴強直陣攣性抽搐；循環(huán)虛脫：

竇性心動過緩傳導(dǎo)阻滯心跳驟停室性心律失常甚至全部出現(xiàn)局麻藥毒性可發(fā)生在初次注射后的某個時間各種局部麻醉方法均可以出現(xiàn)局麻藥中毒，識別局麻藥中毒常常很困難；在局麻藥單次注射后，毒性在隨后的1小時中隨時出現(xiàn)；通過導(dǎo)管注射局麻藥的技術(shù)也可以在任何時間出現(xiàn)中毒（二）立即處理

停止使用局麻藥請求其他人幫助保持氣道通暢，如果有必要的話實施氣管插管確保氣道通氣良好給予100%純氧并確保足夠的肺通氣。過度通氣有益于升高存在代謝性酸中毒時的PH值確認(rèn)或者建立靜脈通道；控制抽搐發(fā)作：給予苯二氮卓，包括咪達(dá)唑侖和安定；評估全身心血管狀況；考慮抽血化驗，但不要耽擱決定性的治療（三）治療循環(huán)停搏非循環(huán)停搏循環(huán)停搏治療開始實施標(biāo)準(zhǔn)模式的心肺復(fù)蘇用同樣的模式治療心律失常，要認(rèn)清心律失常治療可能是非常頑固的；如果條件允許考慮心肺轉(zhuǎn)流術(shù)；脂肪乳劑輸注（注意事項）脂肪乳劑治療期間持續(xù)實施心肺復(fù)蘇局麻