化學制藥工藝學全套下課件

第9章d-α-生育酚的生產(chǎn)工藝原理1234⊙概述⊙混合生育酚的提取工藝⊙轉(zhuǎn)型反應(yīng)工藝原理及其過程⊙精制工藝內(nèi)容5⊙副產(chǎn)物的綜合利用與溶劑的回收第一節(jié)概述背景介紹VE(生育酚)α-生育酚β-生育酚通常所稱的生育酚包含自然界存在的生育酚和生育三烯酚。一共八種同系物。它們都是苯并二氫吡喃醇，即色滿醇的衍生物。VE(生育三烯酚)α-生育三烯酚β-生育三烯酚VE(生育三烯酚)γ-生育三烯酚δ-生育三烯酚一、結(jié)構(gòu)特征與生物活性1、天然提取的生育酚僅含d-構(gòu)型，有旋光性。2、人工合成的生育酚都是dl-α-生育酚，無旋光性，且生物活性不如天然提取物。3、d-α-生育酚是維生素E類物質(zhì)中生物活性最高的一種。4、它們結(jié)構(gòu)的差別在于苯環(huán)上甲基數(shù)目不同和脂肪鏈上不飽和雙鍵。5、自然界中以含飽和碳鏈的生育酚占大多數(shù)?；瘖y品藥品食品·心腦血管·腫瘤·內(nèi)分泌·婦女疾病·抗氧化劑·食品添加劑·美容護膚·預(yù)防衰老2、VE的應(yīng)用三、生育酚的提取方法1、生育酚的分布與來源2、提取工藝第二節(jié)混合生育酚的提取工藝1、溶劑萃取法（1）工藝原理（2）工藝流程（3）工藝評價①該方法的優(yōu)點是什么？②該方法的缺點是什么？（1）酯化法脫臭餾出物中脂肪酸與醇反應(yīng)轉(zhuǎn)變成酯，利用其酯的沸點與生育酚沸點的差異，采用真空蒸餾的方法進行分離，以達到除掉餾出物中脂肪酸的目的。（2）皂化法在堿性條件下，脫臭餾出物中游離脂肪酸及甘油酯發(fā)生皂化反應(yīng)，使之轉(zhuǎn)化為脂肪酸鹽，從而除去大部分游離脂肪酸及甘油酯。（3）絡(luò)合法除去大量的脂肪酸！②工藝評價3、蒸餾法（1）真空蒸餾（屬于普通蒸餾，壓力低于660Pa）（2）分子蒸餾（0.13Pa下，低溫蒸餾）用于經(jīng)化學處理后的料液，比如脂肪酸酯、甘油酯等,提高生育酚的含量。可以處理經(jīng)酯化或者不經(jīng)酯化后的脫臭餾出物。4、吸附和離子交換法常用的吸附劑有：硅膠活性炭活性氧化鋁討論：它們的吸附原理？實例分析：1234⊙概述⊙混合生育酚的提取工藝⊙轉(zhuǎn)型反應(yīng)工藝原理及其過程⊙精制工藝內(nèi)容5⊙副產(chǎn)物的綜合利用與溶劑的回收第三節(jié)非a-生育酚的轉(zhuǎn)型反應(yīng)工藝原理及其過程57將其他類型的生育酚5或者7為上引入甲基，轉(zhuǎn)換成a-生育酚鹵甲基化1一、轉(zhuǎn)型方法及其選擇胺甲基化2羥甲基化3方法1：鹵甲基化第一步：氯甲基化第二步：克萊門森還原一勺燴法方法2：胺甲基化Mannich反應(yīng)方法3：羥甲基化羥甲基化生產(chǎn)成本比其他兩種方法要低，收率也比較高，可以達到90%以上是國內(nèi)外主要采用的生產(chǎn)路線。1234⊙概述⊙混合生育酚的提取工藝⊙轉(zhuǎn)型反應(yīng)工藝原理及其過程⊙精制工藝內(nèi)容5⊙副產(chǎn)物的綜合利用與溶劑的回收第四節(jié)精制工藝一、液固制備色譜體系的理論基礎(chǔ)1、色譜裝置的大小分類1）分析規(guī)模制備色譜2）實驗室規(guī)模制備色譜3）大型工業(yè)色譜建立在實驗室分析儀器之上色譜柱在超負荷條件下工作2、相平衡常數(shù)1）溶質(zhì)在固定相和流動相間不斷的分配并達到平衡，屬于動態(tài)平衡，反映各組分在固定相中的保留能力。2）溶質(zhì)與固定相親和力小，保留時間短，反之，就長。3、進樣量制備色譜與分析色譜相比，最突出的特點是進樣量大。1）對峰形的影響2）對分離度的影響①熱力學平衡容量因子和分離因子反應(yīng)了組分的保留性質(zhì)和色譜峰的相對位置，其取決于組分、流動相、固定相的性質(zhì)以及溫度條件②動力學因素在熱力學上認為可行的色譜分離，由于色譜峰在通過色譜柱時的擴展，組分有可能分不開。色譜峰的擴展反映了動力學因素，導致分離度下降。理論塔板數(shù)控制了色譜峰的擴展程度。4、分離度、分離速度和分離樣品量之間的關(guān)系1）分析型液相色譜分離度和分離速度是其主要要求，應(yīng)盡量降低進樣量。2）制備色譜進樣量大，同時損失了分離度和分離速度。二、固定相和流動相的選擇1、固定相的選擇硅膠是最為常用的吸附劑，因其價格低廉而應(yīng)用最廣。2、流動相的選擇(1)溶劑的溶劑強度參數(shù)（表示溶劑分子與固定相的親和能力）(2)薄層層析色譜薄層色譜摸索的條件未必一定能適合制備色譜。三、精制工藝參數(shù)及其優(yōu)化1、溫度（不一定能提高分離效果？）隨著溫度升高，流動相粘度下降，因此分析物傳質(zhì)速率提高，所以就能夠提供更好的色譜分離效果。但是除了柱效，溫度同樣影響保留因子(k)和選擇性(α)。溫度的變化因素能夠提高或降低分辨率(其實這也是色譜分析最關(guān)心的問題)。保留時間往往隨著溫度升高而降低，因為溫度作為一個熱力學參數(shù)，使得高溫度下分析物傾向于留在流動相中，會更快的從柱子上洗脫下來。然后，不同的化合物可能對溫度變化有不同響應(yīng)程度的保留時間改變。更加確切的說，它們的范德霍夫線的斜率不同(lnk與1/T，T以絕對溫度計量)；換句話說，α值會變化。另外溫度增加會使低k值的色譜峰出峰更快,甚至接近在無保留物質(zhì)t0附近出來,導致很難進行定量分析。七種鎮(zhèn)痛藥在柱溫20-90°C的分離情況。從中可以發(fā)現(xiàn)許多特點。1）所有分析物隨著溫度升高，保留時間變短且峰變窄，意味溫度升高利于分離效果。2）鎮(zhèn)痛藥之一的水楊酸在峰5，6之間，隨著溫度變化位置改變較大。事實是在20-40度時，該物質(zhì)隨溫度變化，洗脫順序也發(fā)生了變化。在中間的30℃時，水楊酸和第6號峰的非那西丁一起出峰。所以，溫度大于40度會引起分離時間變短和洗脫順序發(fā)生變化。2、流速1)對分離度的影響洗脫液的流速也會影響層析分離效果,洗脫速度通常要保持恒定.一般來說洗脫速度慢比快的分辨率要好,但洗脫速度過慢會造成分離時間長,樣品擴散,譜峰變寬,分辨率降低等副作用,所以要根據(jù)實際情況選擇合適的洗脫速度.2)對最大進樣量的影響Vm=0.31-0.039U3)對操作周期的影響操作周期是床層高度、流速和進料量的函數(shù)。4)對生產(chǎn)能力的影響空塔流速大于2cm/min時生產(chǎn)能力的提高趨緩，繼續(xù)提高流速，對生產(chǎn)能力的影響有限，還會對設(shè)備的承壓等提出更高要求。1234⊙概述⊙混合生育酚的提取工藝⊙轉(zhuǎn)型反應(yīng)工藝原理及其過程

⊙精制工藝內(nèi)容5⊙副產(chǎn)物的綜合利用與溶劑的回收第5節(jié)副產(chǎn)物的綜合利用與溶劑的回收一、副產(chǎn)物的綜合利用甾醇是合成甾體類藥物的重要原料，具有很高的經(jīng)濟價值。脂肪醇是重要的化工原料。二、溶劑的回收生產(chǎn)過程中使用的溶劑的回收方法有哪些？課后練習題：第十章蘆氟沙星的生產(chǎn)工藝原理學習內(nèi)容

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主要原輔材料的生產(chǎn)工藝原理及其過程3263-2704271-279蘆氟沙星工藝原理過程與產(chǎn)品質(zhì)量提高第一節(jié)概述一、蘆氟沙星的簡介蘆氟沙星是第三代長效喹諾酮類抗菌藥，已在許多國家和地區(qū)上市。二、喹諾酮類藥物的藥理作用及作用機制抗菌譜廣：G+,G-,肺炎支原體,肺炎衣原體,厭氧菌,分支桿菌（抗結(jié)核）,軍團菌等作用機制：抑制細菌DNA的合成,和DNA的螺旋酶結(jié)合藥動學特性,體內(nèi)代謝穩(wěn)定,t1/2長,方便，口服生物利用度高三、喹諾酮類藥物的發(fā)展歷史1、作用G-：吡咯酸為代表作用時間短、中樞作用大、耐藥、臨床意義小為吡啶并嘧啶酸結(jié)構(gòu)，屬第一代，用于腸道、泌尿系2）作用G+：吡哌酸泌尿系、腸道感染，對綠膿桿菌有作用屬二代類代表，為吡啶并嘧啶酸結(jié)構(gòu)1974年上市（抗菌譜有所擴大）3）作用G+、G-

、支原、衣原等病菌氟哌酸、環(huán)丙沙星為代表，對G-作用強用于G-引起的全身系統(tǒng)感染屬三代類代表，為喹啉羧酸類結(jié)構(gòu)80年代上市（抗菌譜擴大，對G+、G-

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主要原輔材料的生產(chǎn)工藝原理及其過程3263-2704271-279蘆氟沙星工藝原理過程與產(chǎn)品質(zhì)量提高第二節(jié)合成路線及其選擇合成線路分析：一、合成路線1（一）鹵代苯并噻嗪的合成1、3-氯-4-氟苯胺為原料反應(yīng)機理分析1路線評價此工藝原料易得，但有一定量的異構(gòu)體存在，使分離純化十分困難，且收率低。2、以2,3,4-三氯硝基苯為原料路線1：評價：反應(yīng)條件溫和，副產(chǎn)物較少，總收率可達54%以上，適合于工業(yè)化生產(chǎn)。討論：第一步發(fā)生氟代反應(yīng)的區(qū)域選擇性怎樣分析？？硝基有強的吸電子能力，是間位定位基團，間位的電子云密度要比鄰對位的高，因為親核取代則發(fā)生在電子云密度相對較低的鄰對位，同時有利于穩(wěn)定穩(wěn)定帶負電荷的共振雜化體。這就解釋了第一步的取代發(fā)生在鄰對位。（kF是過量的）

討論：為何要先進行氟代后才發(fā)生縮合反應(yīng)呢？苯環(huán)上的親核反應(yīng)是按加成-消除機理進行的。加成是慢，難的步驟，也是決速步驟，因為親核試劑要加成到苯環(huán)上，破壞苯環(huán)的大共軛體系，能量高。而消除是被取代基團離去的過程，也是恢復苯環(huán)共軛體系的過程，能量要降低，是快速步驟。因而決定整個親核反應(yīng)速率的因素在第一步的親核加成，而第二步消除對反應(yīng)是基本沒有影響的。其實，氟離子的離去性能并沒有氯離子那么好，但離去（也是消除）是在對整個親核取代沒有什么影響的第二步進行，因而顯得不重要。關(guān)鍵是提高加成活性。苯環(huán)上碳原子的電子云密度越低，越容易受到親核試劑的進攻。我們知道氟的電負性要比氯的大，與之相連的碳原子電子云密度降低程度比與氯相連的大，這就是為什么要用氟取代氯的原因，這闡述了第一步的重要性。

討論：第二步縮合反應(yīng)的選擇性如何分析？？苯環(huán)上的電子效應(yīng)一般體現(xiàn)為兩種，誘導效應(yīng)和共軛效應(yīng)，且兩種效應(yīng)都有吸電子和推電子之分。而且這兩種效應(yīng)有個不同點，是誘導效應(yīng)短程的，永久的效應(yīng)，而共軛效應(yīng)是長程的，遍及整個共軛體系的效應(yīng)。鄰對位受到硝基吸電子的共軛效應(yīng)基本是等價的；而鄰位受到的吸電子誘導效應(yīng)要比對位的強。于是導致了鄰位的電子云密度要比對位的還要低，更易發(fā)生親核取代。（親核試劑應(yīng)該是定量的）

路線2：評價：此工藝的總收率為35.9%，且原料成本較高，不適合于工業(yè)化生產(chǎn)。3、以2,3,4-三氟硝基苯為原料評價：此工藝條件溫和，收率較高，主要原料10-29國內(nèi)也已大量生產(chǎn)，因此，國內(nèi)一般采用此法進行生產(chǎn)。（二）蘆氟沙星的合成討論：為何先要水解和氧化，才發(fā)生甲哌化反應(yīng)？？PCl3脫氧不徹底，終產(chǎn)物中約含1%-2%的亞砜無法除盡，此工藝的總收率約21.9%改進的路線：以2,3,4-三氟硝基苯為原料。甲哌化反應(yīng)在溫和條件下進行，幾乎不存在C9異構(gòu)體，所得成品含量達到98.5%以上?？偸章试?2.5%，是一條適合工業(yè)化生產(chǎn)的工藝路線。二、合成路線2結(jié)論：學習內(nèi)容

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蘆氟沙星工藝原理過程與產(chǎn)品質(zhì)量提高4271-279第三節(jié)主要原輔材料的生產(chǎn)工藝原理及其過程一、2,3,4-三氟硝基苯的制備1、2,6-二氯氟苯的制備（2）工藝過程及流程（3）反應(yīng)條件及影響因素①為何要嚴格控制重氮化反應(yīng)的溫度？②10-39的熱分解為什么在無水條件下進行？③為何10-39的熱分解反應(yīng)加熱速度不能太快？2、2,3,4-三氟硝基苯的制備討論：如何解釋上述反應(yīng)機理？？（2）工藝流程及過程（3）反應(yīng)條件及影響因素①硝化反應(yīng)的溫度為何控制在90度？溫度超過90度會造成什么結(jié)果？②氟化反應(yīng)中為何使用DMSO作為溶劑，為何不使用DMF？③氟化反應(yīng)為何在無水條件下進行？？④反應(yīng)過程中可能會產(chǎn)生哪些副產(chǎn)物？？二、原甲酸三已酯的制備2、反應(yīng)條件及影響因素（1）配料比：氯仿：乙醇鈉>1:3，為什么？？（2）反應(yīng)液pH如何控制？？（3）氯仿中含有水或者乙醇鈉中含有游離堿，會造成什么影響？（4）加料方式對收率的影響？？三、丙二酸二乙酯的制備2、反應(yīng)條件及影響因素（1）反應(yīng)中要嚴格控制碳酸鈉的滴加速度，為什么？？（2）反應(yīng)中逸出的廢氣如何處理？？四、乙氧亞甲基丙二酸二乙酯的制備1、工藝原理討論：反應(yīng)機理是怎樣的？？2、反應(yīng)條件及影響因素參加反應(yīng)的各物質(zhì)均易水解，必須嚴格控制水分，所用設(shè)備干燥。學習內(nèi)容

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主要原輔材料的生產(chǎn)工藝原理及其過程3263-270

蘆氟沙星工藝原理過程與產(chǎn)品質(zhì)量提高4271-279第四節(jié)蘆氟沙星工藝原理過程與產(chǎn)品質(zhì)量提高一、3,4-二氟-2-（2-羥乙基）巰基硝基苯的制備1、工藝原理2、反應(yīng)條件及影響因素反應(yīng)中的配料比如何控制？？可能會出現(xiàn)哪些副產(chǎn)物？？3、工藝流程及過程二、3,4-二氟-2-（2-羥乙基）巰基苯胺的制備1、工藝原理90%以上用鐵粉和氯化銨還原時，反應(yīng)2h即可完成。2、反應(yīng)條件及影響因素（1）10-30中硝基還原的難易如何？？（2）工業(yè)生產(chǎn)中一般以60-100目的鐵粉為宜，為什么？？（3）還原反應(yīng)開始前如何活化鐵粉？？（4）鐵粉的密度較大，極容易沉降，為了控制還原反應(yīng)在鐵粉的表面上順利進行，如何進行控制？？三、7,8-二氟-2,3-二氫-1,4-苯并噻嗪的制備2、反應(yīng)條件及影響因素該反應(yīng)為何要在強堿NaOH條件下進行？？四、10-31的制備反應(yīng)機理類似于邁克爾加成2、反應(yīng)條件及影響因素反應(yīng)為何要在無水、高溫條件下進行？？五、10-47的制備2、反應(yīng)條件及影響因素反應(yīng)中HBF4為什么要過量？？反應(yīng)溫度不能太高？？六、蘆氟沙星的制備1、工藝原理產(chǎn)品含量達到98.5%以上2、反應(yīng)條件及影響因素反應(yīng)中可能的副產(chǎn)物有哪些？怎樣防止它們的產(chǎn)生？？七、進一步提高蘆氟沙星的產(chǎn)品質(zhì)量氯蘆沙星（10-44）ThankYou！第11章萘普生的生產(chǎn)工藝原理-----非甾體抗炎藥內(nèi)容目錄1、概述2、合成路線及其選擇3、生產(chǎn)工藝原理及其過程4、原輔材料的制備、綜合利用與三廢治理一、萘普生簡介為芳基丙酸類非甾體消炎鎮(zhèn)痛藥具有明顯抑制前列腺素合成的作用。具有較強的抗炎、抗風濕、解熱鎮(zhèn)痛作用。萘普生由美國Syntex公司開發(fā)，1976年在美國上市，1994年被美國FDA批準進入非處方藥行列（商品名：Aleve），與阿司匹林、撲熱息痛、布洛芬并列成為世界消炎鎮(zhèn)痛藥市場的主要品種。第一節(jié)概述本品有抗炎、解熱、鎮(zhèn)痛作用為PG合成酶抑制劑。口服吸收迅速而完全，1次給藥后2～4小時血漿濃度達峰值，在血中99％以上與血漿蛋白結(jié)合，t1/2為13～14小時。約95％自尿中以原形及代謝產(chǎn)物排出。對于類風濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、強直性脊椎炎、痛風、運動系統(tǒng)(如關(guān)節(jié)、肌肉及腱)的慢性變性疾病及輕、中度疼痛如痛經(jīng)等，均有肯定療效。中等度疼痛可于服藥后1小時緩解，鎮(zhèn)痛作用可持續(xù)7小時以上。對于風濕性關(guān)節(jié)炎及骨關(guān)節(jié)炎的療效，類似阿司匹林。對因貧血、胃腸系統(tǒng)疾病或其他原因不能耐受阿司匹林、吲哚美辛等消炎鎮(zhèn)痛藥的病人，用本藥?？色@滿意效果。二、芳基酸類非甾體抗炎藥的發(fā)展1、芳基乙酸類藥物作用于COX，抑制前列腺素的合成作用強，中樞副作用大2、芳基丙酸類藥物內(nèi)容目錄1、概述2、合成路線及其選擇3、生產(chǎn)工藝原理及其過程4、原輔材料的制備、綜合利用與三廢治理第二節(jié)合成路線及其選擇一、（±）-萘普生的合成路線（一）以6-甲氧基-2-乙酰萘為原料的合成路線1、Darens反應(yīng)合成法討論1：反應(yīng)如何分析？？反應(yīng)機理分析反應(yīng)機理分析討論2：在制備11-8時，可能有哪些副產(chǎn)物？？如何避免？？1、使用毒性大的硝基苯為溶劑，使用乙酸酐或乙酰氯進行乙?；章视兴岣摺?、在萘環(huán)的1位先引入保護基（磺酸基、鹵素）后，再乙?；纱蠓忍岣呤章?。討論3：Darzens縮水甘油酸酯水解脫羧制備6-甲氧基-2-萘丙醛時，常會有11-8副產(chǎn)物生成。工藝路線評價優(yōu)點：原料易得，收率較高，成本較低，各步反應(yīng)的工藝條件要求不高，易于工業(yè)化。缺點：制備11-8反應(yīng)收率偏低，副反應(yīng)也較難控制，所用溶劑毒性大。2、氰乙酸乙酯縮合法評價：原料易得，但步驟長，反應(yīng)操作繁瑣收率較低。3、腈醇法評價：11-8的酮基與氰醇之間存在可逆平衡，收率較低。同時，氰化鈉劇毒！！4、二氯卡賓法評價：所用原料較便宜。但是二氯卡賓中間體活性高，副反應(yīng)不可避免。5、羰基加成法評價：本法試劑消耗少，反應(yīng)步驟也少，原子經(jīng)濟性好！?。ǘ┮?-甲氧基-2-丙酰萘為原料的合成路線1、直接重排法討論：反應(yīng)機理如何分析？？首先發(fā)生的是alfa-乙酰氧基化,然后是芳基1,2-shift.2、a-鹵代丙酰萘重排法在Lewis酸催化下經(jīng)1,2-芳基重排得到萘普生甲酯。評價：本工藝原料易得，收率高，產(chǎn)品質(zhì)量好，成本低國內(nèi)已經(jīng)成功應(yīng)用于生產(chǎn)。（三）以6-甲氧基-2-溴苯為原料的合成路線（四）以2-甲氧基萘為原料的合成路線1、氯甲基化法2、直接羧烷基化法評價：本法路線簡捷，但具有萘環(huán)傅克反應(yīng)的通病，位置異構(gòu)體難以避免。防止異構(gòu)體產(chǎn)生的辦法？？小結(jié)：萘普生的合成線路較多，各種方法均各有優(yōu)缺點。目前，國內(nèi)多以Darzens法和α-鹵代丙酰萘1,2-芳基重排法組織生產(chǎn)。二、（±）-萘普生的拆分1、有擇結(jié)晶法（±）-萘普生乙酯飽和溶液加入純的右旋單旋體（晶種）降溫析晶（收率63%，光學純度大于98%）評價：本法操作簡單，但是經(jīng)過酯化、析晶、重結(jié)晶、水解四步操作，總收率較低。2、生物酶法利用生物酶對光學異構(gòu)體具有選擇性的酶解作用，使消旋體中一個光學異構(gòu)體優(yōu)先酶解，另一個因難酶解而被保留，進而達到分離。評價：本法立體選擇性強，條件溫和，拆分率高，具有廣泛的應(yīng)用前景。但能否用于工業(yè)化生產(chǎn)，主要取決于酶的成本及其回收利用。3、色譜分離法（1）柱前衍生化——色譜分離（2）手性固定相柱色譜分離——直接分離評價：色譜分離法具有快速、準確、靈敏度高的特點。但是需要特定設(shè)備條件，且常需用手性試劑衍生化或用價格昂貴的手性固定相柱，有一定的局限性。因此，常用于常規(guī)或者生物樣品的分析和小規(guī)模制備。4、非對映異構(gòu)體結(jié)晶拆分法（±）-萘普生加入光學拆分劑（手性有機含氮堿）兩種非對映體鹽利用溶解度之差進行分離得到左旋體和右旋體評價：本法用于萘普生的拆分操作方便易于控制，工業(yè)上常用葡辛胺為拆分劑。三、萘普生的不對稱合成1、分子內(nèi)的不對稱誘導合成評價：L-酒石酸酯價廉易得各步反應(yīng)條件溫和，產(chǎn)率高而且光學收率也很高。國外已應(yīng)用于工業(yè)生產(chǎn)。2、不對稱催化合成（1）不對稱氫化（2）不對稱的甲?；〗Y(jié)：目前應(yīng)用不對稱催化反應(yīng)工業(yè)生產(chǎn)萘普生的制藥公司不多，但是不對稱催化反應(yīng)具有路線短、成本低、產(chǎn)物光學純度高、環(huán)保問題易解決等優(yōu)點。因此，無論從經(jīng)濟效益，還是從環(huán)境保護來看，這種技術(shù)是生產(chǎn)萘普生的最佳選擇內(nèi)容目錄1、概述2、合成路線及其選擇3、生產(chǎn)工藝原理及其過程4、原輔材料的制備、綜合利用與三廢治理第三節(jié)生產(chǎn)工藝原理及其過程一、1-氯-2-甲氧基萘的制備討論：反應(yīng)機理如何分析？？反應(yīng)中可能的副產(chǎn)物有哪些？？可能的副產(chǎn)物分析：因為1位電子云密度較高，反應(yīng)中極化的氯分子首先進攻1位碳。二、1-（5-氯-6-甲氧基-2-萘基）丙-1-酮的制備評價：此法在1位上引入封閉基團氯原子，丙?；荒芤氲?位，高收率生成6位丙?；a(chǎn)物。（二）反應(yīng)條件及影響因素1、反應(yīng)必須在無水條件下進行？？2、本反應(yīng)選擇硝基苯作為溶劑，反應(yīng)效果好，并且有利于萘環(huán)6位?；a(chǎn)物的形成？？三、2-溴-1-（5-氯-6-甲氧基-2-萘基）丙-1-酮的制備1、工藝原理討論：反應(yīng)機理如何分析？？反應(yīng)機理分析討論：可能的副產(chǎn)物有哪些？？副產(chǎn)物分析：四、11-13的制備1、工藝原理討論：反應(yīng)機理如何分析？？2、反應(yīng)條件及其影響因素本反應(yīng)為可逆反應(yīng)，如何提高縮酮的收率？？五、（±）-萘普生的制備1、工藝原理反應(yīng)機理分析：2、反應(yīng)條件及影響因素（1）重排反應(yīng)必須在無水條件下進行（2）催化劑對重排反應(yīng)的影響（3）離去基團對反應(yīng)的影響在2-鹵代縮酮的重排反應(yīng)中，不同的鹵素離去基的活性是：I>Br>Cl離去基團活性越高，越有利于芳基遷移。同時，催化劑能強化離去基的吸電子效應(yīng)。（4）縮酮結(jié)構(gòu)對反應(yīng)的影響將酮基中的SP2雜化碳原子轉(zhuǎn)化為易于重排的SP3雜化碳原子?。∮懻摚褐嘏欧磻?yīng)中有哪些副產(chǎn)物存在？？副產(chǎn)物分析：討論：如何避免上述副產(chǎn)物的產(chǎn)生？？如果將縮酮做成環(huán)狀化合物，然后作為重排的底物，重排只得到苯基遷移的產(chǎn)物，反應(yīng)收率很高？？由六元環(huán)向七元環(huán)的擴環(huán)，這對烷氧基遷移是不利的過程。（5）芳基遷移對反應(yīng)的影響1,2-芳基重排反應(yīng)屬于親核重排反應(yīng)，芳基的親核能力越大，越易遷移，重排收率較高。六、萘普生的制備(dl)-A+(l)-B(d)-A-(l)-B+(l)-A-(l)-B（二）反應(yīng)條件及其影響因素1、拆分劑2溶劑拆分溶劑用甲醇較好，所得非對映體質(zhì)量好。如用乙醇產(chǎn)品質(zhì)量少，且溶劑消耗大。3、消旋方法（副產(chǎn)物的回收）（-）萘普生在適當?shù)娜軇┲屑訜峄亓骺砂l(fā)生消旋，變成混旋體。常用的溶劑有DMF、DMSO、二甲基乙酰胺、氫氧化鈉水溶液。內(nèi)容目錄1、概述2、合成路線及其選擇3、生產(chǎn)工藝原理及其過程4、原輔材料的制備、綜合利用與三廢治理第四節(jié)原輔材料的制備、綜合利用與三廢治理1、拆分劑葡辛胺的制備2、綜合利用與三廢治理ThankYou！第12章卡托普利的生產(chǎn)工藝原理第1節(jié)概述14第4節(jié)原輔材料與三廢治理3第3節(jié)生產(chǎn)工藝原理及其過程2第2節(jié)合成工藝路線及其選擇內(nèi)容第一節(jié)概述一、簡介卡托普利卡托普利是美國Squibb公司研制開發(fā)的第一個口服有效的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑類抗高血壓藥物。（ACEI）是人類使用合理藥物設(shè)計方法研制成功的第一個新藥，在藥物化學發(fā)展史上具有特殊地位！是2000年世界上銷售額最高的10個藥物之一。Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Leu-Val-Tyr-Ser血管緊張素原AngiotensinogenAsp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu血管緊張素IAngiotensinIAsp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe血管緊張素IIAngiotensinII血管收縮血壓升高醛固酮Aldosterone血容量增加腎素Renin血管緊張素轉(zhuǎn)化酶ACEAngiotensin-convertingenzymeArg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg緩激肽BradykininArg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro血壓下降A(chǔ)CE血管舒張腎上腺皮質(zhì)釋放HypotheticalbindingofinhibitorstoACE二、含巰基的ACEI第二節(jié)合成工藝路線及其選擇一、先形成酰胺C-N鍵，后完成2S和2R構(gòu)型化合物分離的路線評價：反應(yīng)中引入了保護基，減少副反應(yīng)發(fā)生的可能性，有利于得到高純度的目標產(chǎn)物。但同時增加了反應(yīng)的步驟，使總收率降低。該法適用于新藥開發(fā)的基礎(chǔ)性研究！路線1：路線2：評價：此路線反應(yīng)收率不理想，還未見實際應(yīng)用的報道。路線3：優(yōu)點：原料價廉易得，反應(yīng)收率較高及2S和2R差向異構(gòu)體成鹽分離效果良好。在工業(yè)生產(chǎn)中已得到廣泛應(yīng)用。缺點：原料12-4需要硫化氫來制備，對環(huán)境造成一定的污染；需要對12-7和12-8分離，才能繼續(xù)下一步反應(yīng)，而副產(chǎn)物12-8只能水解回收L-脯氨酸。路線4：評價：路線中使用硫代乙酸，會產(chǎn)生2R異構(gòu)體。同時，加成反應(yīng)的收率并不理想，和路線3相比無優(yōu)勢可言，工業(yè)化價值不大。路線5：評價：該路線經(jīng)氯代和硫氫酸氨取代引入巰基，無需使用硫代乙酸，避免了在硫代乙酸生產(chǎn)過程中硫化氫對環(huán)境的污染，具有一定的使用價值。但是，2R異構(gòu)體仍然存在。路線6：評價：此路線是工業(yè)生產(chǎn)中廣泛采用的方法之一。通過吡咯烷與二硫化碳對雙鍵的加成導入巰基，避免了硫代乙酸的使用（環(huán)保）。2S和2R差向異構(gòu)體的混合物，不需要與有機堿成鹽，直接通過重結(jié)晶便可得到2S體的純品，大幅度地簡化了操作，總收率也有一定的提高。二、先制備2S構(gòu)型的側(cè)鏈，后形成酰胺碳-氮鍵的路線評價：此路線的原料甲基羥基丙酸可由異丁醇通過微生物發(fā)酵法制備。該方法選用手性化合物為原料，在構(gòu)建化合物分子骨架之前就已經(jīng)獲得了2S異構(gòu)體，從而大幅度降低了L-脯氨酸的消耗；巰基的引入在整個路線的最后一步進行，所用的試劑為硫氫化鈉，無需使用硫化氫，減少了對環(huán)境的污染。是工業(yè)生產(chǎn)卡托普利的重要方法之一。路線1：路線2：評價：避免了L-脯氨酸單耗過大，同時所選用的手性有機堿拆分試劑比較廉價而且可回收套用，因而具有良好的經(jīng)濟效益，在工業(yè)生產(chǎn)中得到了實際應(yīng)用。此法仍然無法避免對環(huán)境帶來的污染。硫代乙酸路線3：酶法拆分評價：酶法拆分技術(shù)，具有立體專一性強，反應(yīng)條件溫和，化學收率較高產(chǎn)物光學純度好，對環(huán)境的污染小等優(yōu)點，是一個具有良好應(yīng)用前景的卡托普利的制備途徑。路線4：評價：此路線是近年報道的合成卡托普利的一個重要方法，具有原料廉價、操作簡便、收率高等優(yōu)點，是工業(yè)化生產(chǎn)的可行途徑之一。第三節(jié)生產(chǎn)工藝原理及其過程一、3-乙酰巰基-2-甲基丙酸（12-5）的制備1、工藝原理2、反應(yīng)條件及其影響因素（1）嚴格控制反應(yīng)溫度，防止副反應(yīng)的發(fā)生。（2）反應(yīng)物的配料比：2-甲基丙烯酸：硫代乙酸=1:1.3(摩爾比)二、3-乙酰巰基-2-甲基丙酰氯（12-6）的制備1、工藝原理2、反應(yīng)條件及其影響因素（1）氯化劑的種類對反應(yīng)效果有一定的影響選用SOCl2作氯化劑反應(yīng)收率較高，其沸點低，回收方便，反應(yīng)中所產(chǎn)生的二氧化硫和氯化氫均為氣體，易于除去。（2）該反應(yīng)需控制溫度在20-30度之間，攪拌反應(yīng)36h，收率可達到90%以上。反應(yīng)溫度過高，可導致副反應(yīng)的發(fā)生。討論：可能會產(chǎn)生哪些副產(chǎn)物呢？？？（3）整個操作需在無水條件下進行，避免原料和產(chǎn)物的分解。三、12-7和12-8的制備2、反應(yīng)條件及其影響因素（1）反應(yīng)溫度控制在2-5℃，pH值為7-7.5.如果溫度和pH控制不當，12-6中酰氯會水解成羧酸鈉乙酰巰基也可能水解成巰基和乙酸鈉。產(chǎn)物12-7和12-8在較高溫度及氫氧化鈉水溶液中也不穩(wěn)定。（2）用三乙胺來代替氫氧化鈉，可以防止產(chǎn)物和反應(yīng)物的水解。原料成本上升，后處理復雜，工業(yè)化價值不大。四、12-9的制備兩種差向異構(gòu)體的銨鹽在無水乙腈中的溶解度有明顯的差別。2R異構(gòu)體的銨鹽溶解度遠高于2S異構(gòu)體銨鹽的溶解度。2、反應(yīng)條件及其影響因素（1）兩種異構(gòu)體銨鹽的分離條件：乙腈用量適當，且溫度低于10度。在冷凍降溫過程中，降溫速度不宜過快，且應(yīng)避免過多攪拌，以防止結(jié)晶細小或吸附雜質(zhì)，造成產(chǎn)品質(zhì)量的下降。（2）如何評價和確保產(chǎn)品的純度？測定樣品的比旋光度和熔點。反復重結(jié)晶，精制五、12-10的制備討論：1.反應(yīng)中為何不使用強酸（HCl,H3PO4等），而使用硫酸氫鉀？？2.產(chǎn)品12-10在水中有一定的溶解度，如何提高其收率？？(乙酸乙酯反復萃取)六、卡托普利的制備1、工藝原理2、反應(yīng)條件及其影響因素（1）反應(yīng)中以5mol/L的氨水代替強堿，為什么？？強堿能導致酰胺鍵的斷裂，而氨水能選擇性地打開C-S鍵而不影響C-N鍵。（2）反應(yīng)中不斷有巰基生成，易被空氣氧化，如何避免？？由于巰基在空氣中易被氧化成二硫鍵化合物，應(yīng)與空氣隔絕。同時，在反應(yīng)體系中加入鋅粉作為還原劑以防止氧化的發(fā)生。（3）最后一步使用濃鹽酸中和，鹽酸滴加速度不能太快，為什么？？滴加過快，易造成局部濃鹽酸濃度過高，發(fā)生水解等副反應(yīng)。第四節(jié)原輔材料的制備、綜合利用與三廢治理一、原料硫代乙酸的制備1、工藝原理討論：反應(yīng)機理如何分析？？？2、反應(yīng)條件及其影響因素（1）反應(yīng)中鹽酸要求過量？？HCl過量，由于同離子效應(yīng)，使硫化氫更易逸出。（2）在通入硫化反應(yīng)罐之前，硫化氫必需經(jīng)嚴格干燥，為什么？？醋酸酐容易分解。（3）在上述硫化反應(yīng)中，加入吡啶做催化劑，可以縮短反應(yīng)時間并提高收率，為什么？？吡啶與乙酸酐形成鎓離子，降低了羰基碳的電荷密度，使它更容易受到HS-的進攻。二、卡托普利氧化物雜質(zhì)的還原1、工藝原理2、工藝條件及其影響因素（1）在氧化物雜質(zhì)含量極低的情況下，可以通過乙酸乙酯重結(jié)晶加以純化。（2）當氧化物雜質(zhì)含量在3%以上時，可采用鋅粉酸性下還原二硫鍵形成巰基的方法，將氧化物雜質(zhì)轉(zhuǎn)化為卡托普利。ThankYou！第13章氫化可的松的生產(chǎn)工藝原理內(nèi)容

概述1

合成路線及其選擇2

生產(chǎn)工藝原理及其過程3

原輔材料的制備、綜合利用及三廢治理4第一節(jié)概述氫化可的松（皮質(zhì)醇）氫化可的松為糖皮質(zhì)激素類藥物，可調(diào)節(jié)糖、脂肪和蛋白質(zhì)的生物合成及代謝，具有抗炎、抗毒、抗休克及抗過敏等藥理作用。是腎上腺皮質(zhì)受到腦垂體前葉分泌的促腎上腺激素的刺激所產(chǎn)生的一類激素

到目前為止,共分離到47種甾類物質(zhì),其中7種化合物生物活性最強,如氫化可的松腎上腺皮質(zhì)激素主要天然腎上腺皮質(zhì)激素根據(jù)作用：鹽皮質(zhì)——調(diào)節(jié)電解質(zhì)，保鈉排鉀

糖皮質(zhì)——糖代謝，抗炎作用天然激素：糖皮質(zhì)——可的松、氫化可的松等結(jié)構(gòu)特點：C11C17含氧

鹽皮質(zhì)——醛固酮、去氧皮質(zhì)酮等內(nèi)容

概述1

合成路線及其選擇2

生產(chǎn)工藝原理及其過程3

原輔材料的制備、綜合利用及三廢治理4第二節(jié)合成路線及其選擇甾體藥物的工業(yè)生產(chǎn)都是從改造天然甾體產(chǎn)物開始的。薯蕷皂苷元氫化可的松3-OH氧化成酮基5-烯移位21，17,11位OH的引入E和F環(huán)的斷開路線1經(jīng)可的松醋酸酯的合成路線根酶曲酶討論：1）縮氨脲保護羰基的區(qū)域選擇性？？？2）硼氫化鉀的立體還原選擇性分析？？路線2經(jīng)化合物S的合成路線1952年，Peterson首先發(fā)現(xiàn)11β-羥基化（弗氏鏈霉菌），一步發(fā)酵轉(zhuǎn)化為可得松，這是制藥工業(yè)上非常有價值的合成路線。1955年，改變菌種，使用布氏小克銀漢霉作為菌種，轉(zhuǎn)化率提高到65%。之后，采用新月彎孢霉作為菌種，轉(zhuǎn)化率可達到80%-90%。我國生產(chǎn)氫化可的松也采用這樣的轉(zhuǎn)化方法，工藝非常成熟，生產(chǎn)菌種為藍色梨頭霉，轉(zhuǎn)化率為70%左右?；衔颯評價：目前我國采用化合物S并用藍色梨頭霉氧化合成氫化可的松的工藝路線。該路線工藝成熟，除微生物氧化一步收率稍低外，其余各個步驟收率達到國際先進水平。內(nèi)容

概述1

合成路線及其選擇2

生產(chǎn)工藝原理及其過程3

原輔材料的制備、綜合利用及三廢治理4第三節(jié)生產(chǎn)工藝原理及其過程1、工藝原理（1）加壓消除開環(huán)討論：如何分析消除反應(yīng)的立體選擇性？？？（2）氧化開環(huán)討論：為何不氧化5位雙鍵，而只氧化20位雙鍵？？？反應(yīng)中可能會有哪些副產(chǎn)物？？？副產(chǎn)物分析：環(huán)氧化合物碳酸雙酯的生成。（3）水解——1,4消除孕甾雙烯醇酮乙酸酯2、反應(yīng)條件及影響因素（1）氧化還原反應(yīng)是放熱反應(yīng)，反應(yīng)物料需冷卻到5度以下，投入氧化劑后，反應(yīng)溫度會上升到90-100度。（2）重結(jié)晶母液中13-12的分離(產(chǎn)品的分離)往乙醇母液中加氫氧化鈉，使4-甲基-5-羥基戊酸酯皂化成為鈉鹽，易溶于甲醇。母液中未水解的雙烯醇酮乙酸酯（13-12）易溶于環(huán)己烷二、16a,17a-環(huán)氧黃體酮的制備1、工藝原理討論：反應(yīng)機理如何分析？？？（1）環(huán)氧化反應(yīng)討論：（1）為何5位雙鍵沒有被氧化？？（2）解釋氧化產(chǎn)物為a構(gòu)型？？？（2）沃氏氧化如何分析沃氏氧化反應(yīng)的機理？？①烷氧基交換②氧化-陰離子的轉(zhuǎn)移③雙鍵位移重排④異丙醇鋁的再生（烷氧基的交換）2、反應(yīng)條件及影響因素（1）該反應(yīng)應(yīng)在氮氣下進行，由于過氧化氫極易放出氧氣引起爆炸。（2）反應(yīng)溫度不能超過30度，否則會導致過氧化氫分解和過氧化鈉的形成，引起爆炸。溫度低于22度，反應(yīng)時間延長。（3）沃氏氧化反應(yīng)為可逆反應(yīng)，可增加環(huán)己酮的配料比，反應(yīng)向正反應(yīng)方向移動。（4）沃氏氧化反應(yīng)必須在無水條件下進行，異丙醇鋁遇水易分解。三、17a-羥基黃體酮的制備1、工藝原理（1）溴化反應(yīng)（反式親核加成反應(yīng)）（2）催化氫化反應(yīng)（脫溴反應(yīng)）2、反應(yīng)條件及影響因素（1）溴化反應(yīng)中，HBr中溴的含量一般應(yīng)低于0.5%，否則易引起4位雙鍵發(fā)生加成反應(yīng)。（2）在脫溴反應(yīng)中，實際操作中加入少量吡啶，可以防止4位雙鍵和3位羰基被還原。四、1、工藝原理討論：反應(yīng)機理如何分析？？？（1）碘代反應(yīng)堿催化下的親電取代反應(yīng)。（2）酯化反應(yīng)（置換反應(yīng)）酯化反應(yīng)屬于親核取代反應(yīng)，必須在非質(zhì)子極性溶劑中進行。2、反應(yīng)條件及影響因素（1）碘代反應(yīng)中用CaO代替氫氧化鈣作為反應(yīng)的催化劑。氫氧化鈣呈粘狀，不易過濾，后處理困難。（2）及時除去反應(yīng)中生成的氫氧化鈣和碘化鈣。五、氫化可的松的制備1、工藝原理（微生物氧化、提取、分離和精制）藍色梨頭霉氫化可的松表氫可的松2、反應(yīng)條件及影響因素（1）粗品中a和β兩種異構(gòu)體，必須分離精制。將粗品加入16-18倍含8%甲醇的二氯乙烷溶液中，加熱回流使其全溶，趁熱過濾，濾液冷至0-5度。析出結(jié)晶，過濾，干燥，得氫化可的松。上述分離物再加入16-18倍甲醇及活性炭脫色，加熱回流使其溶解。趁熱過濾，濾液冷至0-5度。析出結(jié)晶，過濾，干燥，得氫化可的松。（2）生物氧化反應(yīng)的終點通過比色法來確定。第四節(jié)原輔材料的制備、綜合利用與污染物治理一、原輔材料制備1、薯蕷皂苷元的制備2、異丙醇鋁的制備3、Raney鎳的制備二、副產(chǎn)物的綜合利用氫化可的松合成工藝中主要副產(chǎn)物是表氫化可的松，一般比例為主產(chǎn)物的三分之一。工藝原理三、污染物的治理1、化學還原法2、活性炭吸附法3、反滲透法處理4、離子交換法Thankyou!第14章氯霉素的生產(chǎn)工藝內(nèi)容1概述2合成路線及其選擇3氯霉素及其中間體的生產(chǎn)工藝原理及其過程4綜合利用與三廢處理第一節(jié)概述氯霉素氯霉素是廣譜抗菌素，主要用于傷寒桿菌、痢疾桿菌、腦膜炎球菌、肺炎球菌等感染。對多種厭氧菌感染有效，也可用于立克次體感染。近年來，由于氯霉素本身的毒副作用以及其他抗生素迅速發(fā)展的影響，使氯霉素的臨床應(yīng)用受到一定的限制。但是，其療效確切，尤其對傷寒等疾病仍是目前臨床首選藥物，依然是一個不可替代的抗生素品種。氯霉素于1947年從委內(nèi)瑞拉鏈霉菌(Streptomycesvenezuelae)培養(yǎng)液中獲得,目前用合成的方法得到.中國科學家沈家祥和邢其毅為氯霉素的工業(yè)化生產(chǎn)做出了重要貢獻．第二節(jié)合成路線及其選擇合成分析：一、以具有苯甲基結(jié)構(gòu)的化合物為原料的合成路線路線1：以對硝基苯甲醛與甘氨酸為起始原料的合成路線。（一）以對硝基苯甲醛為起始原料的合成路線路線評價：優(yōu)點：合成步驟少，所需物料品種與設(shè)備少。缺點：縮合時消耗過量的對硝基苯甲醛，若減少用量，則得到的產(chǎn)物全是不需要的赤型對映體，另外，還需要解決還原劑鈣硼氫等原料的來源問題。路線2：以對硝基肉桂醇的合成路線評價：本路線使用符合立體構(gòu)型要求的反式對硝基肉桂醇為中間體合成步驟不多，各步收率不低是一條有發(fā)展前途的合成路線。（二）以苯甲醛為起始原料的合成路線評價：最后引入硝基，需要在低溫下進行，需要制冷設(shè)備，這是其缺點。二、以具有苯乙基結(jié)構(gòu)的化合物為原料的合成路線（一）以乙苯為原料的合成路線1.以乙苯為起始原料經(jīng)對硝基苯乙酮的合成路線評價：起始原料價廉易得，各步反應(yīng)收率較高，技術(shù)條件要求不高。缺點：合成步驟較多，產(chǎn)生大量的中間體及副產(chǎn)物。2、以乙苯為起始原料經(jīng)對硝基苯乙酮肟的合成路線評價：硝基乙苯的異構(gòu)體不需分離，成肟后對位體沉淀析出，而鄰位體留在母液中，可省去分離步驟。缺點：本法工藝過程復雜，原料品種種類較多，而且鄰位體的綜合利用較困難。（二）以苯乙烯為起始原料的合成路線1.從苯乙烯出發(fā)經(jīng)a-羥基苯乙胺的合成路線評價：該路線優(yōu)點是原料苯乙烯價廉易得，合成路線較簡單且各步收率較高。若硝化反應(yīng)采用連續(xù)化工藝，則收率高，耗酸少，生產(chǎn)過程安全。缺點：胺化一步收率不夠理想。2.從苯乙烯出發(fā)制成β-鹵代苯乙烯經(jīng)Prins反應(yīng)的合成路線Prins反應(yīng)：評價：合成步驟較短，從苯乙烯出發(fā)經(jīng)8步反應(yīng)得到氯霉素，較從乙苯出發(fā)少了3步反應(yīng)。缺點：需用高壓反應(yīng)設(shè)備及高真空蒸餾設(shè)備。小結(jié)