多重耐藥環(huán)境下,如何用好亞胺培南課件

MDR挑戰(zhàn)，

如何使用亞胺培南？NOESK?APE-無法逃避Enterococcusfaecium屎腸球菌Staphylococcusaureus(MRSA)金黃色葡萄球菌(MRSA)Klebsiellapneumonia----Clostridiumdifficile肺炎克雷伯菌----難辨梭菌Acinetobacterbaumannii鮑曼不動桿菌Pseudomonasaeruginosa銅綠假單胞菌Enterobacterspecies腸桿菌屬ATS/IDSA.AmJRespirCritCareMed.2005;171:388-416.導(dǎo)致MDR致病菌感染的危險(xiǎn)因素近90天內(nèi)使用抗菌藥物治療住院時(shí)間≥5天社區(qū)/醫(yī)院科室中抗菌藥物耐藥率高伴有HCAP危險(xiǎn)因素近90天內(nèi)，住院時(shí)間≥2天居住于護(hù)理院或長期護(hù)理機(jī)構(gòu)家庭靜脈輸液治療(包括抗菌藥物)30天內(nèi)慢性透析家庭創(chuàng)傷護(hù)理家庭成員攜帶多重耐藥菌免疫抑制性疾病/免疫抑制性治療;lastaccessFeb12,2010可供選擇在減少

10x'20Initiative

細(xì)菌耐藥性情況越來越糟TheuretzbacherU.IntJAntimicrobAgents.2009;34:15-20在研的抗菌藥物及其進(jìn)展Phase1Phase2Phase3/NDA應(yīng)對MDR挑戰(zhàn)，

在現(xiàn)有藥物的基礎(chǔ)上，制定更有效的治療方案!選擇適當(dāng)?shù)目股貑嗡幹委熉?lián)合治療增加劑量或者延長輸注時(shí)間產(chǎn)ESBL腸桿菌感染增加患者病死率產(chǎn)ESBL腸桿菌感染患者的院內(nèi)死亡率是非產(chǎn)ESBL腸桿菌感染患者的2倍院內(nèi)死亡率數(shù)據(jù)來自SchwaberMJ等2006年發(fā)表的一項(xiàng)病例對照研究N=99PitoutJDD.Drugs2010;70(3):313-333產(chǎn)ESBL腸桿菌感染延長住院時(shí)間產(chǎn)ESBL腸桿菌感染患者的住院時(shí)間比非產(chǎn)ESBL腸桿菌感染患者延長6-10天住院時(shí)間(天)LeeSY研究9.7基線：非產(chǎn)ESBL腸桿菌感染患者住院時(shí)間SchwaberMJ研究(n=42)(n=99)6.0產(chǎn)ESBL腸桿菌感染患者住院延長時(shí)間左邊數(shù)據(jù)來自LeeSY等2006年發(fā)表的一項(xiàng)配對研究，右邊數(shù)據(jù)來自SchwaberMJ等2006年發(fā)表的一項(xiàng)病例對照研究PitoutJDD.Drugs2010;70(3):313-333產(chǎn)ESBL腸桿菌感染增加治療費(fèi)用產(chǎn)ESBL腸桿菌感染患者的治療費(fèi)用是非產(chǎn)ESBL腸桿菌感染患者的2-3倍治療費(fèi)用($US)(n=42)(n=99)(n=99)左邊數(shù)據(jù)來自LeeSY等2006年發(fā)表的一項(xiàng)配對研究，中間數(shù)據(jù)來自LautenbachE等2001年發(fā)表的一項(xiàng)配對研究，右邊數(shù)據(jù)來自SchwaberMJ等2006年發(fā)表的一項(xiàng)病例對照研究PitoutJDD.Drugs2010;70(3):313-333碳青霉烯類是產(chǎn)ESBL腸桿菌感染的首選治療藥物產(chǎn)ESBL腸桿菌感染抗菌藥物的選擇感染類型感染起源首選藥物可選藥物菌血癥、肺炎、腹腔感染、復(fù)雜尿路感染社區(qū)獲得性感染厄他培南阿米卡星菌血癥、肺炎、腹腔感染、復(fù)雜尿路感染院內(nèi)感染亞胺培南或美羅培南阿米卡星非復(fù)雜性尿路感染社區(qū)獲得性感染磷霉素呋喃妥因、阿莫西林/克拉維酸非復(fù)雜性尿路感染院內(nèi)感染磷霉素呋喃妥因、阿莫西林/克拉維酸PitoutJDD.Drugs2010;70(3):313-333厄他培南碳青霉烯類藥物有效治療產(chǎn)ESBL腸桿菌感染碳青霉烯類治療產(chǎn)ESBL腸桿菌感染的臨床有效率達(dá)80-100%臨床有效率(n=42)(n=35)12.PitoutJDD.Drugs2010;70(3):313-333左邊數(shù)據(jù)來自LeeSY等2006年發(fā)表的一項(xiàng)配對研究，病例組為產(chǎn)ESBL大腸埃希菌和克雷伯菌屬導(dǎo)致的各部位感染(除外尿路感染)；右邊數(shù)據(jù)來自EndimianiA等2004年發(fā)表的一項(xiàng)研究，該研究對35例產(chǎn)ESBL肺炎克雷伯菌血流感染患者進(jìn)行調(diào)查碳青霉烯類藥物有效降低產(chǎn)ESBL腸桿菌感染患者病死率采用碳青霉烯類治療，產(chǎn)ESBL腸桿菌感染患者14天病死率下降83%一項(xiàng)前瞻性、觀察性研究，對其中71例產(chǎn)ESBL肺炎克雷伯菌菌血癥患者的亞群分析非碳青霉烯類藥物包括：頭孢菌素、β內(nèi)酰胺類/β內(nèi)酰胺酶抑制劑、環(huán)丙沙星、阿米卡星13.PatersonDLetal.ClinicalInfectiousDiseases2003;39:31–7病死率(%)(n=42)(n=29)83%產(chǎn)ESBL腸桿菌對β-內(nèi)酰胺類/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑中介或耐藥率高抗菌藥物中介或耐藥率(%)接種物效應(yīng)哌拉西林/他唑巴坦0-53存在阿莫西林/克拉維酸37->80存在接種物效應(yīng)即在高接種菌量時(shí)藥物對細(xì)菌的MIC值比標(biāo)準(zhǔn)接種菌量時(shí)明顯升高的現(xiàn)象產(chǎn)ESBL腸桿菌對β-內(nèi)酰胺類/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的中介或耐藥率高即使產(chǎn)ESBL腸桿菌對β-內(nèi)酰胺類/β-內(nèi)酰胺酶抑制敏感，由于存在接種物效應(yīng)，其臨床療效也可能不佳雖然部分小樣本研究顯示，β-內(nèi)酰胺類/β-內(nèi)酰胺酶抑制能用于產(chǎn)ESBL腸桿菌感染的治療，但研究者認(rèn)為其臨床療效還待大型研究進(jìn)一步證實(shí)PitoutJDD.Drugs2010;70(3):313-333產(chǎn)ESBL腸桿菌對氟喹諾酮類的耐藥率高，

替加環(huán)素治療產(chǎn)ESBL腸桿菌感染的臨床數(shù)據(jù)有限抗菌藥物藥物不能作為首選的原因氟喹諾酮類在全球范圍內(nèi)，產(chǎn)CTX-M腸桿菌對氟喹諾酮類的耐藥率高達(dá)55-100%替加環(huán)素雖然體外研究顯示，替加環(huán)素對產(chǎn)ESBL腸桿菌具有良好的抗菌活性但目前替加環(huán)素能用于治療產(chǎn)ESBL腸桿菌感染的臨床數(shù)據(jù)非常少且研究顯示，替加環(huán)素在尿液中所能達(dá)到的濃度不能有效治療產(chǎn)ESBL腸桿菌尿路感染PitoutJDD.Drugs2010;70(3):313-333

無論我們是否愿意…日趨增加的ESBLs,AmpC氟喹諾酮耐藥導(dǎo)致碳青霉烯的使用…銅綠假單胞菌(4912株)對抗菌藥的敏感性CHINET2009汪復(fù),等.中國感染與化療雜志.2010;10:325-334.鮑曼不動桿菌對常用抗菌藥物的敏感率都不足60%敏感率(%)鮑曼不動桿菌對常用抗菌藥物的敏感率都不足60%，單藥治療可能療效不佳鮑曼不動桿菌對碳青霉烯的敏感率位居前列N=19801株2.李耘等.中國臨床藥理學(xué)雜志.2011;27(5):348-351數(shù)據(jù)來自Mohnarin2009年度報(bào)告：非發(fā)酵革蘭陰性桿菌耐藥監(jiān)測，致病菌來自全國114家醫(yī)院臨床非重復(fù)致病菌指南推薦抗菌藥物聯(lián)合治療MDR致病菌肺炎ATS/IDSA.AmJRespirCritCareMed.2005;171:388-416.對MDR銅綠假單胞菌和鮑曼不動桿菌肺炎的治療，2005年ATS指南推薦聯(lián)合治療方案不同抗菌藥物聯(lián)合方案汪復(fù)等.實(shí)用抗感染治療學(xué).人民衛(wèi)生出版社.2005年第一版：111-114β內(nèi)酰胺類氟喹諾酮類氨基糖苷類多粘菌素類四環(huán)素類氯霉素類大環(huán)內(nèi)酯類磺胺類環(huán)絲氨酸繁殖期殺菌劑靜止期殺菌劑快效抑菌劑慢效抑菌劑?？色@得協(xié)同作用可能導(dǎo)致第一類藥物活性減弱1234可獲得累加或協(xié)同作用常可獲得累加作用可產(chǎn)生累加作用聯(lián)合用藥時(shí)抗菌藥物應(yīng)具備的條件汪復(fù)等.實(shí)用抗感染治療學(xué).人民衛(wèi)生出版社.2005年第一版：111-1144抗菌譜應(yīng)盡可能廣，這對病因未明的嚴(yán)重感染尤為重要123聯(lián)合應(yīng)用的兩者中至少一種對病原微生物具較好的抗菌活性，另一種藥物也不宜為病原菌對其高度耐藥者病原菌對兩者無交叉耐藥性，體外試驗(yàn)呈協(xié)同或累加作用兩者具相似的藥代動力學(xué)特性，包括吸收、分布、排泄等，以利于兩者在體內(nèi)發(fā)揮協(xié)同作用為使抗菌藥物聯(lián)合時(shí)在體內(nèi)達(dá)到滿意的協(xié)同作用，用于治療的藥物最好具備下列條件：銅綠假單胞菌：亞胺培南+磷霉素亞胺培南與磷霉素聯(lián)合，對銅綠假單胞菌的有效率>70%有效率(%)對30株銅綠假單胞菌(其中15株為MDR菌株)的體外研究研究采用ETI評估不同抗菌藥物聯(lián)合的體外抗菌活性，ETI=甲藥3h血漿濃度/聯(lián)合時(shí)甲藥的MIC+乙藥3h血漿濃度/聯(lián)合時(shí)乙藥的MICETI<0.5差；0.5≤ETI<1一般；1≤ETI<8好；ETI

≥8非常好。有效率為好和非常好的比例OkazakiMetal.JInfectChemother.2002;8:37–42頭孢吡肟氨曲南美羅培南亞胺培南頭孢他啶慶大霉素哌拉西林左氧氟沙星+磷霉素不動桿菌感染治療：

如果碳青霉烯敏感，則首選碳青霉烯CurrentOpinioninInfectiousDiseases2010,23:332–339二線用藥亞胺培南與舒巴坦聯(lián)合作用最強(qiáng)對25株MDR或泛耐藥(XDR)鮑曼不動桿菌的體外研究顯示:亞胺培南與頭孢哌酮/舒巴坦的協(xié)同作用最好頭孢哌酮/舒巴坦多西環(huán)素利福平奈替米星莫西沙星百分比+亞胺培南1.KiratisinPetal.InternationalJournalofAntimicrobialAgents.2010;36:243–2462.汪復(fù)等.實(shí)用抗感染治療學(xué).人民衛(wèi)生出版社.2005年第一版：24FICIs(部分抑菌濃度指數(shù)之和)=聯(lián)合時(shí)甲藥的MIC/甲藥的MIC+聯(lián)合時(shí)乙藥的MIC/乙藥的MIC文獻(xiàn)中FICIs的判斷：FICIs≤0.5協(xié)同作用；0.5<FICIs≤4.0相加作用；4.0<FICIs拮抗作用國內(nèi)FICIs的判斷：FICIs≤0.5協(xié)同作用；0.5<FICIs≤1.0相加作用；1.0<FICIs≤2.0無關(guān)作用；2.0<FICIs拮抗作用碳青霉烯與舒巴坦聯(lián)合

對MDR鮑曼不動桿菌具有殺菌作用一項(xiàng)體外研究，采用時(shí)間-殺菌曲線評估藥物對8株耐亞胺培南鮑曼不動桿菌的體外抗菌活性及藥物協(xié)同作用與初始接種菌量相比，活性細(xì)菌計(jì)數(shù)減少3log10CFU/ml表示受試藥物有殺菌活性亞胺培南(1XMIC)亞胺培南(1XMIC)+舒巴坦(1XMIC)亞胺培南與舒巴坦聯(lián)合治療8h后，即可出現(xiàn)對MDR鮑曼不動桿菌的殺菌作用，且作用可持續(xù)24h4.SongJYetal.JournalofAntimicrobialChemotherapy.2007;60:317–322碳青霉烯類與舒巴坦聯(lián)合對鮑曼不動桿菌的

協(xié)同作用最好頭孢哌酮/舒巴坦多西環(huán)素利福平奈替米星莫西沙星百分比亞胺培南與下述抗菌藥的聯(lián)合中，和頭孢哌酮/舒巴坦聯(lián)合出現(xiàn)協(xié)同作用的菌株最多N=40株+亞胺培南5.KiratisinPetal.InternationalJournalofAntimicrobialAgents.2010;36:243–246病死率(%)OR=0.58P=0.496OR=0.27P=0.204OR=0.23P=0.012含碳青霉烯類含氨芐西林/舒巴坦碳青霉烯類+氨芐西林/舒巴坦是(n=12)是(n=5)是(n=26)否(n=29)否(n=24)否(n=17)KuoLCetal.ClinMicrobiolInfect2007;13:196–198.亞胺培南與舒巴坦聯(lián)合顯著降低MDR鮑曼不動桿菌感染病死率一項(xiàng)對2003-2005年55例MDR不動桿菌菌血癥患者的回顧性分析HsuehPR,etal.Unpublisheddata鮑曼不動桿菌：亞胺培南+多粘菌素時(shí)間(小時(shí))菌落計(jì)數(shù)(LogCFU/mL)MIC：亞胺培南(I),64g/mL;多粘菌素(C),2.0g/mL亞胺培南與粘菌素聯(lián)合對MDR鮑曼不動桿菌的殺菌活性具有協(xié)同效應(yīng)亞胺培南與頭孢哌酮/舒巴坦聯(lián)合

對鮑曼不動桿菌的作用最好百分比相比其他碳青霉烯類藥物，亞胺培南與頭孢哌酮/舒巴坦聯(lián)合出現(xiàn)協(xié)同作用的菌株最多，達(dá)32.5%N=40株+頭孢哌酮/舒巴坦KiratisinPetal.InternationalJournalofAntimicrobialAgents.2010;36:243–246亞胺培南與頭孢哌酮/舒巴坦聯(lián)合

對鮑曼不動桿菌的MIC下降幅度最大MIC下降幅度亞胺培南與頭孢哌酮/舒巴坦聯(lián)合后，MIC值下降3.78倍N=40株+頭孢哌酮/舒巴坦亞胺培南美羅培南多利培南3.783.653.18KiratisinPetal.InternationalJournalofAntimicrobialAgents.2010;36:243–246抗菌藥物治療鮑曼不動桿菌感染的給藥劑量藥物名稱給藥劑量給藥途徑亞胺培南500mgq6h—1gq6-8hIV美羅培南500mgq8h—1hq8hIV多利培南500mgq8hIV舒巴坦6g/天IV多粘菌素E500mg/kg/天分2-4次給藥1-3百萬單位q8hIV吸入替加環(huán)素首次給藥100mg,隨后50mgq12hIV2.FishbainJetal.ClinicalInfectiousDiseases2010;51(1):79–84MDR鮑曼不動的聯(lián)合用藥方案鮑曼不動桿菌MDR或XDR菌株檢出率高，對抗菌藥物普遍耐藥，因此常需要不同抗菌藥物聯(lián)合治療相比其他抗菌藥物，碳青霉烯類與頭孢哌酮/舒巴坦聯(lián)合對鮑曼不動桿菌(包括MDR或XDR鮑曼不動桿菌)的作用最好其中亞胺培南與頭孢哌酮/舒巴坦聯(lián)合產(chǎn)生的協(xié)同作用的菌株更多，達(dá)32.5%且亞胺培南與頭孢哌酮/舒巴坦聯(lián)合后，MIC值下降幅度最大KiratisinPetal.InternationalJournalofAntimicrobialAgents.2010;36:243–246選擇適當(dāng)?shù)目股貑嗡幹委熉?lián)合治療增加劑量或者延長輸注時(shí)間應(yīng)對MDR挑戰(zhàn)，

在現(xiàn)有藥物的基礎(chǔ)上，制定更有效的治療方案!T>MIC是評估亞胺培南PK/PD的重要參數(shù)亞胺培南對致病菌的殺菌活性呈時(shí)間依賴性，T>MIC是評估此類藥物PK/PD的重要參數(shù)動物研究顯示，當(dāng)碳青霉烯類藥物T>MIC達(dá)給藥間隔的40%時(shí)，具有較好的殺菌活性另一項(xiàng)對重癥感染患者的研究顯示，當(dāng)血藥濃度達(dá)4ⅹMIC時(shí)，具有最佳殺菌活性JaruraTanasirikulSeTal.JournalofAnTimicrobialChemoTherapy2009;63:560–563.亞胺培南1g2h輸注T>4ⅹMIC的時(shí)間達(dá)給藥間期40%以上隨著MIC的增加，%T>4ⅹMIC呈下降趨勢，當(dāng)MIC=4mg/L時(shí)，亞胺培南1g2h輸注T>4ⅹMIC的時(shí)間仍高于給藥間期的40%%T>4ⅹMICMIC

亞胺培南1g2h輸注T>4ⅹMIC的時(shí)間均>給藥間期的40%JaruraTanasirikulSeTal.JournalofAnTimicrobialChemoTherapy2009;63:560–563.亞胺培南1g2h輸注平均血漿濃度較高給藥1h后，亞胺培南1g2h輸注具有較高的平均血漿濃度平均血漿濃度(mg/L)時(shí)間(h)亞胺培南0.5g0.5h輸注亞胺培南1g2h輸注亞胺培南0.5g2h輸注JaruraTanasirikulSeTal.JournalofAnTimicrobialChemoTherapy2009;63:560–563.延長輸注時(shí)間顯著增加t>MIC時(shí)間亞胺培南延長輸注時(shí)間顯著增加t>4ⅹMIC的時(shí)間%t>4ⅹMICMIC值JaruratanasirikulSetal.JournalofAntimicrobialChemotherapy(2009)63,560–563一項(xiàng)對9例懷疑有導(dǎo)管相關(guān)性肺炎患者進(jìn)行的隨機(jī)交叉研究亞胺培南1g2h輸注明顯增加%T>4ⅹMICMIC=4mg/L%T>4ⅹMIC當(dāng)MIC=4mg/L時(shí)，亞胺培南1g2h輸注T>4ⅹMIC的時(shí)間達(dá)給藥間期60%以上亞胺培南P<0.05P<0.05JaruraTanasirikulSeTal.JournalofAnTimicrobialChemoTherapy2009;63:560–563.結(jié)論:MIC=4mg/L致病菌感染，應(yīng)使用亞胺培南1gq6h,2小時(shí)內(nèi)靜脈輸注亞胺培南1g2h輸注明顯增加濃度—時(shí)間曲線下面積參數(shù)0.5h輸注2h輸注亞胺培南0.5g亞胺培南0.5g亞胺培南1gCmax(mg/L)34.77±12.1918.40±4.235